帕金森抑郁症中内侧前额叶皮层失活的多巴胺能调节

摘要

帕金森病(PD)与情绪异常有关。多巴胺能药物可改善帕金森运动症状，但多巴胺能药物对情感处理的影响尚不清楚，特别是在抑郁PD (dPD)患者中。本研究的目的是检验多巴胺能药物治疗对抑郁和非抑郁帕金森病(ndPD)患者大脑对情绪刺激的激活的影响。受试者包括18例ndPD患者(男性11例，女性7例)和10例dPD患者(男性7例，女性3例)。患者在功能性核磁共振成像(MRI)中观看情绪面孔的照片。扫描是在患者服用抗帕金森药物和药物暂时停止后的第二天进行的。结果表明，多巴胺能药物对前额叶皮层的抑郁状态有相反的作用。DPD患者在服用多巴胺能药物时，其腹内侧前额叶皮层(VMPFC)表现出更强的失活，而ndPD患者在不服用药物时，该区域表现出更强的失活。VMPFC处于default mode network (DMN)中。DMN的活动与用于外部视觉注意的大脑系统的活动呈负相关。 Thus dopaminergic medications may promote increased attention to external visual stimuli among dPD patients but impede normal suppression of DMN activity during external stimulation among ndPD patients.

1.介绍

帕金森病(PD)的特征是震颤、肌肉僵硬和运动迟缓。帕金森病患者还会出现非运动症状，如认知和情绪处理障碍，包括抑郁、焦虑和冷漠(见Blonder and Slevin [1.)。虽然多巴胺能药物在治疗PD运动症状方面显示出相当的疗效，但多巴胺能药物治疗可能会根据PD患者的情绪状态对认知和情感加工产生不同的影响。特别是，Blonder等人[2.研究发现，抑郁症患者在服用多巴胺能药物时，在工作记忆和面部影响识别的神经心理测试中表现较差。非抑郁PD (ndPD)患者表现出相反的模式。

对dPD患者的功能性神经影像学研究显示，在尾状核、眶额皮质、内侧额皮质、前扣带、边缘系统和丘脑等部位出现异常[3.–7.］.尽管功能性成像研究表明多巴胺能药物通常调节PD患者的认知功能，但很少有研究研究多巴胺能药物在dPD认知或情感加工过程中的局部脑反应。(请注意，“活动”一词广泛用于暗指潜在的神经活动。大脑活动的绝对水平，如由脑血流和/或代谢量化的水平，不能在使用BOLD对比的fMRI实验中测量;只能检测到活动的变化。由任务引起的活动水平相对于基线的积极变化被称为“激活”。由任务引起的相对于基线的活动水平的消极变化被称为“失活”。“fMRI反应”是指对激活或失活的观察。)例如，Mattay等人[8.研究发现，当帕金森病患者服用多巴胺能药物时，他们的工作记忆任务时，背外侧前额叶皮层、前扣带皮层和顶叶皮层的激活更集中，而当他们不服药时，激活更分散。虽然认知测试成绩作为药物状态的功能没有统计学上的显著差异，但在多巴胺充足状态下，运动表现与皮层运动区域的激活呈正相关。参与者的情绪没有被报告。Argyelan等[9研究发现，ndPD患者在服用多巴胺能药物时，其腹内侧前额叶皮层(VMPFC)的正常失活受到抑制。此外，治疗介导的失活反应变化与基线任务表现相关。cool等人[10]使用PET研究PD患者在使用左旋多巴和停用左旋多巴时的表现，发现在规划和空间工作记忆任务中，药物状态没有显著差异。左旋多巴降低了在空间工作记忆和规划任务中相对于视觉运动控制任务的右侧背外侧前额叶皮层的脑血流量。在工作记忆任务中，左旋多巴诱导的减少伴随着右侧枕叶血流的显著相对增加。作者排除了与PD无关的抑郁史患者，但参与者的情绪与PD相关没有报道。Tessitore等[11利用fMRI研究帕金森病的多巴胺对情感加工的调节作用。他们发现，在没有服用多巴胺能药物的患者中，他们对愤怒和恐惧的面部表情的反应缺乏杏仁核的激活。相反，正常的志愿者表现出强烈的反应。当多巴胺能药物治疗重新开始时，PD的杏仁核激活部分恢复。尽管在多巴胺充足的状态下，杏仁核的激活会增加，但在情绪面孔识别任务上的表现并没有因为药物状态的功能而有所不同。在这项研究中，九名患者中有五人有抑郁史，但研究人员没有发现抑郁和杏仁核反应之间的联系。这可能是由于与小样本有关的低统计功率。

