内生的前馈电路PGC-1α和相关的雌激素受体α调节神经电子传递链

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(PGC-1α)是一种细胞和线粒体代谢的中央监管机构。细胞生物能疗法中至关重要的“高耗能”神经元,但转录的组件和连接电路,通过它PGC-1α调节神经电子传递链尚未建立。这些信息可能是至关重要的恢复期间被破坏神经元基因表达生物能疗法早期帕金森病神经病理学和aging-dependent大脑疾病。在这里,我们描述由内源性神经转录控制电路PGC-1α。我们表明,前馈电路内源性神经PGC-1α孤儿核受体estrogen-relatedα(犯错α)激活nuclear-encoded线粒体电子传递链。PGC-1α不仅反式激活的表达犯错α,而且coactivated犯错α目标基因复合体I, II, IV和V(神经电子传递链通过与进化保守犯错α启动子绑定图案。化学活化转录程序诱导神经电子传递链的转录。这些数据突出神经转录电路受PGC-1α可以治疗针对帕金森等神经退行性疾病。

1。介绍

PGC-1α是细胞和线粒体代谢的中央监管机构在细胞新陈代谢高活性nonneuronal types-brown脂肪细胞,心肌细胞,肌肉细胞(1]。PGC-1α功能障碍与病变的这些细胞类型如糖尿病2),心肌病(3],sarcopenia [4]。PGC-1α重塑的细胞增加组合成了一个“清洁能源”的生产(5]。定量和定性增加能源生产以及必要的解毒酶清除活性氧,增加ATP生产的副产品(1]。PGC-1α诱导线粒体生物起源在应对大量的生理线索等运动,寒冷,禁食(1]。它重塑个人细胞器通过增加水平的电子传递链(等)复合物以及孤立的线粒体内ATP合酶(4,6]。

大脑是最耗能很高的器官(7),但转录的组件和连接电路,通过它PGC-1α调节大脑没有解剖的能源生产。这与其他类型的细胞和器官,在阐明已取得相当大的进展PGC-1α函数(1,4,6,8- - - - - -13]。这些信息可能是至关重要的恢复受损的神经元生物能学在一些脑部疾病,包括帕金森病(PD) (14),亨廷顿氏舞蹈症(高清)15,16)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (17]。

我们以前meta-analyzed laser-captured人类多巴胺神经元和黑质转录组数以百计的帕金森患者和控制,紧随其后的是两级复制(14]。我们发现十(即基因集。,groups of transcripts that encode the same biological pathway) with previously unknown associations with PD [14]。这些基因集发现缺陷线粒体电子传递,葡萄糖利用率,和葡萄糖传感和表示,这些系统已经在最早可能发生变化,路易的亚临床阶段的身体神经病理学。基因控制细胞中表达的生物能学响应PGC-1α在从黑质多巴胺能神经元laser-captured underexpressed电动机PD患者的14]。从力学上看,转导PGC-1α阻止突变α-核蛋白和鱼藤酮毒性主要鼠中脑的文化中14]。其他实验室显示PGC-1α有效力地调节多巴胺能神经退化两种PD小鼠模型(18- - - - - -20.]。这些发现在零星的PD支持PARK2的联系,常染色体隐性变体PD (19),镇压PGC-1α由巴黎帕金基体有助于神经退化(19]。

我们出发去澄清一个特定的,开放的问题:内生转录电路PGC-1α调节神经元在大脑神经元细胞和电子传递链。我们的数据表明内生PGC-1α和estrogen-related受体α(犯错α电子传递链)coactivate nuclear-encoded通过前馈神经元细胞循环。这种转录网络现在可以进一步定义和治疗利用化学活化诱导内源性神经电子传递链普遍增加基因的表达。

2。材料和方法

2.1。老鼠的大脑

Snap-frozen整个大脑组织PGC-1αKO小鼠,最初表现为Bruce Spiegelman博士(丹娜-法伯癌症研究所,哈佛医学院),获得来自杰克逊实验室(物料编号008597)。所有动物实验进行了按照美国国立卫生研究院的指导的实验室动物保健和使用,并经当地动物保护委员会批准。

