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临床研究|开放获取
编辑Bosnyak、Mihaly Herceg Endre Pal, Zsuzsanna Aschermann Jozsef Janszky, Ildiko Kesmarki,塞缪尔·《komo Kazmer迪是罢市,Tamas Doczi,费伦茨Nagy,诺伯特·科瓦奇, ”品牌和通用配方罗匹尼罗延长释放同样有效吗?Rater-Blinded、转换、多中心研究”,帕金森病, 卷。2014年, 文章的ID158353年, 7 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/158353
品牌和通用配方罗匹尼罗延长释放同样有效吗?Rater-Blinded、转换、多中心研究
文摘
本研究的目的是比较品牌的功效和一个通用的延长释放罗匹尼罗配方先进的治疗帕金森病(PD)。22登记病人21完成这项研究。评定等级的盲目治疗评估统一帕金森病评定量表,Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表、Nonmotor症状评定量表和结构化问卷罗匹尼罗的副作用。此外,患者自行EQ-5D,帕金森病睡眠量表(PDSS-2)和贝克抑郁库存。罗匹尼罗品牌和一般治疗取得了类似的所有考试成绩衡量运动症状的严重程度(主要终点,UPDRS-III: 27.0和28.0点,)。根据患者日记,“好时间”的长度可比(10.5和10.0小时为品牌和通用的罗匹尼罗,分别地。)。然而,通用罗匹尼罗治疗取得了近3.0小时短时间没有运动障碍(6.5 vs。9.5小时,)和2.5小时长时间和轻微的运动障碍(3.5 vs。1.0小时,罗匹尼罗)比品牌。除了肠胃问题,nonmotor症状类似的控制。病人也不喜欢制定。虽然该研究解释了局限性,它表明,通用和罗匹尼罗品牌管理可以实现类似的控制在大多数帕金森病的症状。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病有重大负担家庭和医疗保健系统。尽管大多数PD症状有很好的应对多巴胺替代治疗(如左旋多巴和多巴胺受体激动剂,DA)在早期阶段,对药物治疗的反应可能会逐渐随着疾病的进展不一致。随着治疗窗口变得狭窄,多巴胺能治疗发展的长期并发症。逐渐消失的药理管理、波动和dyskineasias(舞蹈病和肌张力障碍)可能是一个挑战。因此,先进的PD患者通常需要复杂的药物组合,更频繁的剂量,通常增加剂量(1,2]。
虽然多巴胺能药物不能被视为非常昂贵与其他药物相比,长期治疗的持续时间和经常需要使用复杂的组合(1使这些药物的总体成本高。经济危机和老龄化社会鼓励社会保障提供者减少医药相关费用,例如,通过仿制药的应用,以代替品牌代理(3]。
医药产品被认为是医学相当于如果它们包含相同数量的相同的活性物质(s)在同一剂型,满足相同或类似的标准。制药等价并不一定意味着生物等效性差异的赋形剂和/或制造工艺会导致快慢解散和/或吸收。
欧洲药品局(EMA)的基础上建议,两个医药产品包含相同的活性物质被认为是bioequivalent活性当量或药品的替代品(医药产品相同的活性物质,但在不同的盐或酯类、等)及其生物利用度(速度和程度)政府在相同的摩尔剂量躺在可接受的预定义的限制(4]。当前的概念是,制药等价和生物等效性作为替代措施用于治疗效果(5]。类似的全球准则存在。例如,美国食品和药物管理局(FDA)需要几乎相同参数许可仿制药(6]。
基于假设生物等效性等于治疗等价,通用和品牌药物可以交替使用。监管限制应用于生物等效性研究需要,药物浓度下的区域(AUC)与时间曲线必须在90%置信区间和最大血浆浓度()必须在80 - 125% (4]。这条规则意味着理论上的差异可能多达56%的增加或减少36%生物利用度当病人从一个通用的切换到另一个通用的公式(4,7]。
众所周知,血液中的左旋多巴(DA)与汽车的外观和nonmotor PD症状(8),因此会影响生活质量9]。尤其是在PD的高级阶段,过低和过高的血浆浓度的多巴胺能药物是适当的。水平太低了等离子体可以诱发或加重期,而高水平可能会引起或加重运动障碍(10]。因此,我们可以假设的示范80 - 125%为仿制药生物等效性与品牌药物可能太宽,可以干扰PD症状。
基于这样的假设和前面描述的多巴胺的副作用和等离子体浓度之间的相关性,可以认为多巴胺能药物注册了高级PD应该被认为是狭窄的药物治疗指数(NTIDs),哪一组接受区间的AUC是当前法规收紧的生物等效性研究[90.00 - -111.11%11]。尽管当前的教育津贴规定意味着特定规则NTIDs [12),这些规定不是申请多巴胺能药物。根据修订后的准则的生物等效性研究EMA出版于2010年,“这是不可能定义一组标准分类药物NTIDs和它必须决定通过案件如果活性物质是NTID基于临床因素(11]。”
