巴西队列研究中与帕金森病死亡率相关的临床和流行病学因素

摘要

背景．PD的预后是可变的。大多数研究表明，与一般人群相比，PD患者的死亡率较高。预测死亡率的临床和流行病学因素尚不清楚。方法．临床和流行病学特征，包括患者病史和身体、功能和认知评分，采用标准化方案和临床量表从以医院为基础的帕金森患者队列中收集。随访时收集共病和死亡率数据。结果．平均随访时间为4.71年(范围为1-10年)，206例患者中有43例(20.9%)死亡。在最后一次随访时，死亡患者的平均发病年龄高于存活者(67.7岁vs 56.3岁;)在单变量分析中，基线年龄与生存率降低相关。在调整后的Cox比例风险模型中，发病年龄和种族/种族是死亡率的预测因素。结论．发病年龄较晚和实际年龄较晚与生存率降低有关。在我们的样本中，共病和PD特征与生存率降低无关。在我们的研究中发现，种族/民族与死亡率风险的增加有关。我们的发现表明了研究不同人群PD患者生存的重要性。

1.介绍

帕金森病临床特征广泛，个体间差异很大。由于文献资料的异质性，整体预后难以确定。队列研究倾向于显示与普通人群相比死亡率增加[1]．然而，结果是不同的，主要由于研究设计，诊断标准和结果衡量。一项研究显示PD患者和英国人群的死亡率相似[2]．一些临床和流行病学因素已被证明会增加PD患者的死亡风险，例如年龄[1]，运动症状[2- - - - - -5，发病年龄[4，6]，以及出现痴呆症[7，8]．预测不仅在临床实践中具有相关性，影响长期护理规划，而且在研究设置中也具有相关性。临床试验应该能够研究同质人群，从而提供更准确的结果。

巴西一项以社区为基础的调查显示，64岁以上的人患帕金森病的比率为3.3% [9，是最近研究中最高的研究之一。考虑到疾病的异质性，在不同人群中评估影响死亡率的因素是必要的。此外，卫生保健的影响是预后的一个重要因素。在一些国家，获得专门的神经系统护理和特定药物可能存在问题，影响不同环境下的死亡率。这些数据目前在我们的人口中缺乏。考虑到它对特定研究的重要性，如当地帕金森治疗的成本效益分析，并作为未来研究的比较对象，我们旨在识别这些因素。

2.方法

在巴西阿雷格里港(Porto Alegre)的一家专门的运动障碍诊所(一个位于1000万居民地区的三级转诊中心)，对233名患者进行了定期随访。招募开始于2006年，结束于2012年，包括所有临床诊断为帕金森病的患者。所有患者均经至少一名运动障碍专家检查，符合英国帕金森病协会脑库特发性帕金森病标准[10]．除了不符合诊断要求外，没有其他排除标准。在第一次评估中，采用标准化方案和临床量表收集流行病学和临床特征数据。疾病严重程度采用Hoehn&Yahr (H&Y)量表评分，残疾程度采用Schwab-England Activities of Daily Living量表评分。采用统一帕金森病评定量表(UPDRS)评估运动特征，采用Folstein最低状态检查评估认知状态。抑郁症的诊断是基于DSM-IV标准的临床评估。帕金森病发病年龄定义为患者发现第一个症状的年龄。虽然依靠自我报告的症状发作信息可能存在回忆偏差的风险，但许多患者在没有诊断的情况下出现了长期的症状，因此疾病的持续时间会被低估。患者分为晚发(>60岁)和非晚发(≤60岁)。

运动亚型是根据先前在DATATOP研究中描述的UPDRS评分定义的[11]．将患者分为震颤为主亚型和姿势不稳定/步态障碍(PIGD)亚型。震颤评分以以下项目的平均值计算:右臂和左臂的历史震颤，休息时(面部、嘴唇、下巴和四肢)的震颤，以及检查时的姿势或动作震颤。通过以下项目的平均分确定PIGD特征:跌倒、冰冻和行走困难的历史和步态和姿势不稳定的检查。种族/民族分为白人和非白人(包括黑人、亚洲人和印第安人)。他们总共占研究样本的11%)。认知状态定义为“痴呆”和“非痴呆”，在Minimental State Exam中，前者的分界值≤23(最大值:30)，这在我们的人群中作为筛查工具显示了良好的敏感性和特异性[12]．

2014年1月至8月期间进行了重新评估，包括运动检查和UPDRS分数。对过去12个月内未能就诊的所有患者的医疗记录进行审查，并从医疗记录和给家属的电话中收集死亡率数据，包括年份和死因。在基线检查时记录共病，在重新评估时再次记录。利用基于先前研究的标准化问卷，通过电话重新评估就诊失败患者的共病情况[13，14]．