目前研究的目的是检查多巴胺能药物治疗对抑郁和非抑郁PD患者对情感刺激的区域脑功能磁共振反应的影响。如上所述，Blonder等人[2.]发现，根据老年抑郁症量表，dPD患者的抑郁严重程度增加[12在服用多巴胺能药物的情况下，他们在非文字记忆和面部影响识别方面的表现比不服用时更差。多巴胺能药物对ndPD患者的记忆和认知能力有相反的影响，因为多巴胺能药物改善了ndPD患者的表现。过去的神经心理学研究表明PD患者的情感识别能力受损，但这些研究没有关注共病抑郁症，结果不一致[13–16]对抑郁精神病患者的研究报告了面部情感处理障碍，表明患有抑郁症的帕金森病患者也可能增加这些缺陷的风险[17–21］.在健康成年人中，在面部情感处理过程中，fMRI最典型地激活的大脑区域包括前额叶皮层和与dPD有关的边缘区域，这为dPD中这些任务的显著性提供了一个理论基础[22］.

2.方法

2．1．参与者

本研究的参与者与Blonder等人报告的参与者相同[2.研究对象为28名右撇子、非痴呆、特发性帕金森病患者(10名女性，18名男性)。患者由美国精神病学和神经学委员会认证的神经学家根据英国帕金森病脑库临床诊断标准诊断运动障碍(JTS) [23］.患有轻度诊断中度（对霍恩和Yahr分期≤3）特发性PD有资格参加。患者在使用左旋多巴加卡比多巴单独或与多巴胺受体激动剂联合治疗。28名参与者中，18没有按下（11名男性，女7）和抑郁症10符合DSM-IV诊断标准（7名男性，3名女性）。其中，七有重度抑郁症;三过轻微抑郁症。的10 DPD患者三物在测试时服用选择性血清素再摄取抑制剂，一名患者还接受选择性血清素 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂，和六个未接受抗抑郁药物。谁服用抗抑郁药物在研究期间并没有停止这些药物的患者DPD。参与者的人口统计学和临床​​特征列在表1.．所有与会者列举了肯塔基机构审查委员会的批准大学的协议下签署知情同意书。在此研究的参与者反射PD患者更一般地，所述患者DPD该样品无论是在与在所述代表人口略多于三分之一特发性PD患者的[24，往往更年轻[25,26］.

参与者在肯塔基大学医学中心进行了一次筛选访问，随后又进行了两次额外访问，在此期间他们接受了神经心理学和神经成像评估。在其中一次访问中，患者按照处方服用帕金森药物，而在另一次访问中，他们在测试前的午夜前停止服用抗帕金森药物。服用多巴胺能药物的患者最近的剂量大约是在测试前一到两个小时。服药和戒毒的顺序在不同的受试者之间是平衡的。

2．2．情感面处理

情绪面孔加工的功能神经解剖学已经得到了很好的研究。与此密切相关的大脑区域是梭状回、颞上沟、颞中回、内侧和外侧前额叶皮层、前扣带和杏仁核。在健康的志愿者中，这些区域对中性和情绪表达的面孔显示出显著的激活[22,27–30.］.在对PD患者的研究中，Sprengelmeyer等人[31研究发现，与接受药物治疗的患者相比，从未接受药物治疗的患者对愤怒和厌恶的识别能力受损。Lawrence等人[32]发现退出多巴胺能疗法的帕金森病患者在识别面部愤怒时遇到困难。如上所述，Tessitore等人[11在不服用多巴胺能药物的PD患者中，杏仁核对愤怒和恐惧的面部表情缺乏激活。这些研究都不是针对帕金森病的，也没有对抑郁和非抑郁的帕金森病患者进行比较。

２．３．功能磁共振成像的刺激

刺激物包括由Ekman和Friesen发表的标准化集合中的人脸的灰度静态照片[33， Gur等[34,35]、松本和埃克曼[36］.面部表现出高兴、悲伤、愤怒或中性的表情。这些表情的选择是基于设计考虑和最近的文献，这些文献将愤怒面孔的识别缺陷与PD联系在一起[32］.

