自噬和体内基因LRRK2的病理生理学之间的联系在帕金森病

文摘

帕金森病是一种使人衰弱的神经退行性疾病,其分子发病机理仍然知之甚少。单基因的发现形式大大先进我们对PD的分子机制的理解,因为它允许一代的细胞和动物模型携带突变基因定义病理通路。体内基因LRRK2富亮氨酸重复突变激酶2()导致主继承了PD,体内基因LRRK2和变化增加风险,这表明是一个重要的球员在遗传和零星的形式的疾病。G2019S,最突出的致病突变,地图的激酶结构域和提高体内基因LRRK2的酶活性,进而似乎与细胞毒性。因为激酶是制药的目标,这引起了极大的希望,体内基因LRRK2疾病修饰治疗可能是开发修改酶活性。除了细胞毒性,自噬的变化一直在体内基因LRRK2 G2019S突变体的上下文中。在这里,我们将讨论当前知识机制(s)的体内基因LRRK2基因突变可能调节自噬,这突显出额外的公认的治疗靶点。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病症状包括震颤、刚度,姿势不稳定(1]。体内基因LRRK2常染色体显性突变富亮氨酸重复激酶2()最常见的单基因组成形式的PD (2- - - - - -5]。LRRK2-associated PD症状和阶段很大程度上与零星的PD情况下(6),即使体内基因LRRK2基因突变携带者的多形性病理报告不同于经典α-核蛋白与零星的PD病理相关。体内基因LRRK2的变化进一步报道偶发性帕金森氏病的风险增加(7- - - - - -9体内基因LRRK2],这其中牵扯到的零星和家族性疾病的形式。大的优势研究突变基因产物的功能比零星的疾病是一个可以生成细胞和动物模型携带突变基因定义病理通路。结合上述体内基因LRRK2的酶活性可能的目标选择激酶抑制剂(10,11),这推动了全球PD研究的蛋白质进入公众视野。然而,体内基因LRRK2开发疾病修饰或周围神经保护治疗,清楚地了解它的正常和病理功能(s)是必需的。体内基因LRRK2之间的联系和异常macroautophagy一直观察到,在这里,我们回顾我们当前的体内基因LRRK2的知识的作用对细胞自噬溶酶体体内平衡和影响在PD灭亡。

2。LRRK2结构和细胞定位

LRRK2是一个大型的多区域蛋白属于ROCO家族的蛋白质以富亮氨酸重复,复杂的Ras (ROC) GTPase域,C末端的中华民国(软木)链接器,和一个激酶结构域(12]。许多公认的致病性变异识别到目前为止,体内基因LRRK2六错义突变与疾病,明显显示隔离,从而代表真正的致病变种(13]。重要的是,这些突变所有地图的中部地区由催化领域,表明酶活性的变化(GTPase或激酶)介导体内基因LRRK2的致病效应(s)(图1)。G2019S突变激酶结构域(图1体内基因LRRK2)是最常见的致病突变,在大约40%的家庭被确认PD情况下依赖种族,和偶发性帕金森氏病也检测到明显的情况下4,5,7- - - - - -9]。这种突变一直显示增加催化活性(14),即使体内基因LRRK2固有的激酶活性很低。这可能是,至少在某种程度上,由于目前缺乏识别和可再生的真正的激酶基质。LRRK2激酶是一种主动向自己(14),而自身磷酸化可能代表一种生理读数。其他致病突变激酶活性的影响尚不明朗。有趣的是,最近的一项研究表明,G2385R风险变异导致激酶活性的部分损失,突显出体内基因LRRK2过多或过少都可能激酶活性可能是有害的(15]。突变在中华民国和软木域导致GTPase减少,没有总激酶活性的变化(16,17),这表明GTPase活性可能由真正的生理体内基因LRRK2的读出,这可能进一步调制的激酶活性(11]。体内基因LRRK2最后,除了催化核心领域,包含各种蛋白质相互作用域包括LRRK2-specific、锚蛋白,在n端和富亮氨酸重复图案,WD40重复蛋白质的糖基附近(图1)。这些域的存在表明,它可能作为蛋白质支架蛋白复合物的组装18]。体内基因LRRK2实际上,据报道与一系列可能形成不同的蛋白质和蛋白质复合物在程控或亚细胞compartment-specific方式(19]。在这种背景下,体内基因LRRK2的酶的活动可能有助于改变这种复合物的亲和力和/或成分。另外,酶活性的变化可能改变蛋白质复杂的相互作用的结果。体内基因LRRK2符合后者的可能性,据报道存在二聚体,二聚作用增强激酶活性和导致relocalization细胞内的膜(20.- - - - - -23),即使这一直是有争议的24]。在这两种情况下,除了胞质外,体内基因LRRK2过表达,以及内生,据报道本地化特定膜子域包括endolysosomal结构神经元和non-neuronal细胞(25- - - - - -27]。,它可能相互作用和/或调节不同的蛋白复合物。这样的相互作用可能是由体内基因LRRK2的催化活性,对本身或目前未知的基质。如果正确,不仅体内基因LRRK2的催化活性,而且调制不同的蛋白质相互作用对治疗策略应考虑可能的目标。