该研究得到了阿雷格里港医院Clínicas de Porto Alegre伦理委员会的批准。所有患者在基线时均获得书面知情同意。患者或死者家属提供了新的知情同意。

3.统计分析

探索性数据分析通过学生的-检验、卡方检验、方差分析。绘制Kaplan-Meier曲线，以探索整个样本和选定组之间的生存模式。采用Cox比例风险模型来识别与生存降低相关的因素。从症状开始的时间作为时间尺度。使用Schoenfeld残差测试危害的比例。对于Schoenfeld残差检验没有表明危害比例的变量，将时变成分添加到模型中。调整后的模型同时包含所有列出的协变量。使用STATA version 12软件(StataCorp LP, College Station, TX, USA)进行分析。

4.结果

表格1显示研究人群的基线特征。233例患者进行了基线评估。27例(11.6%)失访。平均随访时间为4.71年(范围为1-10年)，206例剩余患者中有43例(20.9%)死亡。

高血压、吸烟和心脏病是报告的最常见的合并症（表1）2）.只有高血压在两组之间存在显著差异，在死亡的个体中发病率较低。31%的患者被诊断为抑郁症，存活和死亡患者之间没有差异。Hoehn&Yahr评分和Schwab-England评分在基线时组间无差异。

平均发病年龄为57.9岁(SD为11.5岁)。平均死亡年龄为75.5岁(sd9.3岁)。在最后一次随访中，死亡患者的平均发病年龄明显高于存活者(67.7岁vs 56.3岁，）.至死亡的平均病程为11.8年(SD 5.12)。中位生存时间为12年，范围为4-28年。发病年龄<60岁的患者中位生存时间为14年，发病年龄≥60岁的患者中位生存时间为11年(）.主要死因是肺炎(28%)，其次是心血管疾病(19%)和癌症(14%)(见表)3.）.

与男性相比，女性的基线风险比更高。然而，当我们允许性别对生存率的影响随时间而变化时，我们发现，12年后，这种关系发生了逆转，男性比女性暴露在更高的危险中(见补充材料的补充图1，可在网上获得http://dx.doi.org/10.1155/2015/959304).这一发现可能受到我们样本中病程超过12年的患者数量较少的影响。

在调整后的Cox比例风险模型中，主要的死亡率预测因子是发病年龄(HR 1.06, 95% CI 1.02-1.10，每年增加，和)和非白种人(HZ 3.41, 95% CI 1.21-9.58，和)(表4).在单变量分析模型中，首次就诊时的较高年龄与死亡风险的增加显著相关（HR 1.05，95%可信区间1.02–1.08，每年增加，和)，而发病年龄<60岁与生存机会增加相关(HR 0.32, 95% CI 0.16-0.64，和）.但由于共线性关系，两者不能纳入调整模型。在单变量分析中，痴呆与死亡率增加相关(HR 1.99, 95% CI 1.01-3.92, and)但在调整后的模型中未达到统计学意义。在任何模型中，运动亚型与死亡率风险均无相关性。

5.讨论

在帕金森病的临床过程中有一个重要的个体间异质性。关于PD患者的研究的一个问题是诊断的准确性。我们采用了严格的诊断标准，与英国帕金森病协会脑库(UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank)一致，其敏感性为91%，阳性预测值高达98% [15]．此外，随着病程的延长，诊断的准确性显著提高，因为临床特征变得更加明显[16]．由于患者定期随访，并由运动障碍专家检查，我们能够发现潜在的误诊，从而减少选择偏倚的机会。

出现症状的平均年龄为57.9（SD 11.5）岁，略低于以前的研究。最近对30年的帕金森病发病病例进行的分析发现，发病的平均年龄为63岁[17]．我们的研究显示从发病开始的中位生存时间为12年。然而，有4到28年的广泛范围，突出了预后的巨大变异性。这一重要特征已在以前的研究中得到证实[4，18，19]．

正如其他人所报告的[18，20，肺炎是主要死因(28%)。心血管疾病(19%)和癌症(14%)紧随其后。一些以人群为基础的研究表明，与普通人群相比，肺炎的死亡率较高，而心血管疾病的死亡率较低[19，21]．现在很清楚，肺炎和感染性疾病通常是PD的主要死因，可能与行动不便和吞咽困难有关。

根据一项专门研究该课题的基于社区的研究，临床共病对死亡风险没有显著影响[22]在单变量分析中，痴呆症与死亡风险增加相关（HR 1.99，95%可信区间1.01–3.92，和)，但在调整后的模型中没有。然而，认知障碍和痴呆似乎是公认的PD患者死亡的危险因素[3.- - - - - -5].由于认知障碍和痴呆症随着年龄的增长而增加，这一结果可能是由于样本不足和/或随访时间短。