2.4。介绍

使用E-Prime软件和核磁共振兼容投影系统，刺激信息依次显示在磁共振扫描仪后部的一个半透明屏幕上。参与者通过放置在头部线圈上的镜子，从磁铁的孔内观看屏幕。在跑步开始时，每个类别的图片都会被展示出来。在这个“伪”时期获得的数据没有用于分析。随后，根据刺激类别，每组三张照片。每张图片的显示时间为3.7秒，然后是空白屏幕，空白屏幕持续0.5秒，每一张图片的显示时间为12.6秒。图片纪元被不同持续时间的静止期分开，其间显示一个注视点。固定时间8.4 ~ 12.6秒，平均10.5秒。刺激类别出现的顺序是随机的，并且在跑步中以及在跑步和会话中呈现的顺序是平衡的。参与者被告知，当看到一张脸的时候，要集中注意力在这个人的感受上，当看到一个加号的时候，要简单地集中注意力在图片上，尽量不要想其他的事情。

2.5。图像采集与分析

功能磁共振成像数据在西门子Magnetom TRIO 3特斯拉成像系统上采集，使用身体线圈进行传输，使用可选的8通道头部阵列线圈进行接收。a-加权梯度回波EPI序列，采集参数:TR/TE = 2100/28 msec, FA = 77°，matrix = 64 × 64, FOV = 224 × 224 mm。每个EPI体块由38片3.5 mm厚的切片组成，产生各向同性体素。实验进行了两次，每次包含185卷，持续约6.5分钟。在与EPI图像相同的位置，我们使用双回波、梯度回波技术获得了一幅场图。3 d MPRAGE序列(TR / TE / TI = 2100/2.93/1100 msec, FA = 12°,FOV = 224×256×192毫米,1×1×1毫米各向同性体素,矢状分区)被用来收集解剖图像的定位功能反应和登记的受试者的功能磁共振成像数据集跨会话和立体定向标准Talairach空间(37］.

使用功能神经图像分析(AFNI)软件和牛津大脑功能磁共振成像中心(FMRIB)软件库(FSL)离线进行图像数据分析。包含fMRI数据的EPI体积在运行期间根据运动和切片时间进行校正，并在运行和运行期间进行登记。基于获取的场图，在本地空间对切片图像进行几何畸变校正。随后通过多元线性回归对强度归一化、空间平滑(3D高斯核)和串联时间序列响应进行体元分析，提供每个刺激类别的同时参数估计，相对于包含80个EPI体积的基线固定。估计的运动参数连同漂移项被作为扰害回归器纳入基线模型。每个刺激类别的参考函数的箱-车形状与科恩经典血流动力学脉冲响应函数进行卷积，以更好地反映fMRI响应的时间延迟和动态特性。以分数信号变化测量的感兴趣的激活对比被计算并转换到标准Talairach坐标空间进行二级组分析。采用标准空间三次样条插值重采样，得到各向同性的2 × 2 × 2 mm体素。基于原始fMRI数据的空间分辨率和预处理过程中应用的空间平滑量，在每个体素位置测量的激活/失活响应反映了边缘尺寸为10 mm的分辨率元素的平均值。对于二级组分析，首先进行探索性体素随机效应方差分析，抑郁作为受试者之间的因素(存在或不存在)，多巴胺能药物状态(开启或关闭)作为受试者内部的因素。 The dependent response measure was the activation/deactivation contrast between emotional face stimuli (averaged across all three emotion categories of happy, angry, and sad) and a fixation baseline. Note that neutral facial expressions were not used in this analysis, as comparisons with fixation for mapping of deactivations within the default-mode network represent a more appropriate baseline in simulating resting state. The voxelwise analysis was followed by a region-of-interest (ROI) analysis using先天的解剖学上定义的roi，为每个单独的情绪结合反应措施，并控制年龄和教育的潜在混淆。