进一步仿制药处方先进PD中可能的问题可能会提高。一个可能的担忧可能是目前生物等效性测量多巴胺能药物不进行PD患者。而品牌药物的发展要求建立药物动力学,功效,安全,健康和耐受性及目标患者人群,许可一个新的仿制药生物等效性的只需要演示的品牌,这是只有在健康受试者完成(13]。因此,PD的胃肠功能可能也有an-uninvestigated-impact仿制药的功效。而无论是当前还是提出(14)指导EMA的口头modified-release代理要求因此,ropinirole-hydrochloride的特定于产品的指导美国食品和药物管理局要求在禁食和美联储条件下生物等效性研究。
很少有可用的报告病人或医生,解决的问题一般使用毒品在PD从临床的角度13]。大多数的这些数据相比原左旋多巴制剂通用的,证明了少数的病人(31%)没有容忍通用配方(13,15]。
最近,一项研究比较了制药七通用的盐酸左旋多巴/ benserazide组合的产品质量与原来的产品在德国市场销售(Madopar) [16]。所有通用的产品配方(100毫克/ 25毫克)测试Madopar 125平板电脑。他们评估了解体和解散,内容,身份,和大量的杂质标准物理和化学实验室。作者认为每个七仿制产品的一个或两个参数以外的规范。活性成分的偏差范围从+ 8.4% (benserazide)−7.6%(左旋多巴),而降解产物测定在明显过剩(+ 26.5%)在一个胶囊配方(16]。然而,解体时间和解散盐酸左旋多巴和benserazide在30分钟内规范一些异常值(16]。作者得出的结论是,偏差的有效成分可能会忽视一个新用户的通用产品但可能导致临床后果时从原始转向通用在长期治疗。根据他们的意见,降解产物也可能构成安全问题(16]。
甚至更少的数据可用DAs的通用公式。因为modified-release(通常是延长释放)市场上各种DAs的配方是可用的,另一个问题可能会提出关于临床操作的长度。而品牌延长释放多巴胺受体激动剂声称有有利影响持续24小时,EMA和其他监管机构不需要任何临床评估的时间行动之前许可延长释放仿制药新剂型。临床研究,而是更便宜的溶解性能的测试是必需的(14]。
本研究的目的是比较临床疗效的品牌延长释放罗匹尼罗(Requip modutab,葛兰素史克)也有延长释放一般比较器(Ralnea、Krka、斯洛文尼亚)。我们假设任何重大差异这两个配方可能产生的严重程度而改变电动机或nonmotor帕金森病的症状。
2。方法
2.1。病人
22个帕金森病(PD)患者波动为我们的研究(年龄:17年、性别:男性疾病持续时间:年,PD的类型:17 rigid-akinetic 5混合)。他们有先进的PD长期多巴胺的副作用(穿着和波动)和左旋多巴(毫克)和罗匹尼罗(mg)联合治疗。每个病人采取延长释放(阻碍)一次罗匹尼罗的配方,在早上。
入选标准为参与以下:(我)满足英国的大脑银行PD的临床诊断标准(17),(2)接收稳定(≥8毫克/天)剂量的延长释放罗匹尼罗> 3个月,(3)稳定的PD症状在入学之前,(iv)签署书面同意根据地区伦理委员会的批准。
排除标准如下:(我)其他疾病的存在能产生地震(如甲状腺机能亢进),(2)涉嫌任何帕金森+综合症或继发性帕金森症,(3)脑MRI异常(例如,脑积水、脑干萎缩和金属沉积),(iv)脑深部刺激器植入,(v)左旋多巴/卡比多巴肠凝胶输液治疗,(vi)药物滥用的历史,(七)罗匹尼罗管理任何禁忌症,(八)冲动控制障碍的存在或历史,(第九)怀疑的心因性症状,(x)任何障碍干扰研究的能力(例如,严重的心脏衰竭,严重的关节炎,严重的肝脏问题,或痴呆)。
患者检查在神经学部门,佩奇大学(胸大肌、匈牙利)和卡波济铁道部县医院(Kaposvar、匈牙利)。研究地区伦理委员会批准的协议(4230.316 -2470 / KK15/2011)。我们的考试是一个研究者发起和非商业研究。Requip modutab Ralnea药物得到从葛兰素史克和Krka制药公司,分别。没有一个厂家对目前的研究有任何影响。
2.2。方法
我们的先验假设是通用的罗匹尼罗非品牌相比。研究了rater-blinded和交叉设计持续3个月。登记和1月后(访问1和2),患者接受稳定剂量的品牌罗匹尼罗(Requip modutab)。完成访问2的测试之后,病人变成了罗匹尼罗相同剂量的通用;因此,我们评估的临床影响Ralnea访问3和4。除了从Requip转向Ralnea,整个研究患者接受药物和剂量不变。
在入学之前,神经心理测试(细微精神状态检查,中央司令部司令玛蒂斯痴呆量表)被应用于排除精神错乱的患者(18]。我们使用了匈牙利验证截止125分排除患者(18]。