种族/民族被发现是死亡率的一个重要预测因素，非白人个体的死亡风险增加。然而，这一发现的解释是非常复杂的。由于使用了许多可能的定义和数据收集方法，报告种族/民族分析结果的研究发现有不同的结论[23，24]。我们认为，我们的发现可能反映了我国人口中的社会文化和经济差异，主要影响获得专门医疗和一般保健的机会。

在文献中，性别是另一个具有异质性结果的预测因子。许多人没有显示出男性和女性PD患者的死亡风险有显著差异[20，25，26]．一些研究表明，男性患病风险增加[4，24]，而其他人则指出女性的风险更大[6]。我们发现男性的死亡风险较高。但是，由于上述统计原因，必须谨慎对待这一结果（见结果）。由于未满足比例风险假设，需要进一步研究来估计这一变量的实际影响。

在文献中，运动亚型一直与不同的临床病程和死亡率相关。有更大的运动和功能衰退[27]，以及PIGD亚型的死亡率增加[3.，5]．我们发现不同亚型之间的死亡率风险没有差异。这可能是因为随访时间短。重要的是要记住，运动特征可能会随着时间的推移而改变。我们在第一次评估中考虑了运动亚型。此外，没有评估运动进展和功能下降，这在我们的队列中可能是一个重要的结果。

发病年龄和基线年龄是死亡率的有力预测因素，正如各种研究中的情况一样。最近的系统回顾和荟萃分析发现，死亡率的唯一独立预测因素是这两个变量[1]．在我们的研究中，初次就诊的年龄，每年增加，HR为1.05 (95% CI 1.02-1.08，）.60岁前发病与70%的生存机会增加相关。然而，发病年龄和实时性年龄仍需进一步评估，主要以社区为基础，并在我们的人群中进行更长时间的随访，以证实这些发现。

我们的研究有局限性。该研究队列只包括医院一级的流行病例，并且在第一次评估时具有不同的病程。由于选择偏差，这类队列特别容易受到生存偏差的影响。所有的患者都被转诊到专门的运动障碍诊所，所以结果可能不能代表一般人群。发病时的年龄和随后的病程是通过自我报告收集的，因此存在测量误差。然而，这种方法在文献中被广泛使用，包括那些报道PD生存的研究。尽管有这些局限性，我们的研究仍然具有描述性价值，并在一定程度上具有临床预后价值。

最后，我们认为PD不应被视为一个单一的病理实体，而应被视为具有不同病理生理和遗传基础、临床表型和预后的临床诊断。因此，治疗应该针对每一种亚型，并且必须评估不同的人群，以允许个体化的治疗方法。虽然在我们的研究中，我们没有发现不同运动亚型之间的死亡率风险差异，但我们相信它们确实存在，并计划扩大我们的样本量和随访时间，继续探索这一因素。

