临床特征、病理生理学和治疗Levodopa-Induced在帕金森病运动困难

文摘

运动障碍的疾病特点是过度运动活动,可能会干扰正常的运动控制。在帕金森氏症患者中,慢性左旋多巴治疗诱发运动障碍的运动称为levodopa-induced动作障碍(盖子)。本文分析了病理生理学、临床表现,药物治疗,手术治疗运动机能亢进的疾病。手术治疗是目前唯一可用于帕金森病可能改善帕金森运动综合症和盖子。然而,本文展示了不同的机制并不清楚。

1。介绍

运动机能亢进的或运动障碍的障碍的特点是过度的肌肉活动,可能会干扰正常的运动控制。动作障碍包括chorea-ballism等不同类型的运动障碍,肌张力障碍,肌阵挛、抽搐、震颤。在帕金森病(PD)患者,长期左旋多巴治疗可能诱发各种运动障碍的运动(左旋多巴诱发动作障碍(盖子))的分类根据现象学和他们的时间表示与左旋多巴的影响关系。

左旋多巴之间的关系和运动困难的感应是公认的左旋多巴(介绍后不久1,2]。在过去,左旋多巴治疗与运动并发症的发展大约80%的患者在治疗5年(3,4]。年轻患者发病PD,盖子的发病率更高,更快了(2,5]。目前,通过引入和广泛使用多巴胺受体激动剂,整体接触左旋多巴治疗是减少,特别是在第一年的治疗;然而,黑的赤字将会促进盖子的发病在稍后的时间点。因此,盖子仍然是常见的和残疾的重要原因PD推荐手术治疗的主要原因之一。

在本文中,我们描述的主要临床特征,主要病理生理和药理异常与盖子,和当前可用的药物和手术治疗。

2。临床表现

盖子可以分成不同的表示形式(图1)[6]。(1)“峰值剂量”或“在”时期运动障碍相关高血浆水平左旋多巴,与最大抗帕金森病的好处。这些通常舞蹈病的性质和主要涉及颈部、躯干、上肢,但矛盾的运动也可能发生。(2)二相的运动障碍出现在左旋多巴的发病和抵消作用,产生和腐烂的等离子体与左旋多巴的水平。这个特点是重复和刻板重复,缓慢(< 4赫兹)的下肢运动经常在上肢与4赫兹震颤(4),表明患者没有完全“上”。在严重的情况下,腿的运动可能会重复和刻板性质和像颤搐。在一个小比例的患者,双相的运动困难非常突出而走,大大干扰步态,导致一个风景如画的模式(7]。矛盾的姿势也可能发生,尽管经常要少得多。(3)“关闭”期肌张力障碍,其特点是固定和痛苦的姿势更频繁地影响了脚,但可节段或广义分布。

这些3的组合类型或事实上,所有人,可以观察到在一些病人在左旋多巴(off-on-off)循环。直到现在盖,根据定义,与左旋多巴的摄入量有关,在一个小得多的程度上,多巴胺受体激动剂用于单一疗法。两个最近的情况下,运动困难可以诱导PD患者尽管不是用多巴胺能药物治疗(1)胎儿细胞移植患者(8];(2)脑深部刺激(DBS)患者的丘脑核(STN) [9]。前没有实际意义与胎儿细胞移植实验试验不是一个治疗选择,但STN-DBS相当频繁应用。在后者的情况下,调整当前的参数通常会导致控制运动困难。

3所示。病理生理学的盖子

左旋多巴转化为多巴胺(DA)在许多大脑区域和“先验”有几个网站其dyskinesogenic效果可能发生的地方。的纹状体起源盖子就被怀疑问题是公认的在1970年初的但是没有实验或临床证明。直接证据出现意外当胎儿中脑的细胞移植到实验试验了PD的纹状体与运动困难与类似的临床模式比盖子(10,11]。

两个主要因素是参与盖子的起源。(1)多巴胺能nigro-striatal损耗程度,这对疾病的持续时间和严重程度有关。(2)左旋多巴的药物动力学和行动机制,提供了一个不连续或脉动的刺激多巴胺受体(3,12]。nigro-striatal病变程度和左旋多巴的作用相互作用诱导的变化层次的传播和塑料在纹状体突触异常带刺的神经元,而这最终可能会改变的生理活动striatopallidal电路,导致异常的神经活动模式潜在的盖子(13,14]。之间的联系的直接演示短效的多巴胺能刺激和基底神经节的变化输出提供了几年前。结果表明:一天一次或两次左旋多巴诱发帕金森猴子或阿朴吗啡管理动作障碍是与减少的主要发射频率苍白球内肌(GPi)神经元15,16]。描述了类似的结果在帕金森患者服用阿朴吗啡在pallidal手术。在这里,将从“关闭”帕金森条件”“移动状态加上盖子与显著减少的意思是神经元活动率GPi和STN (17- - - - - -19]。此外,STN和GPi活动时减少评估区域大脑吸收2-deoxyglucose衡量传入突触活动,注射在MPTP药物猴子与动作障碍引起的多巴胺能药物(20.]。因此,减少GPi抑制丘脑活动输出导致去抑制丘脑-皮质投影,促进大脑皮层运动区招聘异常最终导致运动障碍的运动。简单来说,运动困难、特别是盖子可能被理解为帕金森的反向状态,即后者主要表现为过度活跃的STN和GPi输出,导致过度抑制丘脑和减少丘脑皮层的活动(图2)[20.- - - - - -24]。