每一次访问太阳系时,电动机症状(第3部分统一帕金森病评定量表,UPDRS-3;FTMTRS-A Fahn-Tolosa-Marin震颤量表部分,修改Hoehn-Yahr阶段,衔接)进行了测试在同一日的一部分。这些测试将在去年左旋多巴剂量摄入后1.5小时。我们录像的应用这些电机测试协议(根据我们的视频19]。这项研究的成就后,评定等级的专业运动障碍,盲目的治疗(EB)重新评估这些数字化和匿名的录像。这些电机测试的分数(除了“刚性”的得分UPDRS-3)获得在这瞎了重新评价(19]。我们认为运动症状的严重程度来衡量UPDRS-3作为研究的主要终点,而FTMTRA-A和衔接作为次要的端点。
一个训练有素的帕金森护士获得剩下的UPDRS(部分1、2和4),FTMTRS(部分B和C), Nonmotor症状评定量表(nms),日常生活活动(施瓦布和英格兰,ADL),罗匹尼罗副作用结构化问卷,蒙哥马利Asberg抑郁量表(MADRS)。此外,病人也自行EQ-5D生活质量的仪器(20.),帕金森病睡眠量表(PDSS-2),埃普沃思嗜睡量表(ESS)、贝克抑郁量表(BDI)。
我们要求我们的病人保持患者日记前至少2天每个访问评估准时没有运动障碍,准时和轻微的运动障碍,及时与严重的运动障碍,关井时间,白天睡眠时间(19]。“好时机”被定义为对时间没有运动障碍和轻微的总和,nondisturbing运动障碍(21- - - - - -23]。最后一次(第四次)访问期间我们也获得了结构化库存品牌的比较和通用罗匹尼罗。
2.3。统计方法
因为大多数并不遵循正态分布的变量,应用非参数测试。克鲁斯卡尔-沃利斯检验评估评估访问1 - 4之间的任何差异除了沪元,卡方检验计算通过使用SPSS软件(IBM . n:行情),19个版本,IL)。Wilcoxon签署的等级测试期间使用的比较两次连续变量,而McNemar检验法为二分变量和卡方测试顺序变量。统计学意义是在0.05的水平。
3所示。结果
二十- - - - - -病人完成了一项研究;只有他们的数据被用于进一步的分析。一名患者退出了研究,因为他搬到另一个城市,因此成为了协议无法继续。
细微精神状态检查的结果点,而在马蒂斯痴呆量表平均得分(18)是点。
在进一步分析之前,我们将访问1的结果与访问2。因为没有检查变量访问1 - 2之间的变化显著,我们认为我们的病人没有经历任何更改(恶化或改进)Requip modutab阶段。同样我们没有确定任何更改在稳定Ralnea阶段之间访问(3 - 4)。
3.1。运动症状
运动症状而言,我们没有观察到任何区别每个访问(UPDRS-3 FTMTRS-A,衔接,、表1)。
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| ADL =日常生活活动(施瓦布和英格兰规模)。BDI =贝克抑郁量表;ESS =埃普沃思嗜睡量表;EQ-5D = EuroQol仪器检测健康结果;EQ-VAS =视觉模拟量表包含在EQ-5D;沪元= Hoehn-Yahr阶段;FTMTRS = Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表;MADRS =蒙哥马利Asberg抑郁量表;nms = Nonmotor症状评定量表;PDSS-2 =帕金森病睡眠规模第二版; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. For calculating significance Kruskal-Wallis test was applied except for HYS and Clinical Global Impression scales where Chi-square test was used (because of being an ordinal variable). |
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3.2。病人的日记
分析病人的日记显示,在一段时间没有运动障碍的长度减少(恶化)从9.5小时到6.5小时后从品牌转向通用罗匹尼罗(、表1)。同时,在时间的长度与轻微的运动障碍(从1.0增加到3.5小时)。因此,“好时间段”保持不变的长度之间的品牌和通用罗匹尼罗治疗阶段(10.5和10.0小时,、表1)。同样,从时间的长度,时间与严重的运动障碍,白天睡觉,夜间睡眠时间(表没有明显变化1)。
3.3。其他测试
