帕金森病和自噬

文摘

人们普遍认为神经退行性疾病之间的相关性和蛋白质聚集在大脑中存在;然而,一个因果关系尚未阐明。在神经元中,自噬可能导致的失败的积累aggregate-prone蛋白质和随后的神经退化。因此,药物诱导自噬增强胞浆内的间隙aggregate-prone蛋白质已被视为治疗策略以改善细胞病理学和神经退行性疾病的动物模型。然而,自噬也被发现在这些疾病的发病是一个因素,这就提出了一个问题:自噬是否感应是一种有效的治疗策略,或者,相反,会导致细胞死亡。在本文中,我们将首先描述自噬机制,我们将考虑文献讨论自噬的神经保护作用。

1。介绍

自噬是最初报道40多年前(1]。这是一个生理过程,细胞通过溶酶体降解去除受损蛋白质和细胞器。这个系统可以防止产品的积累不仅是无用的,但可能有毒。在神经元中,这个过程被认为是特别重要的,因为神经元不复制;因此,最终破坏蛋白质不会被稀释在随后的分歧。自噬在神经和nonneuronal细胞明显监管(2,3),和最近的研究自噬途径一些病理条件从癌症到神经退行性疾病(3,4]。此外,基底自噬的损伤导致神经元死亡(5,6]。有趣的是,蛋白质的积累是一个常见的特性在一些神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿氏病(HD)。在广告中,过度磷酸化tau-containing neurofibrillar缠结和β存款被发现;在PD,聚合α-核蛋白是一个主要组件的路易小体;在高清,n端片段的突变杭丁顿蛋白(计画)被发现在细胞内包涵体。这些发现导致自噬过程假设改变负责这些毒性蛋白的聚合,因此疾病的发作。根据这一观点,一些报告文档的改进毒性去除积累的总量(审查[7])。然而,其他报告挑战这一观点,表明聚合的有毒产品不是与神经退化的程度;因此,蛋白质聚集被认为是一个偶发症状的疾病,而不是一个潜在因素(8- - - - - -10]。文学提供了足够的证据来养活争议;在这篇文章中,我们将回顾相关的数据,自噬在神经保护的影响,特别是与PD。

2。自噬的分类

基于蛋白质溶酶体,自噬可分为macroautophagy(我),(2)microautophagy和(iii)即使伴娘自噬CMA(图1)[11]。(我)Macroautophagy,通常认为仅仅是自噬,是散装的战略常用降解的细胞质蛋白质和细胞器(如线粒体功能失调,有时被称为mitophagy)。它通常被认为是一个非特异性的过程在生物从酵母到人类(有例外),是一个多步骤的过程,形成的双层膜自噬空泡(AVs)或自噬小体出现。这些囊泡周围的细胞器或蛋白质降解[12),后来与核内体融合形成一个中间类型的囊泡(amphisomes),或直接到溶酶体(autophagolysosomes),内容将最终退化(4]。Macroautophagy也可以诱导条件下的生理压力,像饥饿13]。蛋白质调节整个过程autophagy-related蛋白质(Atg在酵母、哺乳动物Atg)被发现在酵母和高度保守的发现。日期,超过30 Atg蛋白在哺乳动物中已知参与这个复杂的过程(审查11])。(2)Microautophagy是一个简单得多的过程,发生在溶酶体吞噬胞质膜退化直接组件(14,15]。(3)最后,即使伴娘自噬(CMA)包含胞质蛋白由监护人到溶酶体膜(审查16])。所有到目前为止所描述的CMA基质溶胞质蛋白含有一个共识序列Lys-Phe-Glu-Arg-Gln (KFERQ) [17]。这个主题(出现在大约30%的胞质蛋白)是公认的由胞质伴侣蛋白,热休克蛋白同源的70 (Hsc70),转让蛋白质基质溶酶体膜,,通过绑定到受体lysosome-associated膜protein-2A (LAMP-2A),他们是易位到溶酶体。