2.2。细胞培养

SK-N-MC神经母细胞瘤细胞被维护在杜尔贝科修改鹰的媒介与10% (v / v) FCS补充。所有细胞培养的100 U /毫升青霉素和100年μ克/毫升5%硫酸链霉素的有限公司₂在37°C。

2.3。转染和Adenoviral转导

低段SK-N-MC细胞被镀在8×10⁵细胞/在前一天6-well板转染在媒体缺乏抗生素。经常,细胞转染共有1到5μ2000 g的质粒DNA使用Lipofectamine(表达载体)后,制造商的指示。对于adenoviral转导,SK-N-MC文化与腺病毒转导编码PGC-1α或LacZ (50 MOI)所描述的其他地方(24小时12]。细胞治疗后48小时。

2.4。RNA分离和定量实时PCR

从SK-N-MC细胞RNA提取或snap-frozen脑组织样品试剂盒(GIBCO / BRL)提取类似于[我们描述12]。本文用分光光度法测定RNA质量和视觉检查重复使用RNA 6000 NanoChip工具包安捷伦2100生物分析仪(安捷伦科技)。在人类biospecimens定量基因表达分析,TaqMan Assay-on-demand引物和探针(应用生物系统公司)。放大产品被琼脂糖凝胶电泳分析特异性。检测PGC-1α信使rna,我们使用TaqMan探针Hs01016719_m1,并不区分不同PGC-1α亚型。比较阈值周期法进行分析。Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH),RPL13核糖体RNA被用作RNA加载控制。平等的目标和参考基因的扩增效率被证实。

2.5。核转染

低段SK-N-MC细胞被播种到6-well菜肴confluency 40%。所需数量的小干扰rna(表达载体)和目标9μL (Lipofectamine RNAi马克斯(表达载体)每个稀释到最终成交量为250μL在Opti-MEM (GIBCO),然后结合,在室温下混合,孵化了25分钟。500年μL转染的解决方案是叠加在细胞的最终浓度80海里siRNA。SK-N-MC细胞转染RNAi负控制(Dharmacon,与任何已知的基因序列没有明显的同源性的老鼠,老鼠,或者人类)作为消极的控制。48小时孵化后37°C的5%的股份有限公司₂,细胞被试剂盒试剂、细胞溶解和总RNA被氯仿/异丙醇沉淀分离。检测PGC-1α蛋白质含量通过免疫印迹分析我们使用兔多克隆抗体(美国H300,圣克鲁斯,CA)。

2.6。定量染色质免疫沉淀反应分析

染色质免疫沉淀反应化验(芯片)中执行异步SK-N-MC细胞转染myc -增长PGC-1α构造或空向量。交联进行了1%的甲醛在室温下10分钟。交联随后淬火通过添加甘氨酸250毫米的最终浓度为10分钟。细胞被收集和清洗两次与PBS然后resuspended 2.5毫升的裂解缓冲(150毫米氯化钠,50 mMTris-HCl pH值8.0,1% NP-40, 25岁μM mg - 132,完成1 x®蛋白酶抑制剂鸡尾酒)。10分钟后在冰上,细胞用获得的DNA片段~ 500个基点由琼脂糖凝胶电泳,溴化乙锭染色。Protein-DNA复合物被孤立在15000转离心20分钟。上层清液与protein-DNA复合物孵化与兔多克隆抗体针对16小时PGC-1α。正常兔免疫球蛋白被用作控制。与100年Antibody-protein-DNA复合物进一步孵化μL磁性强啡肽的珠子(表达载体)分离抗体绑定染色质的分数。Immunocomplexes洗了以下缓冲区:低盐(20毫米Tris-Cl, pH值8.1,150毫米氯化钠,特里同x - 100 1%, 2毫米EDTA,和1 x完整的蛋白酶抑制剂),高盐(20毫米Tris-Cl, pH值8.1,500毫米氯化钠,特里同x - 100 1%, EDTA和2毫米),氯化锂(10毫米Tris-Cl, pH值8.1,250毫米氯化锂,脱氧胆酸盐1%,1% NP-40, EDTA和1毫米),和两次TE(10毫米Tris-Cl、pH值8.1和1毫米EDTA)。Protein-DNA复合物在1% SDS和100毫米NaHCO筛选了₃。使交联下拉分数和输入(IP分数)总额的2%被隔夜孵化逆转洗脱缓冲和0.2 M氯化钠。DNA提取,纯化、沉淀和resuspended qPCR TE。分析了DNA免疫沉淀反应实时PCR如前所述。引物序列可在补充。解离曲线表明,pcr产生单一的产品。三个或更多独立的免疫沉淀反应化验样本进行了分析。