代谢活性降低和减少发射和发射频率GPi活动丘脑放电模式的变化被认为产生增加丘脑皮层的驱动导致运动障碍。

striatopallidal电路,如果有的话,可以优先调解盖子一直讨论的问题。D₂介导的激活striato-pallidal预测的“间接”基底神经节电路青睐了很长一段时间。因此,“间接”的电路引起的药理操纵动作障碍在猴子身上类似于盖子。例如,这是通过注射荷包牡丹碱,氨基丁酸(GABA)拮抗剂在苍白球externus (GPe),导致GPe传出活动增加和过度抑制STN (25]或通过阻断STN glutamatergic投影,引发GPi不自主运动神经元活动减退和猴子(26,27]。此外,众所周知,STN病变导致hemichorea-ballism,脑深部刺激(DBS)和subthalamotomy PD患者可能诱发动作障碍,由左旋多巴是相同的。另一方面,最近分子变化的纹状体和一些多巴胺能药物建议的影响,盖子是由D₁受体激活“直接”电路(28,29日]。因此,增加活动激活信号的D₁遇到了受体在动物模型和PD患者盖子(30.- - - - - -33]。D₁质膜的受体是异常丰富的纹状体神经元和似乎提供盖子的改变intraneuronal贩卖(34]。此外,一些有趣的发现建议相关的角色₃受体在盖子的病理生理学35,36]。

同样重要的是要考虑更改相关glutamatergic纹状体输入。纹状体收到巨大的皮层和丘脑glutamatergic投入,增加在帕金森状态(37]。这已经被认为是调节机制中带刺的神经元丧失刺(38),这反过来会使纹状体多巴胺容易发生巨大变化,左旋多巴治疗帕金森病后的可用性。最近的证据表明,表情,纹状体的比例和位置NMDA谷氨酸受体可能发挥重要作用的分子机制调解盖子。在6-hydroxydopamine (OHDA)大鼠模型表明,NR的比率_{2 b}/ NR₂增加有一个转向extra-synaptic NR的空间吗_{2 b}受体亚基在运动障碍的老鼠39]。

最近,光遗传学应用于选择性地阻止蛋白质DARPP-32介质带刺的“直接”striatonigral投射的神经元,从而显著减少盖子在老鼠模型中,而封锁striatopallidal神经元引起“间接电路”产生一个健壮的运动活动的增加和减少患氟哌啶醇反应(40]。

最后,不仅在纹状体多巴胺能药物作用,还对其他基底神经节核,丘脑和皮层,都是多巴胺耗竭在PD的变量范围。左旋多巴和多巴胺能药物的可能行动GPe的调制发射活动,不应低估GPi和STN和仍悬而未决的研究。

总之,有越来越多的证据表明,重叠的机制下盖的外观。他们似乎收敛变化的纹状体突触功能,以应对损失的多巴胺能输入和后续更换多巴胺通过药理手段(29日]。这个概念,定义为纹状体可塑性,通过功能过程,如长期势差现象发生,长期抑郁,或调用不适应形式的可塑性depotentiation [33,41]。在外生左旋多巴的存在,不同的模式突触可塑性异常发达的直接或间接的途径,所以一个新的视角是开放的,盖子在PD可以被认为是一个网络障碍(42]。实际上,最近的两项研究比较盖子和non-LID组患者发现增加大脑灰质的结构信号集中在额下回(IFG)特别是在右半球,而功能性核磁共振研究指出增加任务相关的活动补充运动区和减少活动正确的糖尿病前期。这些数据表明,对IFG反映后神经可塑性的变化从多年的不自主运动增加使用执行控制覆盖在盖子43]。

总之,纹状体的多巴胺能系统控制兴奋性和其他基底神经节核导致神经元活动率和调制模式。盖子可能起源于纹状体棘神经元,主要在硬膜导致平均放电率,减少异常放电模式,和病态的振荡活动传播在striatopallidal投射到丘脑皮层的投射。

4所示。盖子药理治疗

有三个主要的治疗策略被用于治疗PD的盖子。(1)预防控制发展的早期使用多巴胺受体激动剂药物,减少左旋多巴的剂量摄入开始治疗。(2)症状治疗,一旦盖子发达,与假定的antidyskinetic干预措施。(3)恢复运动困难,持续的多巴胺能刺激来实现更广泛的治疗窗口,减少“关闭”小时同时提高运动困难。