3所示。LRRK2和自噬的调节

体内基因LRRK2的精确分子机制的功能尚不清楚。某些表型强劲,如体内基因LRRK2的致病性突变形式的强烈毒性性质在高级超表达培养细胞(28- - - - - -31日]。细胞死亡同样明显的是在体内基因LRRK2基因突变的病毒vector-mediated表达在活的有机体内(32,33),和毒性似乎依赖激酶活性(28,29日,32]。在细胞死亡的神经细胞模型并不明显,神经突缩短代表另一个一致的体内基因LRRK2相关表型变异表达式(34- - - - - -42]。调查,这也似乎激酶活动依赖性和由macroautophagy [34,35,41,42]。所有突变测试到目前为止至少有一个这些对细胞的影响。因此,细胞通路(s)体内基因LRRK2潜在毒性可能涉及macroautophagy改变,在神经元可能导致神经突缩短和最终的细胞死亡。如果是这样,阐明体内基因LRRK2的机制(s)改变macroautophagy成为关键。

除了扮演一个重要的角色在决定神经突的长度(43),macroautophagy(此后称为自噬)最近获得关注的贡献一些神经退行性疾病包括帕金森病的发病机理44- - - - - -46]。自噬是一个过程,胞质成分,包括受损的细胞器和蛋白质聚合,吞没了专业double-membraned囊泡内被称为自噬小体。自噬体与amphisomes或溶酶体融合,其次是产品的水解降解溶酶体和改革这些细胞器保持细胞降解能力(47,48]。干扰这个过程的任何部分损害自噬通量,伴随自噬基质的积累和细胞器47,48]。此外,自噬和内吞作用有溶酶体作为他们共同的端点(49),这样已经很难定义体内基因LRRK2是否在autophagic-lysosomal间隙中扮演着积极或消极的角色。

体内基因LRRK2的大量研究表明,调节自噬。例如,基因敲除小鼠的各种线生成,显示的数量和规模的增加肾脏次级溶酶体和autolysosome-like结构(50- - - - - -52]。脂褐质颗粒的积累、高度氧化交联蛋白和脂质不能恰当地退化,p62,自噬衬底,也被观察到(50- - - - - -52]。这样的异常未消化的物质积累表明autophagosomal-lysosomal退化系统的损伤。沿着自噬通路,以确定可能的缺陷,LC3I和LC3II分析的水平。LC3II, lipidated LC3I形式,成为绑定到autophagosomal膜和自噬活动的作为一个可靠的指标53]。研究分析的水平LC3II体内基因LRRK2的没有在肾脏显示没有变化(52),或两相的变化,最初增强通量在年轻的时候,紧随其后的是一个障碍的通量随时间(50,51]。这一块在通量已经被解释为是由于一个“超载”的系统,导致受损的间隙和/或回收自噬组件/自吞噬泡(51]。而一个有趣的假设,这取决于分配病原反应步骤在自噬过程中,将需要进一步的证明。

