Metabotropic谷氨酸受体对帕金森病治疗

文摘

过度glutamatergic信号在基底神经节与帕金森病(PD)的进展和在出现运动障碍与长期左旋多巴治疗。有相当大的研究关注的化合物的发现和发展,调节glutamatergic信号通过谷氨酸受体,治疗PD和L-DOPA-induced运动障碍(盖子)。虽然最初的临床前研究ionotropic谷氨酸受体拮抗剂显示抗帕金森病的和antidyskinetic活动,他们的临床使用是有限的由于精神副作用,除了金刚烷胺,疲软的n -甲基- d (NMDA)拮抗剂,目前用于减少PD患者的运动障碍。Metabotropic受体(mGlu受体)调节器副作用被认为是更有利的,和几个代理研究了PD的临床前模型。最有希望的结果出现临床mGlu5受体的选择性拮抗剂和功能型mGlu4受体的选择性积极变构调节剂。谷氨酸受体的越来越理解相声也引发了更精确的调制glutamatergic传播的可能性,这可能导致更有效的发展代理PD。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病的中枢神经系统(CNS),特点是一个渐进的多巴胺能神经传递的损失。帕金森病的主要症状包括震颤、动作迟缓、刚度。左旋多巴(左旋多巴)被认为是标准的照顾提供症状缓解PD (1]。然而,长期左旋多巴治疗会导致运动并发症的出现在大多数反应患者和严重影响他们的生活质量2]。经过9年的左旋多巴治疗,经验~ 90%的PD患者运动障碍(3]。运动障碍的发展往往是舞蹈病的和矛盾的异常不自主运动,集体称为L-DOPA-induced运动障碍(PD-LID)。

PD-LID一旦建立,增加了左旋多巴的剂量通常恶化运动障碍,这可能阻止使用左旋多巴在最优所需剂量控制电动机的波动。目前没有获得许可的疗法治疗PD-LID,尽管许多临床策略使用包括增加多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂,腺苷(2 a)受体拮抗剂,catechol-O-methyl转移酶抑制剂和抗胆碱能药物的一部分L-DOPA-sparing策略4- - - - - -7)和金刚烷胺的使用(8];看到Tambasco et al . 2012年最近的一次审查(9]。

PD-LID的精确机制并不完全清楚,但过度glutamatergic基底神经节内的传播被认为扮演一个关键的角色在帕金森病的病理生理学和PD-LID [10,11]。因此,治疗药物调节谷氨酸传播是有效的药物开发目标,以缓解运动症状与PD和PD-LID(表相关联1)。在本文中,我们将回顾尝试开发治疗药物能正常化缺陷glutamatergic通过谷氨酸受体的调制传输。

2。基底神经节电路在帕金森病

之间的平衡抑制和兴奋的主要输出核的基底神经节对正常的电机控制很重要。这是通过直接和间接抑制来实现预测(gaba ergic)纹状体(尾状核/壳)苍白球的内部(GPi) /黑质pars网状(信噪比)和兴奋性预测(glutamatergic)丘脑核(STN)黑质致密部(SNc)和GPi /信噪比。适当的输入从SNc纹状体多巴胺能维持这种平衡中扮演着重要角色(12]。PD患者,在SNc nigral多巴胺神经元的变性导致多巴胺能调制和增加整个兴奋性驱动在基底神经节,扰乱自愿的运动控制,导致帕金森病的症状特点13]。进步损耗的内源性多巴胺信号结合补充外源性的多巴胺(DA)前体供应左旋多巴诱发深刻的变化在基底神经节的神经网络14]。DA受体的不平衡,尤其是在D1和D2受体亚型主要表现在直接和间接纹状体输出路径,分别已被确定在运动障碍的非人灵长类动物15,16]。在啮齿动物,D1受体亚型的基因消融但不是D2亚型废除了L-DOPA-induced运动障碍。这些结果表明,一个关键的角色PD-LID (D1受体在开发的16]。然而,D2受体的作用在左旋多巴诱发的发作和表达动作障碍也记录(17]。额外的变化等其他多巴胺受体亚型D3和D5也被确定(18]。