4.1。预防控制

神经保护药物减缓疾病进展的使用进行了广泛的探讨。L-deprenyl(司立吉林),在DATATOP的扩展研究中,未能产生显著减少运动困难的发生率[44]。

唯一的组织,已经证明在某种程度上减少发展运动困难的多巴胺受体激动剂的风险。一些安慰剂对照研究患者开始进化的多巴胺受体激动剂相比(ropinirol pramipexol,卡麦角林)和左旋多巴标准。Rascol等人全面、双盲平行研究,ropinirol和左旋多巴的疗效相比在268年早期PD患者(5]。时间出现运动障碍的分析显示显著差异ropinirol。运动障碍的累积发病率在第五年,不管补充左旋多巴,ropinirol组20%和45%左旋多巴组。的平均日剂量ropinirol 15毫克,但大多数病人参加集团需要补充左旋多巴治疗(5]。当需要接受罗匹尼罗单药治疗的病人的左旋多巴,发展动作障碍的风险增加,最终,在跟踪过程中,从没有显著差异,仅与左旋多巴(45]。罗匹尼罗作为单一疗法的使用只有后来的左旋多巴/ 10年随访延迟动作障碍的发病3年(46]。此外,罗匹尼罗的prolonged-release形式最近展示了一种延迟动作障碍的发病与增加剂量左旋多巴(47]。这些临床观察注射在控制条件下实验数据证实在MPTP药物猴子表明ropinirol单独或结合低剂量左旋多巴延迟运动障碍发病同时改善汽车性能(48]。

CALM-PD是一个随机对照试验,评估风险的发展中动作障碍早期PD患者最初pramipexole或左旋多巴治疗,其次是维护阶段期间,非盲levodopa-carbidopa被允许根据需要(49]。后24个月,pramipexole-treated患者接受平均每天2.78毫克pramipexole + 264毫克左旋多巴,相比之下,509毫克的左旋多巴只接收这个代理。pramipexole-treated病人达到较少的主要终点的时间第一次出现穿,运动困难,或开关电机波动(27.8%比50.7%)。pramipexole组的患者也有运动困难的发生率明显降低(9.9%比30.7%)(49]。平均6年随访后,超过90%的患者最终接受左旋多巴治疗不管他们的最初的治疗任务。与服用普拉克索治疗相比,患者最初用左旋多巴治疗得多运动困难(20.4%和36.8%),但没有差别在禁用或痛苦的运动困难的发生率50]。

的麦角derivativecabergoline holdsa长半衰期(≈72小时),因此可以每日服用一次。在双盲多中心试验419例天真的治疗,比较卡麦角林和左旋多巴作为初始治疗PD,电动机并发症明显延迟和发生次数少cabergoline-treated病人levodopa-treated相比病人(51]。

一份证据调查比较研究的结果发表在早期治疗帕金森病的多巴胺受体激动剂使用左旋多巴与类似研究[52]。卡麦角林、pramipexole ropinirol同样有效地降低盖子的风险,尽管减少pramipexole和ropinirol略大于卡麦角林。后者是不再使用广泛的相关风险心脏valvulopathy [53]。

三个研究中遇到的一个问题是,而多巴胺受体激动剂治疗减少运动障碍的风险,这是与更少的抗帕金森病的相关利益。目前,三个多巴胺受体激动剂提供更长时间的刺激DA受体,口服摄入延迟发表/ (pramipexol和罗匹尼罗)和皮肤(罗替戈汀)应用程序。这些新的盖子多巴胺受体激动剂配方的疗效尚未专门评估。还仍然是打开未来分析确定初始受益盖子与多巴胺受体激动剂治疗是结转的长期演进左旋多巴后添加到方案。此外,一些设计相关问题的研究已经提出批判的声音。我们自己的观点,大多数运动障碍神经学家,通常是共享的,盖子在临床实践中观察到的严重程度已大大减少在过去的十年里,与早些时候使用多巴胺受体激动剂和相关的可能性减少左旋多巴的剂量。因此,虽然更多的数据被编译,我们支持的主流概念开始与多巴胺受体激动剂治疗,尤其是在患者65岁或更年轻的诊断。这种方法一直受到最近实现的各种冲动控制障碍(ICD)与多巴胺受体激动剂的使用。是否PD患者的病态的冲动也将减少使用长效多巴胺受体激动剂,还为时过早。我们希望将这样的类比和共同的病理生理机制盖子和ICD54]。

4.2。盖子作为临床管理问题:有症状的治疗方法

这是最常见的临床情况。病人已经开发了盖子,临床医生必须试图控制异常运动通过调整抗帕金森病的药物或添加代理能够减少盖子不增加电动机残疾。很难实现治疗效果直接相关的严重性和复杂性PD在每个主题。因此,控制相对容易控制轻微时,发生在患者治疗窗宽,但可能难以或者不可能治疗药物在先进的病人表现出各种形式的盖子和陷入严重的“关闭”时不运动障碍的。我们应当回顾这里的不同的个人药理方法一般用于治疗盖子但是,在许多情况下的临床实践中需要结合几个选项旨在控制波动和运动困难。