在协议在活的有机体内数据的年轻动物,体内基因LRRK2的RNAi-mediated击倒被发现导致自噬增加通量在饥饿条件下的人类胚胎肾细胞系(HEK293) [25]。不幸的是,通量实验没有进行营养条件下在这些廉价的细胞。相反,过度的体内基因LRRK2 R1441C突变导致自噬流量,一块就是明证的积累多泡体和大自噬小体包含不完全降解材料和水平的提高p62 [25]。同样,在我们的研究overexpressing野生型和体内基因LRRK2 G2019S突变体在HEK293细胞中,我们发现autophagic-lysosomal间隙不当,所表示的自噬结构和脂滴的积累(54,55]。因此,至少在肾脏kidney-derived细胞系,体内基因LRRK2的正常功能可能与负调节自噬清除和/或溶酶体体内平衡。然后会抑制体内基因LRRK2太多活动,而活动将促进自噬流量太少。如果后者过载系统随着时间的推移,任何体内基因LRRK2的放松管制活动可能损害自噬通路的正常运转在活的有机体内。

4所示。组织与普遍的调节自噬

与肾脏,没有证据的积累自噬或lysosome-related结构体内基因LRRK2老年小鼠的大脑中缺乏(50- - - - - -52]。体内基因LRRK2因此,可以执行不同的角色在组织方式,影响自噬在肾脏,而不是大脑。另外,体内基因LRRK2 LRRK1可能功能补偿的损失在大脑中,但不是在肾脏,后者包含少量的体内基因LRRK2 LRRK1和因此percentually遭受更大损失LRRK蛋白(56,57]。此外,人类和体内基因LRRK2 heterodimerization LRRK1和蛋白质据报道(58,59),参与调节endosomal LRRK1贩卖(60,61年),符合一个角色对蛋白质回收和退化的事件。代double-knockout线将被要求描述是否完整LRRK蛋白在神经元的损失导致了年龄相关性变化自噬在肾所观察到的类似。

另一种可能性,LRRK蛋白质的总体水平在不同的组织可能预先确定表型是否观察到在淘汰赛和超表达的条件。例如,随着LRRK水平非常高在肾脏56,57),淘汰赛的策略可能更适当的发现(正常)体内基因LRRK2的角色在autophagic-lysosomal间隙。相反,考虑到大脑中体内基因LRRK2的低水平,一个超表达方法,特别是突变体,体内基因LRRK2活跃,可能更有效。

除了LRRK蛋白质的水平差异,基底自吞噬的速度也会显示大的差异在不同的组织。因此,同样的体内基因LRRK2的致病性突变可能引起不同程度的病理取决于细胞环境的操作(19]。作为肾脏基底自噬是非常高的,放松管制可能更明显比其他组织器官。体内基因LRRK2不过,如果是一个普遍的调制器的自噬/溶酶体间隙,等其他组织的变化也应该被探测到大脑,尽管可能在较小程度上或在年龄相关性的方式很难跟踪使用啮齿动物模型。同意一个普遍的作用调节自噬,超表达方法使用G2019S体内基因LRRK2基因突变已报道引起异常积累自噬和溶酶体结构在初级皮层神经元和神经细胞系在文化34,35]。同样,自噬空泡的积累,包括早期和晚期自噬小体,被描述在soma和流程从G2019S皮层和纹状体,并在较小程度上R1441C,转基因小鼠高龄(40]。因此,这两个在体外和在活的有机体内体内基因LRRK2,超表达突变似乎导致神经元受损autophagic-lysosomal间隙。自噬流量减少,伴随p62水平增加,自噬小体和脂滴最近也被描述在人类多巴胺神经元来自从体内基因LRRK2 G2019S突变体诱导多能干细胞,但不是控制的病人,在长期的文化(42]。这些数据是重要的,因为它们表明,内生体内基因LRRK2变异水平足以诱导多巴胺能神经元随时间的autophagic-lysosomal表型。相比之下,这些患者成纤维细胞自噬清除不揭示差异,符合基底的极低水平自噬活动(42]。然而,后者的发现与最近的一份报告表明高浓度的自噬活动(62年体内基因LRRK2],突变体的精确的角色在成纤维细胞自噬调控仍有待确定。最后,来源于从体内基因LRRK2基因突变小鼠巨噬细胞的骨显示LC3II水平下降,可能突出一个自噬在这些细胞表型(63年]。体内基因LRRK2 Alltogether,当前可用的数据显示,可以在神经元调节autophagic-lysosomal间隙以及其他各种细胞类型,可能在某种程度上依赖于基底的自噬水平。