多巴胺能神经元丢失的细胞机制并不完全理解,尽管过度glutamatergic传输涉及(19,20.]。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质和正常大脑功能需要平衡glutamatergic神经传递。纹状体多巴胺能神经支配的结果,从STN glutamatergic预测基底神经节输出核变得过于活跃的谷氨酸受体的减少监管(19]。合成谷氨酸的过度兴奋通过基底神经节电路可以有毒任何剩余的多巴胺能神经元,导致多巴胺传输和进展的进一步损失PD症状(21]。运动机能正常化最初与左旋多巴治疗。然而,随着PD的严重性增加,大量多巴胺耗竭导致进一步自适应变化的基底神经节途径,包括改变的函数nondopaminergic基底神经节神经递质,如谷氨酸、GABA和5 -羟色胺(22]。先进nigral细胞退化被认为是负责基底神经节的启动,为运动障碍快速发展与药物引起猴子nigral去神经后左旋多巴治疗(13),而左旋多巴治疗仅在动物模型或健康的人类并不引起运动障碍(23,24]。进一步的证据在PD谷氨酸过度传播的作用和PD-LID来自金刚烷胺的临床使用,弱NMDA谷氨酸受体的拮抗剂,PD-LID的治疗。减少过度glutamatergic传输的影响,几种方法旨在调节谷氨酸受体是可用的。这些不同的方法依赖于每一个受体亚型的本地化和功能说明图1并将在以下小节中描述。

3所示。谷氨酸受体在帕金森病

谷氨酸受体调节glutamatergic大脑中神经传递和在内存中扮演一个角色,学习和运动控制;glutamatergic障碍是涉及一系列神经紊乱25- - - - - -27]。描述了两类谷氨酸受体:ionotropic谷氨酸受体(拱形建筑物受体)28],metabotropic谷氨酸受体(mGlu受体)26]。

3.1。Ionotropic谷氨酸受体。

拱形建筑物组成的离子通道受体ligand-gated四大单元,形成一个中央细胞膜内的孔隙。拱形建筑物受体包括NMDA (n -甲基- d), AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸)和kainate ((2 s, 3 s, 4 s) 3 -[羧甲基]4-prop-1-en-2-yl-pyrrolidine-2-carboxylic酸)受体,这些都有着类似的结构,但有不同的氨基酸序列,亚基组合,受体激动剂的敏感性/选择性。在中枢神经系统内,拱形建筑物受体负责快速兴奋性传播(28]。他们重要的中介作用glutamatergic神经传递标识拱形建筑物受体作为潜在的治疗靶点PD-LID PD症状管理。

3.1.1。AMPA受体

在哺乳动物中枢神经系统中,快速兴奋性突触传递的多数是由AMPA受体(29日]。对于突触可塑性AMPA受体功能是至关重要的。潜在的治疗PD AMPA调制是目前尚未得到最后的证实。临床前研究AMPA受体拮抗剂6-nitro-sulfamoyl-benzo-quinoxaline-dione (NBQX)和gyki - 52466未能显示抗帕金森病的活动当他们独自管理(30.- - - - - -34]。NBQX显示一些抗帕金森病的活动在另一项研究中,逆转reserpine-induced肌肉僵硬,但不运动不能monoamine-depleted老鼠,和运动赤字mptp缺陷型恒河猴(35]。在另一项研究中,NBQX结合竞争性NMDA受体拮抗剂3-carboxy——piperazin-propyl膦酸(CPP)和逆转的缩短持续时间L-DOPA-induced电动机响应(36]。有趣的是,NBQX [31日,32,34]和CPP [30.,31日)加强coadministered多巴胺能药物的抗帕金森病的影响。L-DOPA-sparing效应也被证明在临床前模型与gyki - 52466和gyki - 5340537,38]。

增加AMPA受体活动与盖子的发展(11,39]。竞争/ kainate AMPA受体拮抗剂LY293558 (tezampanel)逆转和预防盖在帕金森大鼠(40)和非竞争性AMPA / kainate拮抗剂LY300164 (talampanel)减少盖子MPTP-treated猴子40% (41]。另一个非竞争性AMPA受体拮抗剂,perampanel,展示出了有前景的结果在临床前研究中,减少L-DOPA-induced汽车缺陷6-OHDA-primed老鼠(42)和运动障碍在MPTP-treated猴子43]。不幸的是,这些结果没有成功地翻译到临床,和初始perampanel的第二和第三阶段试验终止因为缺乏功效[44- - - - - -46]。