2.7。统计分析

值表示为平均值±标准平均误差(SEM)。组进行统计学意义差异使用单向方差分析或双尾学生的测试,使用GraphPad棱镜5软件。一个值小于0.05的存在表示为一个统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。内生PGC-1α调节Nuclear-Encoded电子传递链基因在大脑的神经细胞

确定内生PGC-1α系统地调节内生的表达,神经电子传递链,我们沉默本机PGC-1α使用小核RNA)多巴胺能SK-N-MC神经母细胞瘤细胞。转染100海里PGC-1αsiRNA可靠地撞倒了PGC-1α信使rna数量80%相比,细胞转染负控制核(补充图,在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/2405176)。相似的结果哥伦比亚大学而非核糖体基因RPL13是用来控制加载RNA。沉默的内生PGC-1α压抑的相对丰度14 18 nuclear-encoded电子传递链基因(等)分析选择代表复合体I, II, III, IV, V电子传递链的值低于0.05(图1(一))。重要的是,大脑也观察到类似的结果PGC-1α空鼠(21]。6等5个亚基的表达了明显减少PGC-1α基因敲除小鼠(图1 (b))年龄和sex-matched野生型相比,同窝出生的(),值低于0.05。

相反,我们先前表明,与腺病毒转导携带PGC-1α(但不是LacZ基因转导与控制)反式激活内源性基因的表达编码核复合体亚基,我,二,IV, V线粒体呼吸链的主要鼠中脑文化(14]。我们独立地证实了这一点在一个额外的细胞系,SK-N-MC细胞(图1 (c))。在含有儿茶酚胺的SK-N-MC细胞,15 18等基因转导的分析是在响应中PGC-1α(图1 (c))。总的来说,这些数据表明,内生PGC-1α电子传递链调节基因表达在神经元细胞和大脑。

3.2。孤儿核受体Estrogen-Relatedα(犯错α)是一种内源性的早期目标,神经元PGC-1α

犯错α被确认的基础上经典的序列相似性,hormone-regulated类固醇受体(23]。它识别相似的DNA图案的雌激素受体,但不绑定自然分泌雌激素在动物24]。然而,PGC-1α是一个肽配体犯错α在nonneuronal细胞(13]。在那里,PGC-1α诱发的表达犯错α和有说服力地转换犯错α从一个因素与很少或没有转录活动的有力监管机构通过互动与富亮氨酸图案基因表达PGC-1α肽(13]。以确定是否PGC-1α同样对其监管控制神经元电子传递链与内源性基因协调犯错α,我们沉默内生PGC-1α在SK-N-MC细胞。击倒的PGC-1α显著抑制内源性犯错α表达式(图2(一个))超过90%,也压抑的后期目标基因核呼吸因子- 1 (NRF1)超过50%(图2 (c))相比,控制与炒siRNAs转染。进一步描绘底层转录程序,然后沉默内生犯错α(补充图S2)。沉默犯错α不仅压抑了NRF1基因表达(图2 (d)电子传递链),但也重现了减少基因表达中观察到的反应PGC-1α沉默(除了COX7A2表达式)(图2 (b))。这是与以往的研究一致nonneuronal细胞,也就是说,小鼠成肌细胞(8和人类骨肉瘤细胞13]。