2.1。自噬与Proteasome-Mediated蛋白质降解

水解酶主要降解小筒状的蛋白质复合物,短暂的核和胞质蛋白(18]。ubiquitin-proteasome系统也是很重要的错误折叠蛋白质的降解在内质网(19]。大多数蛋白质是针对与泛素共价改性后被蛋白酶体降解。然而,基板需要展开通过蛋白酶体的窄孔隙桶,这阻碍了低聚物的间隙和聚合的蛋白质(20.]。ubiquitin-proteasome系统在正常情况下,比基底macroautophagy水平更有效,所以对于蛋白质,获得两种途径,水解酶是最受欢迎的间隙路线。然而,当聚合的胞质蛋白敏感,因此一个贫穷的蛋白酶体衬底,macroautophagy将成为占主导地位的间隙路线(21]。这表明依赖蛋白质macroautophagy通路的间隙与他们的总体倾向22]。另一方面,蛋白酶体通路的障碍与PD (23,24和高清25]。此外,系统性暴露在蛋白酶体抑制剂诱导的帕金森模型(23]。因此,毫不奇怪,一个最帕金研究与家族性帕金森病相关的基因,编码为一个Ubiquitin-protein连接酶(26]。然而,蛋白酶体损伤是否是关键stepin家族或零星的PD中不存在主要缺陷ubiquitin-proteasome途径仍不清楚。

3所示。蛋白酶体和蛋白质总量:Macroautophagy

也许由于蛋白酶体损伤,或其他原因在家庭形式的PD,骨料α路易体-核蛋白形成特征(磅)。此外,突变的形式α-核蛋白强烈依赖于macroautophagy通路(22,27]。确认这些发现,它已经表明,抑制macroautophagy有小得多的效果(如果任何影响)野生型的间隙α比的间隙突变aggregate-prone物种-核蛋白(27]。这也是对计画等聚集在高清28,29日]。

Beclin-1 (ATG6哺乳动物同系物)自噬体的形成是必需的;改变beclin-1与PD。PTEN-induced假定的突变激酶1 (PINK1)也基因导致常染色体隐性PD。长篇PINK1与Beclin1,过度的PINK1显著增强基底和starvation-induced自噬,这可以减少Beclin1基因击倒。另一方面,当一个慢病毒表达beclin-1被传递到大脑α-核蛋白转基因老鼠,增强溶酶体激活并减少积累α-核蛋白观察(30.]。然而,过度的突变体和野生型α-核蛋白的感应也可能伴随着macroautophagy [31日]。此外,功能性DJ-1不足(与熟悉的形式的PD),和体内基因LRRK2的突变形式(富亮氨酸重复激酶2,也与PD),导致在小鼠和人类细胞自噬32和在转染细胞33]。

尽管神经元自噬似乎主要是一个保护的过程中神经系统,它也可以发挥在神经元死亡矛盾的作用。对自噬在神经细胞死亡的作用,几项研究采用PD毒素,突变基因家族PD,后期对自噬PD的大脑已经证明了一个重要的角色在促进多巴胺神经元的死亡。例如,自噬细胞死亡一直在观察nigral多巴胺神经元的PD患者(34]。MPP +或多巴胺toxicity-induced氧化应激增加AVs的数量,自噬,细胞死亡,所有这些不同于starvation-induced中观察到自噬是什么(35]。这些研究表明,致病性自噬与神经细胞死亡发生和可能不同于基底神经细胞自噬。自噬,自噬细胞死亡的贡献多巴胺神经元变性可能取决于最初的原因和特定细胞上下文(36]。更好地了解自噬压力和自噬细胞死亡机制的进一步识别可能导致疗法,帮助恢复体内平衡在帕金森病多巴胺神经元。

4所示。即使伴娘自噬

几个已知的10个基因突变与PD编码蛋白序列兼容CMA-targeting主题(16]。α-核蛋白是由macroautophagy退化(如前所述),但也通过CMA (27,37]。有趣的是,据报道,突变体αCMA -核蛋白不能降解,但是,此外,它似乎对其他蛋白质作为阻滞剂使用这个途径。此外,在散发性帕金森,没有突变α-核蛋白发现,多巴胺加合物α-核蛋白(38表现得像突变蛋白,是抑制细胞CMA的过程(39]。其他蛋白质如myocyte-specific增强转录因子2 d (MEF2D),也就是说,善意的CMA衬底(40),提高其胞质水平没有观察到小鼠PD模型,PD患者(41在神经元)和部分堵塞CMA (40]。在这些报道,堵塞CMA的过程似乎在PD的发病因素。