3.1.2。门冬氨酸受体

门冬氨酸受体调节在纹状体和STN glutamatergic激发;NMDA-mediated信号在大脑中被认为是参与神经可塑性和神经毒性(24]。障碍在纹状体神经元NMDA受体贩卖导致改变突触可塑性在PD动物模型和运动障碍(47]。几门冬氨酸受体的拮抗剂显示治疗潜力的PD动物模型:神经活动,通过限制黑损害的程度(48),或者通过改善行为影响电动机PD症状(49,50),防止或减少盖子(51- - - - - -55]。政府竞争性NMDA受体拮抗剂如CPP,本金保证产品- 43487和APV目标谷氨酸结合位点,或者PAMQX,在门冬氨酸甘氨酸位点结合,形成也已被证明能够加强多巴胺能治疗在临床前PD模型(34,56,57]。也有证据AMPA之间的合作和NMDA拮抗剂在PD动物模型和盖子31日,58]。相声受体参与PD病理生理学之间的进一步证据来自研究表明与5 - [(2 a)受体59,60)和腺苷(2 a)受体在动物模型61年),提高腺苷的可能性(2)或5 - (2 a)受体PD调制作为一种新的治疗策略。非竞争性NMDA受体拮抗剂,NR2B-selective tnaxoprodil艾芬地尔,显示治疗潜在的PD-LID[在动物模型50,52,62年,63年]。

尽管积极的结果在临床前研究中,NMDA拮抗剂的临床开发已经受到这些化合物的副作用,包括精神病、受损的学习,破坏运动机能的64年),长期使用造成实质性的问题。这个观察缺乏治疗窗口可能是因为NMDA受体在中枢神经系统的广泛表达及其关键参与许多生理过程。

最伟大的成功与NMDA拮抗剂PD和金刚烷胺PD-LID已经见过,一个软弱的非竞争性NMDA受体拮抗剂。金刚烷胺治疗PD的批准,被广泛用于治疗PD-LID(标示外指示),由于其包含在国际准则65年,66年]。Antidyskinetic活动与金刚烷胺注射据报道6-OHDA啮齿动物和MPTP药物盖子的灵长类动物模型60,67年,68年]。临床益处与金刚烷胺PD-LID已经看到越来越多的临床试验(69年- - - - - -74年)和福利似乎长久的(75年,76年]。延长释放配方的金刚烷胺,金刚烷胺(广告- 5102),目前正在临床试验PD-LID。其他非竞争性NMDA受体拮抗剂已调查临床包括remacemide,未能显示PD症状管理的好处和盖子77年- - - - - -80年]。非竞争性NMDA受体拮抗剂,traxoprodil表明临床疗效在两个小的研究(81年,82年]。

3.1.3。Kainate受体

kainate受体的存在已经知道了一段时间,但很少有了解贡献PD病理或潜在的kainate受体PD和PD-LID治疗靶点。这主要是由于缺乏选择性药物来帮助阐明这些条件复杂的分子机制。

3.2。Metabotropic谷氨酸受体

拱形建筑物目标的局限性在PD结合受体的高表达mGlu受体在基底神经节和各自不同的调节角色引起了兴趣mGlu受体作为替代目标调节谷氨酸过度活跃的PD (12,27]。mGlu受体属于G-protein-coupled受体家族,由细胞外配体膜结合并激活。与快速兴奋性glutamatergic传输由拱形建筑物受体,mGlu受体有调节作用,负责微调glutamatergic传输(26]。八mGlu受体亚型已被克隆和根据序列相似性分为三组,信号转导机制、药理属性(26]。组我(mGlu1和5)受体结合激活磷脂酶C和调节突触后兴奋性的影响。他们主要位于postsynaptically和调节谷氨酸通过正面和负面的传播的监管钾和钙离子通道,分别。第三组II (mGlu2和3)和组(mGlu4 6、7和8)受体是负耦合的腺苷酸环化酶和抑制阵营的形成。两组一般位于presynaptically主要通过调制,抑制神经递质释放的钙和钾离子通道。这些8亚型,mGlu5和mGlu4受体作为治疗靶点特别感兴趣的在PD基底神经节的表达和分布。

3.2.1之上。组我mGlu受体

组我受体mGlu1和5有着高度的序列同源性,但其表达模式在大脑(图差别很大2),这表明他们可能有不同的功能角色大脑生理学和病理生理学。

mGlu1的作用受体PD和PD-LID检查使用选择性拮抗剂(3-ethyl-2-methyl-quinolin-6-yl)——(4-methoxy-cyclohexyl) -methanone甲烷磺酸盐(EMQMCM),在6-OHDA影射老鼠(83年]。治疗EMQMCM诱导一些改善运动障碍,改变下游分子信号通路和减毒L-DOPA-induced基因表达。然而,这些影响是实现在剂量封锁了antiakinetic(抗帕金森病的)左旋多巴的行动。这些数据不支持使用mGlu1受体拮抗剂治疗PD-LID。