5。体内基因LRRK2的自噬调控机制

体内基因LRRK2如果确实调节自噬的间隙,理解行动的机制成为重要发展替代和/或补充治疗策略。体内基因LRRK2的影响在autophagic-lysosomal间隙可能反映了其主要的作用机制也可能发生其次,引起回应一些上游事件(s)。即使直接,许多不同的场景仍然可能,自噬与分泌和内吞作用的通路在几点64年]。鉴于其heterodimerization LRRK1 [58,59),据报道,调节人口贩卖活动的表皮生长因子受体(EGFR)在早期和晚期核内体、内体能动性和排序的表皮生长因子受体(EGFR)多泡体的内囊泡(60,61年体内基因LRRK2],可以推测,调节类似事件,对自噬途径与影响涉及多泡体(65年]。

体内基因LRRK2除了这纯粹的类比,已被证明与GTPase rab5b,早期的关键调节器内吞作用的泡贩卖(66年]。体内基因LRRK2的过度或降价导致突触前囊泡内吞作用降低利率,再次表明体内基因LRRK2太多和太少的不利改变稳态的平衡机制,在这种情况下控制内吞作用[66年]。同样,过度或体内基因LRRK2的击倒诱导缺陷在囊泡内吞作用基本神经元去极化文化(67年,68年),这可能涉及与一系列的内吞作用的蛋白质体内基因LRRK2的交互除了rab5b [68年),但体内基因LRRK2还需要进一步的研究来确定可能调节这些蛋白质的功能。有趣的是,rab5b,除了规范内吞作用的途径69年)最近被证明能够发挥更多的积极作用自噬通过调节自噬体形成的早期步骤TORC1-independent的方式(70年]。因此,LRRK2-mediated rab5b监管可能对自噬流量,而直接的影响。间接LRRK2-mediated调节自噬通过内吞作用的变化也可以设想,当通过内吞作用不同的信号转导复合物的形成,定义专门的endosomal-lysosomal信号平台(71年]。LRRK2-mediated内吞作用可能的变化调节这些细胞复合物的形成规范包括Wnt信号级联或MAP激酶级联71年),这两个已经被证明是体内基因LRRK2的影响(18),然后可能调节下游自噬的功能组件。

多个数据支持体内基因LRRK2的想法也调节autophagic-lysosomal间隙通路中的步骤。核内体和自噬体与溶酶体的融合需要rab7,溶酶体改革的过程[一样49,72年- - - - - -74年],干扰rab7函数将因此影响autophagic-lysosomal间隙。事实上,至少在果蝇体内基因LRRK2的同族体似乎与rab7后期核内体和溶酶体负调控rab7-dependent细胞核周围的溶酶体自噬小体的高效降解所需的定位(75年]。另一个最近的研究在秀丽隐杆线虫体内基因LRRK2表达人类的野生型和突变体与proteostatic压力显示增加大量的蛋白质的表达包括v型质子atp酶的亚基(76年,77年),观察到的行为电动机赤字可以恢复这些double-transgenic蠕虫通过增加自噬流量使用雷帕霉素模拟。这些数据与我们的研究结果是一致的,体内基因LRRK2基因突变可能会增加溶酶体pH值和与此同时降低溶酶体间隙,雷帕霉素的恢复过程,但不是由其他化合物增加自噬mTOR-independent地(54]。还有待观察是否雷帕霉素对电动机模拟输出的有益作用与mTOR-dependent增加降解能力自噬流量增加,蛋白质合成减少,影响溶酶体体内平衡,或组合。体内基因LRRK2 alltogether,一幅画是新兴的,可能同时调节早期和晚期步骤autophagic-lysosomal间隙的rab protein-dependent方式(图2)。