利益冲突

所有作者都没有与论文相关的潜在利益冲突。

致谢

这项工作得到了与阿雷格里港医院(FIPE-HCPA)有关的机构研究基金的支持。资金来源在研究设计、数据收集、分析和解释或报告撰写中没有作用。

补充材料

参考文献

1. a . D. Macleod, K. S. Taylor, C. E. Counsell，《帕金森病的死亡率:系统综述和meta分析》，运动障碍，第29卷，第2期13, pp. 1615-1622, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
2. C. H. Williams-Gray, S. L. Mason, J. R. Evans等，“帕金森病的CamPaIGN研究:基于事件人群队列的10年展望，”神经病学、神经外科学和精神病学杂志(第84卷)11，第1258-1264页，2013。视图:出版商网站|谷歌学者
3. R. Y. Lo, C. M. Tanner, K. B. Albers等，“早期帕金森病的临床特征和生存，”神经学档案第66期11, pp. 1353-1358, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
4. E.B.Forsaa、J.P.Larsen、T.Wentzel Larsen和G.Alves，“什么可以预测帕金森病的死亡率？一项基于人群的前瞻性长期研究，”神经学，第75卷，第5期14, pp. 1270-1276, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
5. L. M. L. de Lau, D. Verbaan, J. Marinus, and J. J. van Hilten， "帕金森病的存活。与运动特征和非运动特征的关系帕金森病及其相关疾病，第20卷，第6期，第613-616页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
6. J. C. Morgan, L. J. Currie, M. B. Harrison, J. P. Bennett Jr.， J. M. Trugman，和G. F. Wooten，《左旋多巴治疗帕金森病的死亡率》，帕金森病文章编号426976,8页，2014。视图:出版商网站|谷歌学者
7. L.M.L.de Lau、C.M.A.Schipper、A.Hofman、P.J.Koudstaal和M.M.B.Breteler，“帕金森病的预后。痴呆症和死亡率的风险：鹿特丹研究，”神经学档案第62期8，页1265-1269,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
8. P. Hobson, J. Meara，和L. Ishihara-Paul，“与英国人口相比，患有和不患有痴呆症的帕金森病患者社区队列的估计寿命，”神经病学、神经外科学和精神病学杂志第81卷第1期10, pp. 1093-1098, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
9. M. T. Barbosa, P. Caramelli, D. P. Maia等人，“帕金森病和老年人帕金森病:巴西社区调查(Bambuí研究)，”运动障碍第21卷第2期6，第800-808页，2006。视图:出版商网站|谷歌学者
10. a . J. Hughes, S. E. Daniel, L. Kilford, and a . J. Lees，“特发性帕金森病临床诊断的准确性:100例临床病理研究”，神经病学、神经外科和精神病学杂志，第55卷，第55期3，页181-184,1992。视图:出版商网站|谷歌学者
11. J. Jankovic, M. McDermott, J. Carter等，“帕金森病的变量表达:DATATOP队列的基线分析”，神经学，第40卷，第5期。10，第1529-1534页，1990。视图:出版商网站|谷歌学者
12. R. Kochhann, J. S. Varela, C. S. D. M. Lisboa，和M. L. F. Chaves，《迷你精神状态检查:在巴西南部的一个大样本中，对学校教育调整的截止点进行评估》，痴呆e上的这项研究，第4卷，第4期。1，第35-41页，2010。视图:谷歌学者
13. o.s angha, G. Stucki, M. H. Liang, a . H. Fossel, J. N. Katz，“自我管理共病问卷:临床和卫生服务研究中评估共病的新方法”，关节炎的护理和研究，第49卷，第49期。2，页156-163,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
14. J. N. Katz, L. C. Chang, O. Sangha, A. H. Fossel, and D. W. Bates，“能否通过问卷调查而不是病历审查来衡量共病?”医疗保健第34卷第3期1，页73-84,1996。视图:出版商网站|谷歌学者
15. a . J. Hughes, S. E. Daniel, Y. Ben-Shlomo, and a . J. Lees，“在专业运动障碍服务中诊断帕金森综合症的准确性”，大脑，第125卷，第5期4，页861-870,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
16. C. H. Adler, T. G. Beach, J. G. Hentz等，“早期与晚期帕金森病的低临床诊断准确性:临床病理研究，”神经学，第83卷，第83期5、2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
17. G. Pezzoli, C. Klersy, R. Cilia等人，“在意大利三级诊所的帕金森病晚发年龄超过20年”，帕金森病及其相关疾病，第20卷，第11期，第1181-1185页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
18. S. Pennington, K. Snell, M. Lee和R. Walker，《特发性帕金森病的死亡原因》帕金森病及其相关疾病，第16卷，第5期。7，页434-437,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
19. 中国。Fall, A. Saleh, M. Fredrickson, j - e。奥尔森,A.-K。Granérus，“老年帕金森病患者的生存时间、死亡率和死亡原因:9年随访”，运动障碍第18卷第2期11，第1312-1316页，2003。视图:出版商网站|谷歌学者
20. M. A. helely, J. G. L. Morris, R. Traficante, W. G. J. Reid, D. J. O'Sullivan, P. M. Williamson，《悉尼帕金森病多中心研究:10年进展和死亡率》，神经病学、神经外科和精神病学杂志，第67卷，第5期3，页300-307,1999。视图:出版商网站|谷歌学者
21. M.D'Amelio，P.Ragonese，L.Morgante等人，“帕金森病的长期存活率：一项基于人群的研究，”神经学期刊，第253卷，第1期，第33-37页，2006年。视图:出版商网站|谷歌学者
22. J.A.Driver、T.Kurth、J.E.Buring、J.M.Gaziano和G.Logroscino，“帕金森病和死亡率风险：一项前瞻性共病匹配队列研究，”神经学，第70卷，第2期16，第1423-1430页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
23. G. Alves, T. Wentzel-Larsen, D. Aarsland, J. P. Larsen，“帕金森病运动障碍和残疾的进展:一项基于人群的研究，”神经学，第65卷，第5期9，第1436-1441页，2005。视图:出版商网站|谷歌学者
24. A.W.Willis、M.Schootman、N.Kung、B.A.Evanoff、J.S.Perlmutter和B.A.Racette，“帕金森病患者生存率的预测因素，”神经学档案，第69卷，第2期5, pp. 601-607, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
25. K. Herlofson, S. a . Lie, D. Årsland, J. P. Larsen，《死亡率和帕金森病:基于社区的研究》，神经学第62期6，页937-942,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
26. A.Diem Zangerl，K.Seppi，G.K.Wenning等人，“帕金森病的死亡率：一项20年随访研究，”运动障碍，第24卷，第6期，第819-825页，2009年。视图:出版商网站|谷歌学者
27. J. Jankovic和A. S. Kapadia，《帕金森病的功能下降》，神经学档案，第58卷，第2期10，页1611-1615,2001。视图:出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2015 Gustavo Costa Fernandes等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。