5。Mitocondria ROS / RNS和自噬

线粒体是细胞内ATP的主要来源;获得这种能量通过一个多步过程中碳原子被氧化有限公司₂。受损的线粒体是积累,导致效率低下的氧气减少。因此,高活性物种都氧和氮(ROS / RNS)形成派生而来。有缺陷的线粒体ROS和RNS的唯一来源,但是,不管他们的来源,活性物种可以反过来目标线粒体(图2)。细胞有高效的系统来消除活性氧和RNS。当有过多的活性物种由于改变平衡生产和清除ROS / RNS病理条件下,如帕金森病和其他相关的神经退行性疾病发生42- - - - - -44]。人们普遍认为自噬是负责减少ROS / RNS损伤,但是,考虑到多种活性分子和他们的位置,目前还不清楚这是在任何情况下。特定形式的ROS和RNS包括过氧化氢(H₂O₂),过氧化物()、一氧化氮(NO)和过氧亚硝基(ONOO⁻)。脂质过氧化是神经退行性疾病的一个一致的特性,和生物活性RLS,如HNE (4-hydroxynonenal),积累在PD患者的大脑和广告45- - - - - -47]。

这些分子的攻击性使得它们的细胞毒性;他们与蛋白质和脂质反应,灭活或使它们容易聚合。例如,α-核蛋白和帕金发现S-nitrosylated(除了没有硫醇组)与PD (48]。氮改性α-核蛋白使蛋白质容易聚合(49,50它(),S-nitrosylation帕金灭活51]。最近表明,帕金是选择性地招募PINK1线粒体损伤,线粒体丝氨酸/苏氨酸激酶,另一个隐性的常染色体突变基因与遗传形式的PD。PINK1通常出现在低水平的线粒体膜(52]。线粒体膜电位是消散时,全身PINK1积累在线粒体外膜。因此,线粒体损伤促进PINK1的迅速积累,随后,帕金是招募线粒体诱导mitophagy [53]。这个发现显示线粒体质量控制之间的联系和蛋白质家族性帕金森病的突变。此外,进一步掀起未能消除线粒体功能失调在PD的发病机制。此外,压敏电阻器阴离子通道1 (VDAC1)是一个目标parkin-mediated polyubiquitination赖氨酸27和mitophagy54]。因此,致病性帕金突变,加上PINK1基因突变,可能会导致线粒体招聘的中断帕金,线粒体基质的泛素化,AVs的形成,最终清除受损的线粒体通过mitophagy。这个假定的角色PINK1作为线粒体完整性的“监护人”似乎证实了PINK1和帕金基因敲除模型的报道,受损的线粒体的积累在各种组织包括多巴胺神经元发生(55,56]。此外,α线粒体-核蛋白也目标,导致复杂的活动和/或减少线粒体损伤(57,58]。这种线粒体损伤导致增加mitophagy,大概是为了明确受损的线粒体(59]。如果没有足够的间隙mitophagy线粒体功能失调,这些不足将导致细胞死亡和神经退化60- - - - - -62年]。总之,这些观察结果表明,神经元自噬对受损的线粒体的营业额至关重要,而未能诱导mitophagy可能是选择性的多巴胺能神经元损失在PD的基础。这种观念导致多巴胺神经元假定mitophagy的刺激可以作为治疗目标在PD减缓病情发展。然而,其他报告表明PINK1损失函数的突变,也可以产生相反的效果,诱导mitophagy [63年]。另一方面,体内基因LRRK2的突变,一个常染色体显性基因参与PD,已被证明诱导或抑制自噬根据细胞类型(33,64年]。

6。结束语

我们回顾了一些机制在PD家族情况下与自噬相关基因突变。自噬是一种天然的细胞过程去除蛋白质聚集,线粒体功能失调和其他潜在的有毒蛋白质或细胞器。是否蛋白质聚集在神经退行性疾病发病的因果因素疾病仍然是开放的辩论。符合这个争议,赤字和自噬已报告的刺激神经退行性变的基础。因此,目前的科学证据表明,蛋白质和细胞器改变间隙,通过过度或赤字,参与PD的发病。然而,机制可以解释这个明显矛盾的行为是不清楚,和需要进一步调查以使用自噬机械和线粒体和protein-aggregates删除作为一个有效且安全的治疗策略治疗家族性和散发性帕金森病。

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