Toxin-Induced和帕金森病的遗传动物模型

文摘

帕金森病(PD)是一种常见的进行性神经退行性疾病。帕金森病的主要病理特征是黑多巴胺能神经元的选择性损失和intraneuronal总量称为路易小体的存在(磅),但病理生理机制尚未完全了解。流行病学、环境等神经毒素杀虫剂有前途的候选人为PD的病因因素。这些毒素引起的氧化应激和线粒体功能障碍可能导致帕金森病的进展。虽然大多数例PD是零星的、特定的突变基因,导致家庭形式的PD导致其发病机理提供新的见解。本文关注的toxin-induced和遗传决定PD动物模型提供了重要的见解对于理解这种疾病。我们还讨论的有效性、好处和代表模型的局限性。

1。介绍

帕金森病(PD)是最常见的慢性神经退行性疾病之一。它的特点是各种电机(动作迟缓、刚度、地震和姿势不稳定)和nonmotor(自主障碍和精神病)症状。尽管它可以诊断准确,治疗策略不能完全治愈或阻止帕金森病的进展。病态,PD的特点是严重损失的多巴胺能神经元(DAergic)致密部黑质和蛋白质的存在α-核蛋白夹杂物,称为路易小体(磅),它们存在于神经元的中枢神经系统(特定的皮质区域、脑干和脊髓),外围自主神经系统,肠神经系统(ENS),和皮肤的神经1- - - - - -3]。类似于其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、年龄是帕金森病的主要危险因素虽然10%的患者年龄小于45岁。

尽管PD被视为零星的障碍,相当一些环境因素或触发已确定(4- - - - - -6]。杀虫剂和除草剂的最有可能是环境因素与PD的发病机制有关。另一方面,PD特性被认为在许多家族性运动障碍引起的不同的遗传因素。神经退行性疾病的动物模型,包括PD,总的来说是相当有益的理解他们的发病机理。理想情况下,PD动物模型,是否引起的环境风险因素(神经毒素)或遗传操作,应该忠实地再现临床表现(行为异常),病理特征,和分子障碍疾病特征。不幸的是,很少动物模型模拟病因,进展,完全和PD病理,而且在大多数情况下,只有部分可以从这些研究中获得的洞察力。尽管有这些困难,动物模型被认为是很有帮助的疗法治疗帕金森病的发展。在这篇文章中,我们将讨论最近开发neurotoxin-induced和遗传PD动物模型。

2。神经毒素引起的PD动物模型

帕金森病目前看作是一种多因素的疾病。环境因素,尤其是杀虫剂,被认为是参与零星的PD的发病机制。具体来说,除草剂百草枯(PQ)和杀菌剂代森锰(MB;锰ethylene-bis-dithiocarbamate)与帕金森病的发病率(7,8]。然而,因果角色杀虫剂PD的病因尚未完全建立。在动物模型中,PD-like障碍引起的神经毒素或其他化合物导致更好的理解帕金森病的病理生理学(表1)。

3所示。注射1-Methyl-4-Phenyl-1 2 3, 6-Tetrahydropyridine (MPTP药物)

注射在1979年和1983年,MPTP药物最初被确定为一个强大的神经毒素注射海洛因成瘾者意外自行MPTP药物和发达的一种急性的震颤麻痹的特发性帕金森病(9,10]。详细的神经病理学研究MPTP-induced震颤麻痹人类显示严重的黑质神经元变性和没有磅(11]。磅的缺乏可能反映了病人的年龄和注射接触MPTP药物的持续时间。海洛因成瘾者注射的悲剧结果MPTP药物中毒导致的发展MPTP-induced啮齿动物和非人灵长类PD动物模型,已被证明是极其有价值(12- - - - - -16]。MPTP-exposed灵长类动物显示良好的响应与l - 3治疗,4-dihydroxy-L-phenylalanine(左旋多巴)和多巴胺(DA)受体受体激动剂(15,16]。然而,老鼠注射相对对MPTP药物神经毒性与灵长类动物。老鼠注射了MPTP药物剂量与这些用于小鼠没有显示出显著的神经退化(17,18]。只有注射高剂量的MPTP药物引起DAergic老鼠神经退化,表明完全封锁他们显示所需的DA受体是帕金森症的迹象。老鼠,老鼠,也不如灵长类动物注射敏感MPTP药物(19,20.]。