mGlu5受体的高表达在尾状核、壳核和基底神经节85年,86年],其突触后本地化,使mGlu5受体一个有吸引力的目标调节过度glutamatergic神经传递引起的多巴胺能神经支配的损失。第一个试图抑制mGlu5竞争性和非选择性拮抗剂受体。这些早期的工具化合物有穷人在活的有机体内属性和大脑渗透导致无法识别mGlu5受体的作用。更具体的识别和使用工具化合物如2-methyl-6——(phenylethynyl)吡啶(MPEP)使被测试的假设在各种PD动物模型。第一个确认潜在的调节过度glutamatergic mGlu5受体通过抑制神经传递来自Spooren等的工作。87年]。他们表明MPEP可以减弱单方面在大鼠旋转行为6-hydroxydopamine (6-OHDA)损伤模型。不久之后,Breysse et al。88年)提供了进一步支持数据,通过展示MPEP胶囊治疗慢性(但不是急性)可以改善运动不能在6-OHDA鼠模型中。然而,在这项研究中没有影响haloperidol-induced木僵MPEP后观察治疗(88年]。与黑病变大鼠,MPEP实际上废除了异常不自主运动(89年]。使用3 - [(2-methyl-1 3-thiazol-4-yl)乙炔基)吡啶(MTEP),优于MPEP的特异性和生物利用度,减少haloperidol-induced木僵和肌肉硬度的老鼠被认为(90年]。

最近,mGlu5受体表达显示增强的后壳核和苍白球内帕金森猴子经历长期左旋多巴治疗后运动障碍(91年),在人类死后的帕金森患者的大脑运动障碍和逐渐消失92年]。此外,动物模型PD-LID显示upregulation mGlu5受体基因,反映长期变化与运动障碍的发展(93年]。也有证据mGlu5受体之间的串扰和门冬氨酸受体在纹状体、丘脑核94年,95年],可能是治疗调制mGlu5受体可能有益影响NMDA受体PD信号。此外,mGlu5受体和腺苷(2 A)受体在D2 coexpressed纹状体神经元和交互调节下游mGlu5受体活性的影响(96年- - - - - -99年]。

的第一个证据的治疗潜力mGlu5 PD-LID拮抗剂是由希尔et al。One hundred.)使用非竞争性拮抗剂,sib - 1893,缓解mptp缺陷型盖子的猴子。有趣的是,sib - 1893被最初作为一个相对较弱的mGlu5受体拮抗剂(IC₅₀= 2.3μ米)(101年),而进一步的描述显示sib - 1893也是一个积极的变构调制(PAM) mGlu4受体(102年]。

使用MTEP证实mGlu5受体拮抗作用变弱盖子6-OHDA损伤大鼠(103年,104年和mptp缺陷型的猴子105年]。在mptp缺陷型猴子,MPEP显示抗帕金森病的效果和减少盖子的发展(106年]。也看到了类似的结果MPEP和MTEP mptp缺陷型猴子用左旋多巴治疗(105年]。其他选择性mGlu5受体拮抗剂的临床前anti-dyskinetic效应包括6所示,6-dimethyl-2-phenylethynyl-7, 8-dihydro-6H-quinolin-5-one (mrz - 8676) [One hundred.),dipraglurant (ADX48621;Addex新闻稿),mavoglurant (AFQ056),减少运动障碍在L-DOPA-treated mptp缺陷型猴子(One hundred.]。此外,mavoglurant不影响对mptp缺陷型左旋多巴反应猴子,但加强低剂量的左旋多巴的影响(107年]。

在PD与其它治疗方法,临床数据支持的财富的潜力mGlu5受体拮抗剂在治疗PD和盖子已经被两个候选药物,临床证实mavoglurant [108年,109年]和dipraglurant [110年]。都有显示显著anti-dyskinetic活动严重PD-LID患者。mavoglurant和dipraglurant正在进行后续试验。

3.2.2。第三组mGlu受体

当中三世mGlu受体、mGlu4 7和8的表达在多个突触主要在基底神经节和局部presynaptically [12,85年]。他们的激活抑制神经递质释放,与帕金森病的病理生理学机制111年- - - - - -113年]。临床前研究选择性第三组mGlu受体竞争受体激动剂扭转运动不能和haloperidol-induced强直性昏厥在PD的啮齿动物模型114年- - - - - -116年]。