4.2.1。准备多巴胺受体激动剂

上述任何一种多巴胺受体激动剂可以添加的意图减少左旋多巴的剂量,避免峰值剂量on-dyskinesias与左旋多巴等离子体水平高而控制“关闭”运动状态的严重性。贝朗格等人第一次检查的可能性减少盖子使用小剂量卡麦角林(55]。治疗期间,他们发现盖在左旋多巴组而不是左旋多巴+卡麦角林集团,这表明小剂量的长效D₂受体激动剂结合低剂量左旋多巴能减少盖子PD患者的发病率。本研究支持普遍应用的临床策略。实际出现的问题在许多情况下,当减少左旋多巴的剂量达到一个足够好的anti-parkinsonian反应中排除,大多数病人的情况不容忍。

部分D₂受体激动剂可能代表一个有趣的替代治疗帕金森病和运动困难。这些药物,其特点是有内在活性在受体水平低于受体激动剂,作为功能性受体激动剂或拮抗剂,取决于内源性多巴胺的水平。Preclamol有选择性的多巴胺混合agonist-antagonist概要前和突触后受体。其行动相比,患者禁用“开关”波动对安慰剂和皮下阿朴吗啡(56),显示一个温和但重要anti-akinetic效应比和较小规模的皮下阿朴吗啡但造成更少的运动障碍。阿立哌唑是一种抗精神病药物显示部分激动剂D的活动₂和5 ht₂,对手5 ht₂受体。利伯曼认为这种药物可以降低运动困难,而不提高帕金森症(57),和一个小试验研究是积极的,(58]。但是还需要进一步的研究来调查其antidyskinetic能力。

4.2.2。多巴胺拮抗剂

使用药物阻断多巴胺能系统一直是一个经典的方法治疗运动困难。D₂拮抗剂,如氟哌啶醇、奥氮平、tiapride和舒必利,和突触前dopamine-depleting药物,如利血平和四苯喹嗪,都被证明有用的管理hemichorea-ballism,迟发型运动障碍、抽搐。这些药物也有效地减少或抑制在PD控制,但这总是与标记相关电动机恶化后一个变量周期(从小时到周)。在临床实践中,因此,他们既不有用也不推荐。

最近越来越多的观察结果显示:非典型安定药物,能够阻止D₃受体优先,可以为运动障碍患者是有益的。哦等人评估的影响非典型抗精神病药物的拮抗5 ht_{2 a / C}和D_2/3受体,喹硫平,在OHDA损伤大鼠的运动行为,注射和MPTP药物治疗猴子(59]。在单方面损伤大鼠,喹硫平逆转电动机的缩短对左旋多巴与左旋多巴治疗3周期间产生的挑战每天两次。喹硫平也规范化的短期应对急性注入受体激动剂对D₁受体(SKF38392)或D₂(quinpirole)老鼠收到了左旋多巴在慢性管理。喹硫平没有影响帕金森症状时独自OHDA损伤大鼠注射或MPTP药物的猴子,但却大大减少与左旋多巴盖子当管理在一起。Katzenschlager等人评估了喹硫平对运动困难的影响在一个双盲交叉研究9 PD患者,接受不同剂量喹硫平或安慰剂的晚上(60]。喹硫平50毫克/天,略微减少盖子严重性观察视觉模拟尺度但这并不体现在病人的治疗效果的整体印象。Durif等人研究了氯氮平治疗的疗效盖子在50个病人在10周,双盲、安慰剂对照、多中心试验。在左旋多巴挑战最大的盖子得分显著降低氯氮平组(平均剂量≈40毫克/天),导致这样的结论:氯氮平的盖子是有效治疗严重帕金森病(61年]。

4.2.3。Glutamatergic拮抗剂

N-methyl-D天冬氨酸(NMDA)受体被认为在基底神经节调解会,但在人类NMDA拮抗剂的使用通常是有限的,因为相关的不良反应无选择性的封锁。Metman et al .,在一项双盲交叉研究,表明3周的治疗dextrometorphan能够减少30 - 40%运动困难,同时保持对左旋多巴的反应。近年来金刚烷胺,这被认为增加多巴胺释放突触前吸收网站,已经成为受欢迎的作为一个antidyskinetic药物根据其假定的anti-NMDA行动62年]。德尔Dotto等人评估两个小时静脉注入金刚烷胺或安慰剂的效果对盖子9 PD患者运动波动和严重致残,峰值剂量运动困难(63年]。静脉注射金刚烷胺敏锐地改善盖子50%,没有失去左旋多巴在5周的抗帕金森病的好处,双盲交叉试验。在另一项研究中,Luginger等人盖严重性评估口服左旋多巴后由self-scoring日记挑战和发现他们是金刚烷胺治疗后会减少约50%与基线相比或安慰剂控制64年]。进一步的研究还发现,金刚烷胺在盖子的积极影响65年,66年]。此外,在最近的一次审判中先进的PD患者接受金刚烷胺持续超过1年,撤军动作障碍的金刚烷胺导致显著增加患者双盲转向安慰剂时,虽然没有改变发生在那些维护金刚烷胺。这支持持续的概念antidyskinetic金刚烷胺的影响超出一年的治疗。我们的观点是,在个体基础上,金刚烷胺可能导致大幅改善的盖子,因此值得一试没有禁忌症。antidyskinetic效应可能是施加的STN subthalamotomy金刚烷胺未能控制动作障碍诱发的患者先前反应明显好(67年]。