3.结果

作为抑郁症和多巴胺能药物治疗状态的功能，中线默认模式网络的失活水平明显不同(见图)1.)．

体素方差分析（ANOVA）显示，在腹内侧前额叶皮质（VMPFC）中，抑郁相互作用产生了显著的药物效应，在Talairach位置产生了峰值效应．DPD患者在服用多巴胺能药物时表现出更强的失活，而ndPD患者表现出相反的模式(见图)1.)．一个同伴FreeSurfer结构MRI扫描分析显示，经年龄和教育程度调整后，非抑郁组和抑郁组之间的内侧前额叶皮层脑区体积没有任何显著差异。峰相互作用效应的VMPFC位置对应于tzorio - mazoyer等人的自动解剖标记(AAL)图谱所定义的前扣带皮层区域[38］.随后在SAS v9.3 (SAS Institute Inc.， Cary, NC)中进行了完整的因子分析，使用从解剖感兴趣区提取的分离情绪的感兴趣区域fMRI反应数据，下文称为VMPFC。ROI内所有体素的平均分数信号变化被用作依赖测度。

采用方差分析进行交叉设计，将抑郁作为受试者因素(存在或不存在)和多巴胺能药物治疗状态(开启或关闭)、情绪类别(愤怒、快乐或悲伤)和大脑半球(左或右)作为受试者因素。年龄和教育程度作为分析的协变量，尽管没有一个变量被发现与fMRI激活/去激活反应相关，因此不会影响结果。这项分析揭示了抑郁、多巴胺能药物治疗状态和情绪类别之间显著的三方相互作用(;)．这种三方相互作用可能是由抑郁和多巴胺能药物状态之间的显著相互作用驱动的(;)．半球没有影响。表格2.列出了这个VMPFC区域跨半球平均的最小二乘边际均值;根据药物设计的抑郁症情绪类别的平均值显示在图中2.．

独立的激活/失活图，患者组和药物治疗状态清楚地描述了这种相互作用的存在，反映了默认模式网络中不同程度的失活，默认模式网络是大脑处于休息状态时活跃的大脑区域网络(见图)1.).特别是数字2.研究表明，抑郁和非抑郁PD患者表现出相反的效果，例如，dPD患者在服用多巴胺能药物时，VMPFC的失活更大，而ndPD患者在服用多巴胺能药物时，VMPFC的失活更大。抑郁本身的影响，表现为VMPFC失活水平的降低，在左侧的面部情绪处理任务的激活/失活图中清晰可见，这些任务是由多巴胺能药物获得的。

一个额外的相互作用的效果是voxelwise分析在腹外侧前额叶皮层（VLPFC）本双边尽管左右差异在统计学上不显著，但这种影响在右半球更为明显，在空间上也更为广泛。该位置是情绪面孔激活的任务阳性大脑网络的一部分，对应于AAL图谱的额下回眶部区域[38］.随后使用从解剖ROI(以下简称VLPFC)提取的感兴趣区域fMRI反应数据进行了单独的方差分析。ROI内所有体素的平均分数信号变化再次被用作依赖测度。该分析揭示了药物与抑郁症之间的显著相互作用(;)以及由情绪引起的药物作用(;)．此外，在VLPFC中存在显著的情绪类别主效应(;看到高兴的脸比看到生气和悲伤的脸更不活跃。数字3.研究表明，抑郁和非抑郁PD患者表现出相反的效果，例如，dPD患者在不服用多巴胺能药物时，VLPFC的激活更大，而非抑郁PD患者在服用多巴胺能药物时表现出更大的激活。药物的相互作用可能反映了前额皮质VMPFC和VLPFC之间的相互调节[39–42]在非抑郁和dPD患者中，VLPFC的激活增加与VMPFC的失活减少相关。

数字4.描述了(VMPFC, VLPFC)活动测量的双变量性质，平均横跨所有ndPD和dPD受试者以及在他们的多巴胺能药物治疗。VLPFC激活增加和VMPFC失活减少之间的一般关联是明显的。

4.讨论

总之，我们发现用于治疗PD是多巴胺能药物有在这取决于是否患有抑郁症患者所患的前额叶皮层的两个区域相反的效果。特别是，DPD患者表现出多巴胺能药物在VMPFC更大的失活比他们做了。相比之下，ndPD患者表现出在这个区域关闭这些药物更大的失活。在VLPFC，DPD患者表现出对多巴胺能药物与关闭少活化，而ndPD患者表现出相反的图案。