总的来说,这些数据表明,在神经细胞中,内源性PGC-1α是一个强有力的早期目标基因的转录辅激活吗犯错α这两个内生PGC-1α和犯错α末活动调节目标基因NRF1和大多数组件的表达人类神经电子传递链。

3.3。PGC-1α身体的同事与进化保守犯错α绑定图案神经电子传递链启动子的基因特异表达在帕金森病

转录coregulators像PGC-1α发挥其功能通过转录复合物,占据不同的目标基因的启动子。转录因子直接这些复合物(包括转录coregulator)具体目标序列。的转录因子犯错α占据了一个nine-nucleotide扩展与共识TNAAGGTCA half-site序列,称为犯错α响应元件(两者)25,26]。这些犯错α绑定图案进化保守和丰富的电子传递链基因(图3(a)和补充图S3) [8,27]。为了评估是否PGC-1α的监管等基因转录复杂的交互的结果与这些进化守恒的犯错α绑定图案,我们进行了定量染色质免疫沉淀反应(芯片)分析SK-N-MC overexpressing神经母细胞瘤细胞PGC-1α蛋白质。

我们评估PGC-1αcooccupancy守恒的犯错α在电子传递链基因的启动子中underexpressed laser-captured nigral多巴胺神经元症状PD患者的神经病理学以及患者初期,亚临床PD神经病理学(14]。每一个基因代表复合体I, II, IV, V电子传递链的调查。ATP5A1(复杂V)COX5B(复杂的(四),NDUFB5(复杂),SDHB(复杂II)进行评估。启动子片段的IP分数特别丰富PGC-1α相比,免疫球蛋白控制指示PGC-1α两者守恒的图案(图的入住率3(b))。UCP-2,一个已知的转录的目标PGC-1α(22),作为积极的控制。没有PGC-1α入住率的基因间区域缺乏预测犯错α结合位点作为消极的控制(图3(b))。

这些结果表明,PGC-1α不仅反式激活转录因子的表达犯错α而且coactivates目标基因在神经电子传递链通过入住率守恒的犯错α结合主题的推动者。

3.4。内生PGC-1α和犯错α调节前馈电路可以通过系统药理学的目标

吡格列酮,thiazolidinedione批准用于治疗糖尿病,是过氧物酶体的合成配体proliferator-activated受体γ(PPARγ),并在较小程度上PPARα(28]。PPARγ反式激活PGC-1α从而激活线粒体生物起源在人体皮下组织(29日]。重要的是,对帕金森病(30.)、吡格列酮治疗或与相关thiazolidinediones保护在多个PD动物模型(31日- - - - - -33]。1-Methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)和鱼藤酮与帕金森症在人类和啮齿动物。Thiazolidinediones强烈抑制酪氨酸的MPTP-induced-loss hydroxylase-positive黑质致密部细胞(31日,32)以及电动机和嗅觉障碍动物模型(32]。吡格列酮也抑制rotenone-induced减少大鼠纹状体多巴胺水平和运动活动(34]。

测试的想法PGC-1α和犯错α监管可以利用前馈电路作为治疗的目标系统,我们评估了吡格列酮治疗在神经细胞内源性转录反应。剂量反应曲线随着浓度的吡格列酮(补充图S4)。在一个集中的10μ米,48小时吡格列酮治疗普遍激活PGC-1α- - - - - -犯错α电路(图4)。它诱导内源性的表达显著增加5倍PGC-1α内生增长,一个重要的2 - 3倍犯错α和相关重要2-5-fold -反式激活的电子传递链的目标基因(图4)。这些数据确认PGC-1α和犯错α调节前馈电路制药在PD早期干预和其他脑部疾病。