Merello等人的疗效评估美金刚胺药物左旋多巴反应和盖子的感应68年]。在12个病人,反对最近发现与金刚烷胺,观察盖子上没有效果。然而,一些报告描述的一个好处美金刚胺在PD患者认知障碍和盖子对运动障碍控制(69年,70年]。没有发现影响对盖利鲁唑(71年,72年]。一般来说,所提出的高期望,对PD antiglutamatergic药物的潜在治疗影响迄今为止失望。

4.2.4。药物作用于血清素激活的系统

血清素激活的系统项目很丰富地纹状体和其他关键的基底神经节核(即。、STN、GPe GPi),施加一个抑制对纹状体多巴胺传输的影响。Durif等人发现47%的改善盖子阿朴吗啡引起的严重程度7 PD患者治疗氟西汀(73年),任何减少抗帕金森病的好处。丁螺环酮的作用机制复杂,除了其5 ht₁属性包括部分多巴胺激动和温和的鸦片,去对抗74年]。Bonifati等人在一个双盲,安慰剂对照,交叉研究中,发现丁螺环酮显著减少的严重程度控制在5 7例(75年]。Meco et al .,在一个开放研究包括20名帕金森病人,发现米氮平,一个拮抗剂、5 ht₁5 ht受体激动剂,₂拮抗物,可以有效地降低盖子76年]。

4.2.5。药物作用于阿片系统

阿片纹状体神经元可能参与运动困难的感应。注射在MPTP药物猴子Samadi等人研究了不同剂量的纳洛酮和环丙甲羟二羟吗啡酮(阿片受体拮抗剂)运动障碍的应对D₁受体激动剂skf - 82958 D₂受体激动剂quinpirole和左旋多巴77年]。他们发现,联合纳洛酮或环丙甲羟二羟吗啡酮与多巴胺能代理管理导致的严重程度显著减少运动困难而不降低抗帕金森病的疗效。最近,选择性阿片拮抗物ADL5510提供几乎完全缓解的前提下盖注射帕金森残疾的逆转MPTP药物损伤猕猴PD模型(78年]。在PD患者中,卡罗尔等人进行了一项安慰剂对照,双盲交叉试验研究的潜在影响大麻在PD(盖子79年]。十七岁患者完成了试验和大麻是耐受性良好,没有赞成或anti-parkinsonian行动,但没有证据表明治疗效果的盖子。因此,尽管许多实验建议,目前没有药物临床使用操纵盖子的阿片系统治疗。

4.2.6。去甲药物

多巴胺之间的密切关系,肾上腺素和去甲系统导致的评估可能的一些药物antidyskinetic效应作用于这些系统。Carpentier等人发现了一个显著改善运动障碍得分40% PD患者的低剂量心得安(80年]。其他研究表明肾上腺素能受体拮抗剂idazoxan可以显著降低盖子在猴子和老鼠模型以及先进的PD患者(81年,82年]。Rascol等人报道改进的盖子没有再现的帕金森症状患者在18个idazoxan [83年]。另一个拮抗剂,fipamezole盖子的严重程度减少了23%和31%在60毫克,分别和90毫克,而不影响抗帕金森病的反应。目前,正在进行进一步的试验(84年]。

4.2.7。腺苷一₂拮抗剂

腺苷一₂受体在纹状体、丘脑和colocalize多巴胺D₂受体。腺苷一₂拮抗剂调节大脑中多巴胺和谷氨酸释放,而且他们可能改善电动机的症状与小说的多巴胺信号损失补偿模式相关NMDA对立(85年]。试验的目标与多巴胺替代治疗的运动障碍相关症状,如istradefylline [86年,87年]。然而,最近的试验结果表明,istradefylline没有改善运动行为或“关”在PD患者与同期相比结果(88年- - - - - -92年]。Preladenant显示,253年二期安慰剂对照dose-ranging审判PD患者接受稳定的多巴胺能治疗,增加清醒时间1.4小时/天的使用状态相比,在安慰剂组0.2小时/天,没有整体恶化的动作障碍(93年]。长期antidyskinetic preladenant需要确定的影响。