VMPFC被认为是默认模式网络(DMN)中的一个区域，即在休息期间保持活跃的大脑区域网络[43］.当个体将注意资源从自我参照转移到任务相关过程时，DMN的静息活动减少。DMN活动与用于集中外部视觉注意的大脑系统呈负相关。我们的研究结果表明，多巴胺能药物治疗dPD患者有助于将注意力从自我参照转移到外部病灶，而多巴胺能药物治疗非抑郁PD患者则阻碍了这种注意力转移。

神经精神病学研究表明，重度抑郁症和心境恶劣与DMN结构和功能的改变有关[43–49］.在对特发性抑郁症患者的PET研究中，VMPFC已被证明在休息时过度活跃[45,46］.类似地，一项与事件相关的fMRI设计显示VMPFC活动的紧张水平升高[47和抑郁症静息状态功能连接异常增加[48］.抑郁症患者的VMPFC过度活跃通常伴随着背侧前额叶和侧前额叶区域(如VLPFC)的代谢和血流减少[45,50,51］.正常静止血流和代谢，这些PFC区域处理后恢复与抗抑郁药的药物[52–55］.

FMRI研究发现，在外部定向任务中，与正常对照组相比，抑郁症患者的VMPFC失活较少[44,47］.例如，Sheline等人[44]发现，未服药的重度抑郁症患者在观看和重新评价负面图片时，DMN(包括VMPFC)的活动没有降低。Johnson等人[56]指出，在一组基本上未服药的抑郁症患者中，注意力分散时VMPFC失活的缺乏与消极反刍水平呈正相关。在目前的研究中，我们发现，与不服用多巴胺能药物的非抑郁PD患者相比，抑郁患者的VMPFC失活水平降低。(另一组17名年龄匹配的正常对照受试者的感兴趣区域数据显示，VMPFC失活水平为−0.105。这些受试者在没有使用多巴胺能药物的情况下，使用相同的方案进行了两天的扫描，但这不是本研究分析的一部分。这一正常的失活水平高于任何一组PD患者。)

在一项关于抗抑郁药对心境恶劣患者DMN功能连通性影响的研究中，Posner等人[49发现选择性5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)度洛西汀使DMN连接正常化。Posner等[49]指出，在使用SNRIs的抑郁患者中，DMN功能连接改善，但情绪没有。他们将这种明显的差异归因于DMN的活动与反刍有关，而他们使用的抑郁量表并没有测量这种特定的症状[49,56］.在本研究中，我们发现dPD患者在使用多巴胺能药物进行情绪面孔识别任务时，VMPFC的失活程度更高，而VLPFC的激活程度更低，这表明多巴胺能药物在正常化DMN活动模式方面可能与SNRIs相似。就像Posner等人的发现一样，由于服用多巴胺能药物的dPD患者的这些功能下降，与药物相关的活动模式的变化并没有转化为情绪的改善或影响识别[2.];我们也没有测量反刍。假设，在服用多巴胺能药物的dPD患者中，反刍能力可能下降，与VMPFC失活的增加和对情感性面孔的注意力增加有关。我们应该指出，对多巴胺能药物使用和停用dPD患者亚组的事后分析表明，在组水平上看到的不同的激活模式并不是由于半数dPD患者组中SSRI/SNRI的巨大混淆效应。相反，服用SSRI/SNRI药物的患者对VMPFC和VLPFC中观察到的相互作用有稀释作用。