4所示。讨论

在“高耗能”神经元细胞生物能疗法尤其重要,但所扮演的角色PGC-1α在调节神经电子传递链此前还没有澄清。在这项研究中我们总结了先前未经证实的神经转录电路由内生控制PGC-1α。通过结合基因沉默和基因表达定量染色质免疫沉淀反应分析神经元细胞和老鼠的大脑,并结合我们以往的研究主要中脑的文化(14),我们证明了前馈电路内源性神经PGC-1α和犯错α通过入住率,激活nuclear-encoded线粒体电子传递链的进化守恒的犯错α图案。PGC-1α全身等基因表达之前已经与线粒体呼吸(35]。例如,在肌肉细胞,PGC-1α全身等基因表达的结果增加了线粒体呼吸(35]。

线粒体功能障碍是受损的常见和罕见的神经疾病。最近的研究表明,基因参与电子传递链nuclear-encoded展览减少多巴胺神经元中表达和黑质和亚临床症状帕金森病神经病理学的人类。系统生物学分析,人类的大脑显示缺陷的普遍表达式PGC-1α与生物能学基因laser-captured多巴胺神经元的帕金森患者和亚临床患者的黑质,brainstem-predominant路易体神经病理学(14),可能代表临床前PD (36]。这些发现被复制在一个独立的人37]。确定的基因集发现缺陷线粒体电子传递,葡萄糖利用率,和葡萄糖传感在发病的早期(14]。相反,激活PGC-1α监管程序改善突变α-核蛋白,rotenone-induced损失主要中脑多巴胺神经元的文化(14]。在帕金森病小鼠模型,PGC-1α转基因抑制MPTP-induced多巴胺能神经退化(18]。相反,删除PGC-1α显著增强MPTP-induced nigral多巴胺神经元的变性的小鼠模型PD (20.]。在老鼠身上携带突变PARK2有关家族性PD的镇压PGC-1α由巴黎帕金基体有助于神经退化,而增加PGC-1α表达抑制突变parkin-induced神经退化(19]。在一个同基因的人类诱导多能干细胞的帕金森病模型PGC-1α抑制细胞丧失应对环境毒素和突变α-核蛋白(38]。简而言之,证据在人类大脑和多个细胞,人类干细胞、基因和有毒的PD动物模型链接PGC-1α监管程序帕金森病的发病机制。除了帕金森有线索表明PGC-1α- - - - - -调节转录程序更广泛参与体内肌萎缩性侧索硬化症等疾病和高清16,39]。温和的增长PGC-1α表达骨骼肌衰老期间保护从sarcopenia [4]。

这种途径是驯良的目标基因疗法吗?在小鼠,过多和过少PGC-1α是有害的。PGC-1α敲除会导致心肌病(12),但被迫过度PGC-1α引发supraphysiologic水平可控线粒体增生和心肌病(12]。类似地,adenoassociated病毒(AAV)介导的超表达PGC-1α在黑质诱发多巴胺能的损失标记和增强nigral漏洞(40,41]。

化学恢复内源性的活动PGC-1α(即调节电路。,reduced in Parkinson’s neuropathology) back to normal may be a more advantageous strategy for early intervention in incipient PD than forced overexpression of exogenousPGC-1α。这可能是通过小分子药物,调节神经元电路的开关我们这里描述。PGC-1α表达式可以通过代理上游的分子被激活PGC-1α这种glitazones基因。例如,吡格列酮在小鼠模型赋予神经保护的PD (32),激活整个神经PGC-1α犯错α调节前馈电路通过激活核受体在神经细胞PPARγ,的转录因子PGC-1α。因为PPARγ调节众多转录瀑布除了PGC-1α调节电路,这种方法有副作用的风险通过广泛激活的程序。此外,在最早开始的治疗,临床疾病阶段可能需要实现有意义的影响。患者临床表现PD(指示高级底层路易身体神经病理学和大量的多巴胺神经元的损失),没有发现功效吡格列酮在临床试验(疾病进展放缓42]。然而,很大,最近的流行病学研究认为有益等glitazones吡格列酮在减少风险的PD在神经正常的糖尿病患者43]。本研究发现PD glitazone-exposed组的发病率6.4每10000例患者年相比8.8每10000例患者年这些规定其他抗糖尿病的治疗43]。犯错α是另一个开关的电路可能是有针对性的。我们表明,内生PGC-1α调节神经元犯错α转录(图2),沉默神经元犯错α概括的影响PGC-1α电子传递链击倒在内源性表达(图2)。犯错α可能是足够的和必要的中介的作用PGC-1α在肌肉细胞线粒体生物起源作为诱导线粒体生物起源PGC-1α在很大程度上抑制时犯错α是抑制8]。针对犯错α直接与小分子药物开发是一个有吸引力的策略,配体结合口袋虽小(44]。植物雌激素激活犯错α(45)和合成化合物抑制犯错α据报道(8,45]。也有先例有前途的第三个战略,瞄准犯错α-PGC-1α与小分子(8,46]。