同样,PAMs针对mGlu4受体显示一些抗帕金森病的活动在PD动物模型。(例如,N-phenyl-7) - hydroxyimino cyclopropa [b] -chromen-1a-carboxamide (PHCCC)逆转risperidine-induced运动不能在大鼠(117年)和减少纹状体多巴胺神经元变性MPTP-treated老鼠(118年]。然而,PHCCC效力低、水溶性差、演示了对抗在mGlu1受体类似的效力,在mGlu4受体(117年]。因此,代理表现出更大的力量和选择性mGlu4受体一直试图澄清针对这种受体亚型在PD的治疗潜力。这样的一个代理,VU0155041,表明antiparkinson活动haloperidol-induced木僵和6-OHDA损伤大鼠119年,120年]。VU0155041还演示了协同当coadministered腺苷(2 a)受体激动剂preladenant,以及左旋多巴,暗示潜在L-DOPA-sparing机制(120年]。(同样,5-methyl-N) - 4-methylpyrimidin-2-yl 4 - (1 h-pyrazol-4-yl) thiazol-2-amine (ADX88178),一个高生物利用度的PAM和特异性mGlu4受体,抗帕金森病的活动包括左旋多巴的强化效果,在不增加盖子(121年]。

使用PAM mGlu7受体的激活,N, N′-dibenzhydrylethane-1, 2-diamine盐酸盐(AMN082),也显示出抗帕金森病的和antidyskinetic活动在PD的啮齿动物模型12,122年]。目前,没有受体激动剂或PAMs大脑适当的口服生物利用度和渗透率可用于针对mGlu8受体。然而,intracerebroventricular mGlu8受体激动剂的注入,(S) 3, 4-dicarboxyphenylglycine (DCPG),据报道逆转帕金森症状在PD大鼠模型123年]。

3.2.3。第二组mGlu受体

激活组II mGlu2和3使用竞争受体受体激动剂已经广泛在动物模型的特征。基于他们的临床资料,这些组II受体激动剂进行了评价,在诊所焦虑(124年)和精神分裂症(125年]。相比之下,临床数据支持在PD有益效果是有限的。受体都坐落在关键领域的基底神经节与PD病理生理学(如信噪比有关,和他们的激活是抑制突触激发(85年,126年,127年]。然而,死亡的脑组织的配体结合放射自显影法,从MPTP-treated猴子和PD患者,表明没有明确mGlu2和3受体的表达变化与PD-LID [128年,129年]。系统性的管理竞争mGlu2/3受体激动剂LY379268未能提供任何功能6-OHDA损伤鼠模型中受益(130年]。约翰逊等人建议(131年)缺乏亚型特异性和有限的大脑渗透性LY379268负责缺乏有效性的系统性管理后(122年]。PAMs选择性mGlu2受体有一种改进的药动学特征和良好的大脑渗透123年]。在活的有机体内,mGlu2受体PAMs已经表明,他们是有价值的替代竞争受体激动剂在恐慌的行为[啮齿动物模型132年]。未来的调查PAMs针对mGlu2受体使用适当的动物模型将是评估潜在的关键这在帕金森病的作用机制。

4所示。结论

黑去神经在PD导致增加glutamatergic传播在基底神经节,导致多巴胺神经元的进一步损失,帕金森病的进展,PD-LID的外观。药理调制glutamatergic传播是一个重点研究小说nondopaminergic PD的代理。拱形建筑物受体的拮抗剂显示抗帕金森病的和antidyskinetic效果在临床前研究中,但副作用的出现限制了这些药物的临床价值。弱NMDA拮抗剂,金刚烷胺是例外,显示重要anti-dyskinetic效果在临床设置。调节器mGlu受体PD中带来更大的希望将他们的位置在基底神经节和数量的代理的开发具有高强度和选择性不同mGlu受体亚型。特别是,临床前研究mGlu5受体亚型选择性拮抗剂和PAMs mGlu4受体PD和PD-LID的好功效模型中,而且现在越来越多的临床证据mGlu5受体PD-LID对抗作为一个有效的治疗目标。研究谷氨酸受体信号在基底神经节现在暴露的极为复杂的网络,包括不同谷氨酸受体之间的相互作用,多巴胺和腺苷酸受体。当我们了解更多关于这些交互的重要性,我们可以开发化合物可以微调多巴胺能和non-dopaminergic传播,导致更好的治疗PD和PD-LID。

利益冲突

法Gasparini和巴尔Gomez-Mancilla诺华制药公司的员工,与诺华制药公司中持有股份。法Gasparini和巴尔Gomez-Mancilla也收到了来自诺华制药公司报销差旅费用。Therese迪保罗的工作支持资金来自加拿大卫生研究院的研究,为药物发现魁北克财团,加拿大自然科学和工程研究委员会。Therese Di保罗也获得了诺华制药公司的补偿调查新的化合物在活的有机体内作为一个合作项目的一部分,差旅费用报销。Therese Di保罗也合著者专利与诺华制药公司。

确认

金融支持医学编辑提供的援助是诺华制药。作者要感谢Kerrie O’rourke博士和乔治娜Collett博士,即时通讯,提供医疗援助和本文写作。

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