我们的发现可能反映了前额皮质VMPFC和VLPFC之间的相互调节。这与Northoff等人先前的研究一致[41和Harvey等人[42］.例如，Northoff等人[41研究发现，无论是情绪性判断还是非情绪性判断，对情绪性唤起图片的判断都会引起VLPFC和背外侧前额叶皮层(DLPFC)的激活增加，而VMPFC和背内侧前额叶皮层的并发信号减少。随后，Northoff等人[57评论了前脑内侧和外侧区域之间的跷跷板平衡。他们提出了一种重性抑郁症的静息状态假说，在该假说中，异常的静息状态活动导致静息刺激相互作用减少，表现为那些静息状态中皮层活动高的区域的任务相关失活反应减少[41,58］.在一项关于重度抑郁症患者工作记忆的fMRI研究中，Harvey等人[42与健康对照组相比，抑郁症患者的外侧前额叶皮层和背侧前扣带皮层的激活增加。性能和反应时间是相当的。这些发现表明，抑郁症患者必须招募更多的神经资源，以维持与正常对照组相当的工作记忆表现。此外，Harvey等人[42]解释说，这是抑郁症患者试图通过增强外侧PFC的活动来对抗边缘PFC失活的缺失，以保持与健康对照组相同的两个区域之间的“活动间隙”。在对情绪调节的文献综述中，Phillips等人[39]提出了一种VMPFC活动(包括其他内侧前额叶区域)与自动情绪调节相关，VLPFC活动与自愿情绪调节相关的神经模型。Sheline等[44]注意到抑郁时DMN的活动没有减少，并提示自动情绪加工的失调表明DMN在抑郁中具有基础性的重要性。抑郁症患者通过招募额外的侧前额叶神经区域(包括VLPFC)来克服VMPFC功能障碍，从而成功地实现情绪调节[39,40,50］.这个模型与我们的数据是一致的。事实上，图中显示了抑郁组和非抑郁组之间的关系2.和3.对一个连续体都成立;因此，我们的数据显示VMPFC失活和VLPFC激活之间存在线性关系。图中的散点图4.揭示了抑郁和非抑郁PD患者的这种关系的斜率是相似的，也类似于在相同方案下扫描的另一组年龄匹配的正常对照组(但不是本研究的一部分)。

据我们所知，目前还没有专门研究多巴胺能药物对dPD患者认知或情感处理过程中神经活动的影响。然而，正如引言中提到的，一些研究观察了在服用和/或不服用多巴胺能药物的PD患者中，非抑郁PD患者或不同样本的PD患者的大脑激活[8.,10,11]，以及一些调查都集中在DMN。例如，面包车Eimeren等。[59]使用功能磁共振成像检查停用多巴胺能药物的帕金森病患者DMN中的执行功能/短期记忆。他们发现健康对照组和帕金森病患者的内侧PFC失活。然而，帕金森病患者的后扣带回皮质和楔前叶的任务相关失活明显减少。此外，MEDIC帕金森病患者的前额叶皮质和嘴侧腹内侧尾状核在功能上是断开的。作者没有排除贝克抑郁量表截止分数所示的心境恶劣或轻度抑郁患者；因此样本可能是异质性的，使得结果难以解释。使用PET，Argylan等人[9在无药物治疗的ndPD患者和健康对照组参与者的序列学习任务中，观察到类似的VMPFC失活。当用药时，ndPD患者未能表现出基于PET的学习相关失活。我们发现，与off相比，ndPD患者在服用多巴胺能药物后，VMPFC的失活更少，这与这些结果是一致的。

Delaveau等人[60]研究了PD患者对左旋多巴开启和关闭时情绪面部表情的反应，发现服药后DMN扣带回/楔前叶区失活增加，提示左旋多巴增强了患者对外界刺激的处理能力。然而，他们没有看到PD患者使用左旋多巴和停用左旋多巴时VMPFC失活的任何差异。Delaveau等人[60排除了PD合并重度抑郁的患者，他们没有排除轻度抑郁或心境恶劣的患者，这可能解释了差异的结果。

过去的研究表明，多巴胺能药物改善或损害认知表现取决于任务的性质和皮质纹状体回路中多巴胺基础水平的个体差异[10,61].研究表明，基线水平的多巴胺会影响表现，因此低水平的多巴胺会导致表现不佳，而表现不佳通常会通过多巴胺类似物或受体激动剂得到改善。相反，高水平的基线多巴胺会导致表现良好，而表现良好通常会受到多巴胺受体类似物和激动剂的损害，因为“左旋多巴过量”效应[62,63］.在我们之前的研究中，未服用多巴胺能药物的ndPD患者在认知测试中表现较差，而服用药物的dPD患者表现较好[2.］.在服用多巴胺能药物的情况下，测试成绩的模式发生了逆转，导致dPD受试者的表现较差[2.］.在目前的fMRI研究中，VLPFC(一个已知也参与认知控制的区域)的激活在抑郁症和药物状态的调节中表现出类似的相互作用模式。