6。体内基因LRRK2之间的联系,自噬和NAADP-Mediated Endolysosomal钙信号

在协议与其他报告,我们还发现自噬小体数量的增加在瞬态超表达野生型和G2019S-mutant,但不是体内基因LRRK2 kinase-dead在不同细胞系包括多巴胺能神经内分泌细胞(54,55]。有趣的是,我们发现,这些效应是由钙螯合剂抑制BAPTA,暗示他们calcium-dependent。体内基因LRRK2的影响过度自噬小体数量也被封锁在耗尽ER基因钙商店和伴随着的pH值的增加人口的溶酶体和脂滴的数量的增加。这种表现型密切匹配NAADP引发的,它唤起胞质钙可以放大信号,ER钙商店,导致部分碱化酸性商店,诱发脂质积累(78年- - - - - -80年]。NAADP是一个强有力的agonist-generated第二信使和能够引起复杂的钙信号启动从酸性商店,随后被放大了ER钙释放通道(81年- - - - - -83年]。目标NAADP可能由endolysosomal二端口通道TPC1和TPC284年- - - - - -86年),尽管最近的研究表明,NAADP不直接绑定到tpc,而是间接地通过目前不明相关低分了体重结合蛋白(87年]。在这两种情况下,人们日益升值的重要性endolysosomal细胞器是可活动的钙商店(81年,88年,管腔内的钙似乎endolysosomal膜融合所需的事件,因此,直接影响endosomal和自噬走私事件(73年]。

体内基因LRRK2的影响之间的类比超表达和NAADP行动促使我们体内基因LRRK2测试NAADP之间的联系和行动。因此,我们发现海拔细胞NAADP水平使用细胞渗透NAADP模拟(NAADP-AM) [89年pH值)自噬小体数量增加,溶酶体和脂滴数,因此,在很大程度上模仿体内基因LRRK2的效果观察超表达(54]。相反,NAADP拮抗剂NED19最近被虚拟筛选方法(90年体内基因LRRK2恢复的影响。自噬小体数量的增加也可能被过度孔隙内的TPC2突变区域(91年]。这可能不活跃的突变行为占主导地位的方式类似于TPC1相应残渣的突变(84年,92年]。在一起,这些数据发现迄今为止未知的体内基因LRRK2 NAADP和函数(图之间的联系3)。

7所示。总结

体内基因LRRK2最近大量的数据支持,调节自噬。另一个ROCO蛋白家族成员,死亡率蛋白激酶1 (DAPK1),似乎也是一个重要的监管机构的自噬93年),这将是有趣的,以确定其他ROCO蛋白质自噬调节器。体内基因LRRK2此外,变异与克罗恩病(CD)有关,炎症性肠病(94年]。像其他CD-associated风险基因也与自噬作为抗菌反应引起的,这种疾病可能导致无效的控制细菌感染和合成慢性炎症95年]。同样,体内基因LRRK2最近的数据表明,在PD可能涉及免疫系统功能障碍(96年),和异常的自噬在这样的参与过程需要进一步调查。同时体内基因LRRK2之间的联系和自噬变得坚实,精确的底层机制仍然未知。直接和间接场景可以设想,都是新兴的证据。Rab蛋白质和钙似乎发挥潜在的重要,不是互斥的角色。钙是正面和负面调节自噬,这些双重影响可能取决于需要的精确定位intraorganellar autophagosome-lysosome或endosome-lysosome融合,分别为(49,72年]。许多问题仍有待解决,如是否tpc体内基因LRRK2(或NAADP绑定蛋白)是目标,体内基因LRRK2是否确实导致可衡量的细胞内钙含量的变化,或体内基因LRRK2如何调节不同的rab蛋白质的活动或本地化。额外的工作需要向体内基因LRRK2描述精确的分子之间的联系,自噬,NAADP-mediated事件。

确认

这项工作是支持由西班牙经济和竞争力(bfu2011 - 29899),军政府的安达卢西亚(CTS 6816),和迈克尔·j·福克斯基金会。

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