这些数据说明一个转录受神经网络PGC-1α现在可以针对常见的神经退行性疾病的治疗。小说化学调节器根据电路一起改变了临床试验范式与最早针对个人,临床前阶段的神经病理学将定位修改神经元生物能学缺陷和潜在的实现相当大的神经退行性疾病患者临床益处。

利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

确认

这项工作是由国家卫生研究院授予U01 NS082157,美国国防部,M.E.M.O.霍夫曼的基础。

补充材料

引用

1. 美国奥斯丁和圣皮埃尔j . PGC1α和线粒体metabolism-emerging概念和相关性在老龄化和神经退行性疾病,”《细胞科学,卷125,不。21日,第4971 - 4963页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. v . k .研究c·m·林格伦K.-F。PGC-1埃里克森et al。。α在氧化磷酸化反应基因的协调表达下调在人类糖尿病,”自然遗传学,34卷,不。3、267 - 273年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c . Handschin和b . m . Spiegelman“过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1辅活化因子、能量体内平衡和新陈代谢。”内分泌检查,27卷,不。7,728 - 735年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t . Wenz s·g·罗西,r . l . Rotundo b . m . Spiegelman和c·t·莫拉”,增加肌肉PGC-1α表达保护从sarcopenia在衰老和代谢疾病,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。48岁,20405 - 20410年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t·芬克尔“细胞生物学:清洁能源计划,”自然,卷444,不。7116年,第152 - 151页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 美国奥斯汀、大肠Klimcakova和j .圣皮埃尔PGC-1”的影响α拓扑和过氧化物生产速度由线粒体电子传递链”自由基生物学和医学,51卷,不。12日,第2248 - 2243页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . e . Raichle和d . a . Gusnard”评价大脑的能源预算。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。16,10237 - 10239年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. v . k .研究c . Handschin d Arlow et al .,“犯错α和Gabpa / b指定PGC-1α端依赖氧化磷酸化改变糖尿病肌肉基因表达,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。17日,第6575 - 6570页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. z Arany, h .他,林j . et al .,“转录辅激活PGC-1α控制能量状态和心肌的收缩功能,“细胞代谢,1卷,不。4、259 - 271年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. l . m . Rohas j .圣皮埃尔·m·Uldry贼鸥,c . Handschin和b . m . Spiegelman”细胞能量的基本系统由PGC-1体内平衡调节α”,美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。19日,7933 - 7938年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j·林,c . Handschin和b . m . Spiegelman“代谢控制通过PGC-1家族转录辅活化因子,”细胞代谢,1卷,不。6,361 - 370年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j·j·雷曼,p . m . Barger a·科瓦奇j . e . Saffitz d . m . Medeiros d·p·凯利,“过氧物酶体proliferator-activated受体γcoactivator-1促进心肌线粒体生物起源。”临床研究杂志,卷106,不。7,847 - 856年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 施赖伯、d . Knutti k . Brogli t . Uhlmann和a . Kralli转录辅激活PGC-1调节孤儿核受体的表达和活性estrogen-related受体α(犯错α),“《生物化学》杂志上,卷278,不。11日,第9018 - 9013页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 郑,z廖,j。j Locascio et al .,”PGC-1α一个潜在的治疗目标,在帕金森病早期干预,”科学转化医学,卷2,不。52岁的ID 52条ra73, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. l .