有证据表明，在儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因的遗传多态性影响这些反应。COMT是调节多巴胺等儿茶酚胺类物质在不同脑区的酶。的见过- COMT等位基因与前额皮质中更高的多巴胺基线水平以及工作记忆、执行功能、注意力和功能性磁共振成像(fMRI)显示的对负面情绪刺激的反应有关[64,65］.的见过-等位基因也与更高的抑郁风险相关[66,67]并且可能表明帕金森病风险增加以及左旋多巴治疗个体反应的变异性[68–71.］.个人谁是纯合子见过-等位基因(高紧张性，低相位多巴胺)已经被证明在某些认知任务中比拥有这种基因的人表现得明显更好瓦-等位基因[72.］.

使用fMRI的与情绪处理范例，Smolka等。[64]发现见过-等位基因与被动观看不愉快刺激时VLPFC激活增加有关。口服安非他命被认为可以阻止多巴胺的再摄取，Mattay等人[72.在n-back工作记忆任务中，研究人员观察到使用n-back工作记忆任务的受试者的表现有所改善瓦基因型，性能下降见过先天PFC多巴胺水平高的受试者。在fMRI数据采集过程中执行n-back任务时，认知测试中发现的安非他命后的变化伴随着DLPFC激活的类似开关。这些观察提供了pfc多巴胺信号增加的倒u型功能反应曲线的证据。多巴胺能药物作用的个体间差异可能反映了基线多巴胺水平和个体在倒u型曲线上的位置的遗传变异。因此，个体对多巴胺能药物的积极和消极影响可能表现出不同的敏感性[63］.Argyelan等[9]研究了PD患者的DMN，发现在使用左旋多巴进行序列学习任务时，VMPFC失活减少。我们发现，在使用多巴胺能药物进行情绪面孔识别任务时，ndPD患者的VMPFC失活水平与off相比有类似的下降。另一方面，抑郁PD患者在使用多巴胺类似物和激动剂时，VMPFC失活水平增加。当Argyelan等人[9对他们的PD患者进行COMT基因分型，他们注意到对多巴胺水平的倒u依赖可能解释VMPFC失活的变化。特别是，他们观察到COMT基因型和左旋多巴给药状态之间的相互作用，其中左旋多巴减少了失活的幅度瓦但增强了失活响应见过纯合子。鉴于多巴胺能输入到VMPFC从腹侧纹状体相对保存在PD，Argyelan等。[9推测该区域可能更容易受到局部过量作用的影响[62］.

在目前的研究中，停用多巴胺能药物的dPD患者表现出抑制默认模式活动的失败，表现为在使用情绪性面孔的照片进行外部刺激时，VMPFC的失活水平降低。通过多巴胺能药物治疗恢复了任务执行过程中默认模式活动的抑制。涉及VLPFC激活的逆效应支持了边缘-皮层功能和消极情绪状态相互作用的观点[51］.我们假设前额叶皮层的大脑活动可能遵循倒u形，多巴胺能药物的作用依赖于影响基线多巴胺水平的COMT多态性的个体变异(见图)5.)．如果是真的，并且与Argyelan等人的发现一致[9，我们就会认为两者之间存在关联见过-等位基因型与帕金森抑郁症的关系，以解释多巴胺能药物治疗后VMPFC抑制增加和VMPFC激活减少。未来的研究将评估这一假设。

利益冲突

作者宣称，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可以被解释为潜在的利益冲突。

作者的贡献

Lee X. Blonder是负责项目各个方面的首席研究员。John T. sllevin, Catherine A. Martin和Frederick A. Schmitt对神经学、精神病学和神经心理学的评估、评分和解释做出了贡献。Anders H. Andersen和Charles D. Smith进行了磁共振成像分析和解释。Richard J. Kryscio是该项目的生物统计学家，对数据分析和解释做出了贡献。所有的作者都在概念或设计、数据采集和解释以及论文的起草或修改方面做出了重大贡献。所有作者都最终批准了论文版本的出版。所有作者同意对工作的所有方面负责，以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。

致谢

这项工作得到了国家心理健康研究所和国家神经疾病和中风研究所R01MH78228 (Lee X. Blonder)和退伍军人事务部(John T. sllevin)的支持。

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