在nonmotor测试(PDSS-2, ESS、nms EQ-5D、ADL MADRS,和BDI)只有nms的肠胃部分显示恶化通用罗匹尼罗治疗期间(从4.0到8.0点,、表1)。然而,药物的副作用相当的结构化罗匹尼罗副作用问卷(表2)。分析完成后反馈形式显示,同样数量的病人要求Requip和Ralnea药物研究完成后(12比9,分别地。、表3)。六个月后8例品牌,而13受试者对通用公式()。
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4所示。讨论
据我们所知,我们的研究是第一个直接比较的品牌和一个通用的延长释放罗匹尼罗先进治疗PD。尽管如此,我们的研究结果表明,通用罗匹尼罗和品牌罗匹尼罗使用实现类似motor-symptom控制测量UPDRS-3主要终点和符合标准,也可以发现一些差异。使用通用配方与胃肠道症状由nms的比率较高,这是与罗匹尼罗副作用问卷的结果不一致。除此之外,在一段时间没有运动障碍的长度是3.0小时在时间上的长度短和轻微nondisturbing运动障碍几乎是2.5小时的时间在仿制药物的使用。尽管上述差异在胃肠道症状和患者日记时期,病人也不喜欢完成研究后制定协议。这可能是由于一个事实,即时间与“好”时期(21- - - - - -23)保持Requip之间的可比性和Ralnea治疗(10.5和10.0小时,职责。)和电动机和大多数nonmotor症状的严重程度也相似。
增加的临床意义在时间和轻微的运动障碍的管理通用罗匹尼罗仍然未知。我们可能会认为这种现象可能是由于血清水平的轻微增加罗匹尼罗在运动障碍的时期。因为生活质量量表的结果没有品牌和罗匹尼罗通用管理之间的不同,其临床意义病人的日常生活可能是最小的。
我们的一个重要发现是,通用配方(Ralnea)实现类似的控制电机和nonmotor PD症状和两种剂型有类似的副作用安全性和除肠胃问题。虽然nms分数胃肠道疾病显著增加在通用罗匹尼罗治疗阶段,患者报告副作用剖面类似通用和品牌罗匹尼罗治疗阶段。
这基本上积极的结果也可能是验证了作者的临床实践,因为我们现在还没有观察到任何严重的临床问题的通用罗匹尼罗配方自2011年匈牙利市场概论。尽管类似的患者数量选择品牌和罗匹尼罗的通用配方治疗后立即完成这项研究,6个月后更通用配方药物的患者。在这种趋势的背景下,患者经济负担的增加可能会怀疑。罗匹尼罗的通用配方扩散进入匈牙利市场,降低了品牌配方的报销归政府所有的医疗体系。因此品牌的终端用户价格罗匹尼罗成为相对于其计量指标的增加。在我们看来,增加病人的成本可能是主要的原因越来越多的患者选择了通用罗匹尼罗治疗。
尽管通用的研究与品牌产品很难执行大量的病人,作者意识到主要研究的局限性:因为我们的研究并不是一个随机,双盲检查,病人的偏好和信念可能有偏见的结果。理论上我们可以应用overcapsulation确保双盲评审,但我们无法组织这样的学习没有适当的资金。因此,我们应用blinded-rater方法和计划是4次(2与品牌仿制药的使用和2)来减少可能的偏见。
这项研究的另一个局限性是缺乏药代动力学数据。因为我们的研究是一个nonsponsored和研究者发起的检查,我们没有任何机会来研究品牌的药物代谢动力学和通用罗匹尼罗。
缩写
| 分布: | 日常生活活动(施瓦布和英格兰规模) |
| AUC: | 药物浓度曲线下的面积 |
| BDI: | 贝克抑郁量表 |
| 大卫·爱登堡: | 多巴胺受体激动剂 |
| 教育津贴: | 欧洲药品局 |
| ESS: | 埃普沃思嗜睡量表 |
| EQ-5D: | EuroQol仪器检测健康结果 |
| EQ-VAS: | 视觉模拟量表包含在EQ-5D |
| 衔接: | Hoehn-Yahr阶段 |
| FTMTRS: | Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表 |
| MADRS: | 蒙哥马利Asberg抑郁评定量表 |
| nms: | Nonmotor症状评定量表 |
| NTID: | 狭窄的药物治疗指数 |
| 帕金森病: | 帕金森病 |
| PDSS-2: | 帕金森病睡眠规模第二版本 |
| UPDRS: | 统一帕金森病评定量表。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
编辑Bosnyak Mihaly Herceg造成同样的纸。
确认
作者要感谢Katalin塔卡克斯,帕金森护士,帮助管理患者进入研究。我们的研究得到了Bolyai奖学金匈牙利科学院,Romhanyi佩奇大学的奖学金,OTKA PD103964, AOK_OTKA_KA TAMOP 4.2.2。11,匈牙利的大脑研究计划,批准号KTIA_13_NAP-A-II / 10归政府所有的基金。
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