4.2.8。其他药物治疗

Levetiracetam,一种抗癫痫药物,评估对盖了好坏参半的结果在几项研究[94年- - - - - -98年]。最有前途的研究数据来自9个病人经历了至少25%的盖子醒着的时间(98年]。60天治疗后平均levetiracetam 625毫克的病人增加了42%”“时间与nontroublesome没有盖子或运动障碍在“关闭”没有显著变化。Pardoprunox混合多巴胺受体激动剂/拮抗剂D₂和D₃,一个完整的在5 ht受体激动剂₁受体。它还结合亲和力较低的D₄,肾上腺素、5 ht₇受体(99年,One hundred.]。由于其独特的药理,pardoprunox可能倾向低于其他多巴胺能治疗导致动作障碍或神经副作用(93年,99年- - - - - -101年]。Safinamide是一个抗帕金森病的代理也以防状态发展到临床实践。它有一个双重的作用机制,因为它是一个毛_B抑制剂,也减少过度活跃glutamatergic信号通过抑制谷氨酸释放(102年,103年]。勘察,AFQ056最近取得了显著的临床效果及相关antidyskinetic而不降低抗帕金森病的多巴胺能治疗的好处(104年]。最近,低频经颅磁刺激也被应用于治疗盖子,显示瞬态实验改进的初步研究[105年]。

4.2.9。实际考虑

似乎有许多药物能够减少盖子的严重性。偶尔的患者的治疗影响任何一个以上的治疗总结可能是非常积极的,但是在大多数病人温和而且持续的改善是有限的。然而,这些疗法一般耐受性良好,值得一试,当可用,在其它治疗的病人测量是要不得的。在我们的经验中,症状控制盖子的程度主要取决于运动困难的复杂性和严重性的“关闭”。这可能是示意图总结如下:(1)患者的温和但麻烦的峰值剂量运动困难,调整左旋多巴时间表,并考虑增加多巴胺受体激动剂。如果这种方法失败,任何一个上面讨论的药物可能尝试了;(2)患者强烈的峰值剂量运动困难,考虑转换治疗提供持续的多巴胺能刺激;(3)患者严重峰值剂量运动困难和双相的运动困难可能需要手术治疗(表1)。

4.3。持续的多巴胺能刺激

问世以来持续的多巴胺刺激的概念在1980年代(3,106年- - - - - -108年],它已经意识到持续的多巴胺能药物与降低盖子严重性有关。在过去的十年里,积累了进一步证据支持这一概念,连续刺激多巴胺受体甚至可能扭转的变化引起的慢性脉动的左旋多巴。antidyskinetic响应这种方法并不是直接的,这可能需要数周的连续输注前显现出来。最初使用持续交付出版的关键研究额度远远没et al .,曾为7 - 12天的一小群静脉注射左旋多巴()先进的PD患者的109年]。他们发现一个逐步衰减的盖子和改进“开关”的波动。左旋多巴太酸了静脉注射或皮下注射在实践中,一个问题,解决的发展注入十二指肠左旋多巴。这是使用明显的好处来改善电动机并发症和生活质量,尽管显而易见的实际限制(110年- - - - - -113年]。最近,双盲,安慰剂对照研究评估的影响十二指肠左旋多巴在北美已经进行披露。然而,这项技术是复杂的,昂贵的,潜在的长期负面影响正在争论,如轴突多神经病和复合维生素B不足(114年,115年]。十二指肠灌注的左旋多巴凝胶,也包含dopa-decarboxylase抑制剂卡比多巴,目前只能在某些国家。

进一步替代口服摄入的策略也被测试,如控释左旋多巴/卡比多巴制剂,但他们没有延缓运动并发症的发生116年]。与entacapone STRIDE-PD研究,开启左旋多巴,未能减少频率或延缓盖子的发生117年];剂量不足时间表扰动假定的连续刺激有望实现的治疗和治疗组的偏见更加严重的疾病已经被认为是潜在的混杂因素118年]。IPX066可能很快可用,它可能被用来实现和维持治疗左旋多巴等离子体浓度与潜在antidyskinetic功效[119年]。

符合持续交付过程,多巴胺受体激动剂,通过皮下航线,如lisuride和阿朴吗啡,与盖子的减少有关。大部分的试验使用输液白天但晚上停止减少严重精神并发症的风险。Stocchi等人相比,长期的动作障碍发病率患者皮下注入lisuride(加上根据需要补充口服左旋多巴)患者与左旋多巴标准口服,并显示,患者接受lisuride注入经验减少运动障碍的发生率和运动的波动,与接受标准治疗的病人(120年]。效益持续了4年的随访中,这项研究也支持早期结果表明连续lisuride输液可以相当良好的耐受性和有利于病人的运动并发症,提供他们以前没有开发严重精神并发症(121年,122年]。