这个模型还显示病变存在,PD的观察。在PD,胃肠道(GI)功能障碍是假设取决于神经变性的实体相似的中枢神经系统。最近的研究表明,注射管理MPTP药物结果在减少酪氨酸羟化酶(TH)积极肠神经元在老鼠身上,表明注射的MPTP药物模型小鼠应该适合理解extranigral帕金森病的病理生理学21,22]。

4所示。6-Hydroxy-Dopamine (6-OHDA)

注射像MPTP药物,6-OHDA是一种神经毒素,已成功地应用于感应PD动物模型。6-OHDA强大的神经毒性效应被Ungerstedt描述在1971年,在一项研究中提出的第一个例子使用化学试剂生产PD动物模型(23]。因为6-OHDA不能穿过血脑屏障(BBB),系统管理未能诱导帕金森症。这种感应模式需要注入6-OHDA黑质,内侧前脑束和纹状体24,25]。注射的效果与急性MPTP药物模型,导致神经元死亡在短暂时间(12小时到2 - 3天)。

有趣的是,intrastriatal注入6-OHDA事业进步的逆行在黑质神经元变性和腹侧被盖复杂(ST-VTA) [25- - - - - -27]。在PD, DAergic神经元死亡,non-DAergic神经元保留。然而磅不形式。6-OHDA通常被用作hemiparkinson模型,其单边注入黑质引起的不对称运动行为(转动,旋转)当阿朴吗啡,DAergic受体激动剂,或安非他命,多巴胺释放剂,给出系统。在这个模型中,可量化的运动行为是一个主要的优势筛查药理筛选代理的影响DAergic系统和测试细胞替代疗法(28- - - - - -30.]。

5。鱼藤酮

鱼藤酮是一个自然发生的复杂的酮农药的根中提取出来的Lonchocarpus物种。它可以迅速的跨细胞膜转运蛋白的帮助下,不包括BBB。复杂的我的鱼藤酮是一个强有力的抑制剂,位于内线粒体膜和突出的矩阵。

2000年,Betarbet等人在大鼠慢性系统性接触鱼藤酮引起的PD的许多特性,包括黑DAergic变性(31日]。重要的是,与典型的PD病理特征匹配。例如,许多退化的神经元的胞内夹杂物形态类似于伦敦商学院。这些夹杂物也显示免疫反应性α-核蛋白和泛素,就像真正的磅(31日,32]。rotenone-administered模型动物也复制所有行为和病理特性在人类PD的典型形式。然而,rotenone-injected老鼠没有黑DAergic神经元损失证明同样的异常运动行为等的病理特征(32,33]。这一发现表明,PD的异常行为可能靠,至少部分,黑地区non-DAergic神经元损伤。此外,鱼藤酮暴露也导致大鼠肠肌层的神经元的损失(34]。

6。百草枯和代森锰

因为它的结构相似度接近1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP)⁺注射的活性代谢物形式MPTP药物),一种除草剂,1,1′-dimethyl-4, 4′-bipyridinium,名叫百草枯PD(被建议作为一种风险因素35]。百草枯的系统性管理成年老鼠导致显著降低黑质DAergic神经元,纹状体多巴胺神经终端密度下降,神经行为综合症表现为减少流动的活动(36]。这些数据支持这样的想法,百草枯穿过BBB造成破坏的黑质多巴胺神经元,像MPP⁺(36]。百草枯的长期接触导致的积累α-synuclein-like聚集在神经元的小鼠黑质致密部37]。慢性暴露于百草枯也减少了烟碱乙酰胆碱受体的表达(乙酰)亚基α3 /α6β2 *(星号表示可能存在额外的子单元)。通常情况下,乙酰亚型刺激的激活纹状体DA的释放(38- - - - - -40]。注射百草枯的选择性降低α3 /α6β2 *介导纹状体DA的释放在灵长类动物41]。