崔h·宋,f . Borovecki c . n .潘克赫斯特n . Tanese和d . Krainc PGC-1转录镇压α通过突变杭丁顿蛋白导致线粒体功能障碍和神经退行性变的,”细胞,卷127,不。1,59 - 69年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. p . Weydt诉诉皮a . e .一如et al .,“体温调节和代谢缺陷在亨廷顿氏舞蹈症转基因老鼠涉及PGC-1α在亨廷顿氏舞蹈症神经退化细胞代谢,4卷,不。5,349 - 362年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. n .肖s Knippenberg s Korner k . j . Rath r . Dengler和美国佩特里PGC-1的mRNA表达下降α和PGC-1α监管因素SOD1G93A肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型和人类零星ALS,”神经病理学和实验神经学杂志》上,卷71,不。12日,第1074 - 1064页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. g . Mudo j·麦克拉,诉Di Liberto et al .,”PGC-1的转基因表达和激活α保护注射多巴胺能神经元的MPTP药物帕金森病小鼠模型的身上,“细胞和分子生命科学,卷69,不。7,1153 - 1165年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 黄永发。Shin h . s . Ko, h·康et al .,“巴黎(ZNF746)镇压PGC-1α导致帕金森病的神经变性。”细胞,卷144,不。5,689 - 702年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. j .圣皮埃尔德,m . Uldry et al .,“抑制活性氧PGC-1转录辅活化因子和神经退行性变的,”细胞,卷127,不。2、397 - 408年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j .林林志信。吴,p·t·塔尔et al .,“自适应能量代谢缺陷PGC-1 CNS-linked多动症α零老鼠。”细胞,卷119,不。1,第135 - 121页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 山谷,a . Alvarez-Barrientos e . Arza s喇嘛PGC-1和m .莫萨莉。α调节血管内皮细胞线粒体的抗氧化防御系统,”心血管研究,卷66,不。3、562 - 573年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 诉Giguere,杨n, p . Segui, r·m·埃文斯“类固醇激素受体的识别一个新类,“自然,卷331,不。6151年,第94 - 91页,1988年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h . s . Ranhotra”Estrogen-related受体α和线粒体:故事《诸神之战》,“受体和信号转导研究杂志》上,35卷,不。5,386 - 390年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. f·s·d·约翰斯顿x Liu左et al .,“Estrogen-relatedα1受体功能结合作为扩展half-site单体序列包括雌性激素中包含的元素,“分子内分泌学,11卷,不。3、342 - 352年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 人类。Vanacker, e . Bonnelye s Chopin-Delannoy c . Delmarre诉Cavailles诉Laudet,“孤儿核受体的转录活动犯错α(雌激素受体相关受体-α),“分子内分泌学,13卷,不。5,764 - 773年,1999页。视图:谷歌学术搜索
27. g . Deblois j·a·霍尔,M.-C。佩里et al .,“全基因组鉴定的直接目标基因涉及estrogen-related受体α作为一个行列式乳腺癌的异质性,”癌症研究,卷69,不。15日,第6157 - 6149页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 美国史密斯“吡格列酮的作用机制,国际临床实践杂志》上,没有。121年,十三至十八页,2001年。视图:谷歌学术搜索
29. 谢Bogacka, h·g·a·布雷和s . r .史密斯,”吡格列酮诱导线粒体生物起源在人类体内皮下脂肪组织,”糖尿病,54卷,不。5,1392 - 1399年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . r .法令和t . Simuni Thiazolidinediones在早期临床前和临床治疗帕金森病的发展,“专家意见试验性药物,24卷,不。2、219 - 227年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. t·德·m·t·Heneka m .即将j . Dichgans和j·b·舒尔茨“保护注射吡格列酮的MPTP药物帕金森病模型与我κBα诱导和NFκB和伊诺激活。”神经化学杂志,卷88,不。2、494 - 501年,2004页。视图:谷歌学术搜索