同样,曼森等人皮下患者回顾他们的经验在64年阿朴吗啡注入(123年]。45例患者成功地转换为单一疗法和停止所有其他多巴胺能药物注入在白天。盖子在单一治疗组相比降低64% 30% polytherapy。另一个回顾性评估在5年时间内接受阿朴吗啡的82名患者获得了类似的结果(124年),平均随访≈20个月,5毫克/ h剂量,持续时间和14个小时/天。改善患者运动障碍的严重程度评估的31% UPDRS运动障碍评估、注射部位不良事件被治疗的主要原因。这些结果证实,阿朴吗啡注入可能重置峰值剂量运动障碍单阈值与左旋多巴治疗的患者,而进一步减少段时间残疾。Katzenschlager等人前瞻性评估连续皮下阿朴吗啡的antidyskinetic效果使用主观和客观措施和应对一个左旋多巴的挑战[125年]。第六个月指的是左旋多巴的剂量已经减少了55%,每天的“关闭”患者日记中时间降低了38%。左旋多巴挑战显示减少40 - 44%的运动障碍得分和病人的自我评估分数反映这些重大的积极变化。总的来说,这些结果加强概念替代口服短效抗帕金森病的药物和药物能够提供更多持续的多巴胺受体刺激可能至少部分地避免或扭转致敏过程认为调解盖子的发展。理论上,因此,治疗和注入能力提供持续的多巴胺能刺激可能会选择先进的PD患者的药物治疗。然而,盖子的程度的控制取得了许多病人输液并不完整。药理容忍出现在一段时间后,大部分治疗。它更容易发生更严重的基础疾病,导致“关闭”发作或恶化的二相的运动困难。后者可能会导致一个非常麻烦的运动障碍的状态(122年]。在这一点上,手术治疗可能仍然是唯一和最好的治疗选择的患者比例严重的盖子。

5。手术治疗

的三个主要手术目标PD丘脑,GPi、STN。在本节中,我们审查的antidyskinetic效果立体定向手术针对这三个不同的目标使用手术消融或星展。

5.1。丘脑和盖子

5.1.1。Vim-Thalamotomy

在1960年代丘脑腹外侧核(重要)的确定是最好的目标在PD消除震颤。这个目标后来从生理学定义ventralis中间部(Vim)和它成为建立作为目标的首选震颤的起源(126年- - - - - -128年]。尽管成千上万的丘脑切开术多年来执行,没有正式的和潜在的评估响应丘脑手术对盖子已经在文献中报道。一些报道描述了如何发展的盖子是预防患者先前丘脑切开术(129年- - - - - -132年),其他人也描述了病变改善地震和盖子(133年- - - - - -135年),或盖子改进的概念应该与日常手术后减少左旋多巴后地震抑制(136年]。不过,也有报道没有好处在哪里获得患者Vim-thalamotomy盖子(137年]。

最好的研究中,上面有些例外,观察Narabayashi发表的论文等。138年]。这些作者一个有趣的和详细的研究报告的影响丘脑切开术对盖子,把病人根据丘脑目标选择手术。病人受到病变ventralis oralis前核(Voa)或后(Vop)前左旋多巴的引入没有盖子,但病人受到Vim-thalamotomy震颤发展运动困难时介绍了左旋多巴治疗(138年]。Narabayashi等人的结论是,GPi-Voa / Vop通路介导的盖子,病变局限于Vim治疗震颤对盖子并不有效。有趣的是,类似的研究结果报道页面等人在帕金森猴子与多巴胺受体激动剂引起的盖子。丘脑切开术中执行pallidal领土盖子,但病变nigral或小脑终端的丘脑(没有antidyskinetic影响139年]。

5.1.2中。Vim-DBS

引入高频刺激加上立体定向手术应该显著促进患者的运动障碍。Vim-DBS最初表现作为额外侧治疗患者有一个以前的丘脑切开术(140年]。在一群帕金森患者中,Benabid等人描述Vim-DBS后显著地提高地震,这是伴随着反应不一致或没有减轻的盖子141年]。在其他的研究也获得了类似的结果(142年- - - - - -144年]。相比之下,成功的减轻或抑制的盖子被描述与不同电极的定位可能影响Vim和Centromedian-parafascicular核(CM-Pf) [145年- - - - - -147年]。然而,最近的一个研究注射在MPTP药物治疗猴子显示病变的CM-Pf没有影响对帕金森病或盖子(148年]。总之,通路外的可用数据表明,Vim是潜在的盖子,因此,Vim的手术传达对盖子没有影响。

5.2。GPi的手术和盖子

5.2.1。Pallidotomy

Posteroventral pallidotomy重新用于治疗PD, Leksell应用的概念,Laitinen等人(1992年149年]。临床反应pallidal病变包括基本特性的一个重要好处在侧端,出人意料地根据基底神经节的模型中,巨大的影响对盖子。因此,pallidotomy已被证明描述了一个非常重要而持久的效应对峰值剂量运动障碍,双相的运动障碍,也“关闭”期肌张力障碍在侧病变。这种antidyskinetic效果是持久的和持久的,至少10年(150年,151年),好处没有发生显著减少每日剂量左旋多巴。