32. n . Schintu l .夫人,m . Ibba et al .,“PPAR-gamma-mediated神经保护的一种慢性帕金森病小鼠模型的身上,“欧洲神经科学杂志》上卷,29号5,954 - 963年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. r·l·亨特,n . Dragicevic k·塞弗特et al .,“炎症引起线粒体功能障碍和多巴胺能神经退化在黑系统中,“神经化学杂志,卷100,不。5,1375 - 1386年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. g·k . Ulusoy t·侯赛因·h·Kayir m . Gursoy a . t . Isik和t . i Uzbay“吡格列酮和视黄酸鱼藤酮的帕金森病模型,”大脑研究公告,卷85,不。6,380 - 384年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. p . Puigserver z . Wu,安德森et al .,”机制控制线粒体生物起源和呼吸通过产热的共激活剂PGC-1,”细胞,卷98,不。1,第124 - 115页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. d·w·迪克森h . Fujishiro a DelleDonne et al .,“证据表明,附带路易身体疾病pre-symptomatic帕金森病,”Acta Neuropathologica,卷115,不。4、437 - 444年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m . Elstner c·m·莫里斯k·海姆et al .,“表达分析帕金森病的多巴胺能神经元和老化链接转录失调能量代谢的细胞死亡,”Acta Neuropathologica,卷122,不。1,第86 - 75页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . d . Ryan:多拉塔巴迪,s . f . Chan et al .,“排错:同基因的人类iPSC帕金森模型显示在MEF2-PGC1 nitrosative应激障碍α转录。”细胞,卷155,不。7,1652 - 1653年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 美国Da Cruz, p . a . Parone v . s . Lopes et al .,“PGC-1升高α活动维持线粒体生物起源和肌肉功能没有延长生存在一个小鼠模型继承了肌萎缩性侧索硬化症,”细胞代谢,15卷,不。5,778 - 786年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. c . Ciron s Lengacher j . Dusonchet p . Aebischer和b·l·施耐德”PGC-1的持续表达α鼠黑系统选择性损害多巴胺功能,“人类分子遗传学,21卷,不。8,1861 - 1876年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j·克拉克,j . m . Silvaggi Pgc-1 Kiselak et al。。α过度会使Pitx3注射,增加对MPTP药物毒性与Bdnf减少有关,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。11日文章ID e48925, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 帕金森病研究所探索性试验(NET-PD) FS-ZONE调查员,“吡格列酮在早期帕金森病:第二阶段,多中心、双盲、随机试验,”《柳叶刀神经病学,14卷,不。4、795 - 803年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. r·布劳尔k . Bhaskaran n .查图尔维迪·d·t·德克斯特l . Smeeth。道格拉斯,“治疗类艾可拓和文迪和帕金森病的发病率在糖尿病患者:一项回顾性队列研究,“《公共科学图书馆·医学》杂志上,12卷,不。7篇文章ID e1001854 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. j . Kallen人类。Schlaeppi f . Bitsch et al .,“证据ligand-independent人类estrogen-related受体的转录激活α(犯错α):犯错的晶体结构α配体结合域与过氧物酶体复杂proliferator-activated受体coactivator-1α”,《生物化学》杂志上,卷279,不。47岁,49330 - 49337年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m . Suetsugi l . Su k . Karlsberg研究。元,陈,“黄酮和异黄酮类植物雌激素受体激动剂estrogen-related受体,”分子癌症研究,1卷,不。13日,981 - 991年,2003页。视图:谷歌学术搜索
46. c . Handschin和v . k .研究者考虑Estrogen-related受体α(犯错α):一种新的目标在2型糖尿病,”今天药物发现:治疗策略,卷2,不。2、151 - 156年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2016 Rachit问题等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。