5.2.2。GPi-DBS和盖子

在第一个多中心DBS GPi-DBS后合作的多中心研究,患者显示盖子严重程度减少76% ()没有改变在左旋多巴剂量1和4年随访152年,153年]。更长时间随访(5 - 6岁)继续显示GPi-DBS保持盖子显著增加的一个重要改进”“没有盖子(154年]。左旋多巴与基线相比没有显著下降(155年]。

5.3。STN手术和盖子

5.3.1。Subthalamotomy

STN发挥资本作用的病理生理学帕金森和运动障碍的状态。这个解剖目标通常被认为是prodyskinetic结构和典型患者避免严重的盖子。Subthalamotomy偶尔病人执行,更频繁地在DBS不是负担得起的国家,相当不错的一般结果(156年]。

评估后盖子的进化subthalamotomy相对减少的患者数量有限的报道,和控制变量的一些重要因素,如左旋多巴的剂量和时间均,外科手术、损伤位置和体积。最近的分析描述了一组68名患者“剂量运动困难峰值”增加一边侧病变在第一次术后一年但减少两到三年后,没有重大变化与基线在最后评估。病变同侧的一面,盖子显著增加左旋多巴的进步增加表明操作端antidyskinetic效应。二相的动作障碍也和“关闭”期肌张力障碍明显改善()侧病变手术后12和24个月(156年]。

5.3.2。STN-DBS

双边STN-DBS是目前外科手术通常选择PD患者考虑到巨大的影响对“关闭”药物严重程度和减少相关的每日剂量左旋多巴(153年,157年- - - - - -162年]。STN-DBS在盖子通常伴随着显著减少,减少与左旋多巴的剂量密切相关。丘脑下的刺激似乎改善整个频谱的盖子,如峰值剂量运动障碍(30%)、两相的运动障碍(50%)、“关闭”肌张力障碍(90%)和左旋多巴用量减少47%据布莱恩et al。157年]。DBS-STN也增加”“时间没有盖子,减少“关闭”时期(161年- - - - - -163年]。5 - 6年的随访后,盖总分数显著提高83.3%,运动障碍持续时间减少75%和100%的残疾与基线相比(153年,155年,161年]。减少左旋多巴也显著降低长期与基线相比,术前数据(30%)155年]。38的调查研究涉及737年34岁患者神经外科中心,STN-DBS改善盖子评估UPDRS-IV分数94%在刺激/ 12个月”,“药物状态相比,术前用药的分数(163年]。

STN-DBS如何改善盖子是不清楚164年]。对于大多数作者,盖子改进STN-DBS可能直接与减少左旋多巴(165年- - - - - -169年]。然而,这些研究很难解释,因为很少有患者手术后保持类似的等效剂量左旋多巴。因此,波动和盖子消失在患者左旋多巴撤军postimplantation Vingenhoerst等人描述,而他们坚持患者药物治疗手术后2年(167年]。同样,植入另一组报道,1年后,患者接受左旋多巴显示盖减少47%,而盖的减少了90%的患者没有接受左旋多巴()[168年]。另一方面,antidyskinetic响应STN-DBS后可以与连续高频刺激的影响,提供自己的[antidyskinetic功效170年- - - - - -172年]。这可能是由某些情况下改善盖子发生尽管保持相同的剂量左旋多巴(170年]。因此,STN手术可能引起一个稳定和持续的功能状态与基底神经节的波动减少网络,某种程度上模仿连续多巴胺能刺激的影响。

最后,它也被建议的antidyskinetic效果STN-DBS(以及subthalamotomy)可能是由于影响核的背侧边界,到达荚状纤维束和带incerta。在这种情况下,一些研究表明,真正的丘脑下的目标可能是上述地区核的背侧边界(173年- - - - - -175年]。

总之,在基底神经节STN-DBS可能干扰异常放电模式输出与帕金森病相关核,改善PD,允许减少长期左旋多巴治疗。后者可能是负责anti-LID效果。另一方面,也有可能高频刺激STN可以修改相关的神经元活动的模式和节奏盖子有“本身”anti-dyskinetic效应(176年]。

6。结论

大多数PD患者开发电机波动和盖在长期进化和左旋多巴治疗。电动机直接相关疾病进展和并发症的影响长期左旋多巴治疗。连接建立后,盖子在进化仍然有增无减。药理管理并不简单,但近年来,病人严重的盖子的比例大幅下降,主要是在使用小剂量左旋多巴的关系。手术治疗有强有力的anti-dyskinetic影响其价值必须是每一个特定的病人对风险的判断。盖子不再是残疾的主要原因在PD患者也没有几个治疗的选择问题。

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