锰ethylenebis-dithiocarbamate(代森锰)是一种organomanganese杀菌剂,广泛应用于农业和是PD的假定的病原体。令人惊讶的是,Thiruchelvam等人发现代森锰的神经毒性效应或百草枯黑老鼠DA系统协同结合强(42]。他们的报告认为,这一发现对人类具有重要影响帕金森病的风险,因为地理标记重叠估计每年的农业应用百草枯和代森锰意味着人们生活在这些领域可能会接触到这两个代理的协同神经毒性42,43]。

7所示。病理生理机制DAergic神经毒素

上面描述的所有代表neurotoxin-induced PD模型显示有缺陷的线粒体功能,通过抑制线粒体复杂我或III。MPTP是一个高度亲脂性的代理。注射后的系统性管理,MPTP药物迅速穿过BBB。注射后在大脑中,MPTP药物转化为1-methyl-4-phenyl-2, 3-dihydropyridium (MPDP⁺)的神经胶质细胞(星形胶质细胞)和5 -羟色胺神经元的单胺氧化酶B(缺氧),然后MPP自发氧化⁺(44,45]。此后,MPP⁺是释放到细胞外空间。注射与MPTP药物,MPP⁺是一个极性分子,不能自由进入DAergic神经元。因此,等离子体膜运输系统是必需的。MPP⁺具有高度的亲和力多巴胺转运体(DAT)和去甲肾上腺素和5 -羟色胺转运蛋白46,47]。一旦进入DAergic神经元,边际产量⁺可以积累在线粒体和损害线粒体呼吸通过抑制复杂我在电子传递链44,48),导致活性氧簇(ROS)的产生。MPP⁺还可以绑定到水泡单胺转运蛋白(VMATs),帮助选定的材料进入突触囊泡含有DA (49]。MPP⁺也可以留在细胞质和与胞质酶(50]。

诱导一氧化氮合酶(间接宾语)也参与MPP的发病机制⁺全身震颤麻痹在动物模型。增加伊诺也被发现在解剖的黑质PD患者,表明没有生产过剩是人类疾病的一个特征51,52]。没有过剩可能导致自由基的形成,这可能损害DAergic神经元,导致PD症状的发展。伊诺老鼠为空显示注射抗神经元损害的MPTP药物,和伊诺抑制剂防止DAergic神经元的变性MPTP-treated老鼠(53,54]。此外,可以激活小胶质细胞自由基的形成和iNOS-mediated损伤,从而加剧注射的毒性MPTP药物(55- - - - - -57]。注射最后,MPTP药物也可以上调NADPH-oxidase在小鼠黑质(56),这一点是重要的,因为NADPH-oxidase似乎无所不在地表达所有的大脑区域和代谢分子氧,生成过氧化物作为一个产品。注射事实上,MPTP药物毒性减弱小鼠缺乏功能性NADPH-oxidase,指示一个关键的角色的超氧化物离子注射引起的神经毒性MPTP药物(56]。

6-OHDA的毒性也涉及氧化应激机制。6-OHDA可以通过DAT[被DAergic神经元58,59]。一旦运送到神经元,6-OHDA氧化像哒。氧化分子生成自由基抑制线粒体复合体I和产生超氧化物和羟基自由基58,59]。它不仅是有毒DAergic神经元但也能导致小胶质激活(59]。

注射像MPTP药物,农药鱼藤酮非常亲脂性的,穿过BBB,均匀分布在整个大脑(59,60]。它可以进入线粒体,它抑制复杂我电子传递链的高亲和力59]。有趣的是,一种抗生素的抑制小胶质激活,二甲胺四环素,可以减弱神经毒性的鱼藤酮(61年]。高等。还表明,鱼藤酮的神经毒性减少neuron-glia cocultures从NADPH oxidase-null老鼠62年]。neuron-enriched文化的DA吸收没有影响的小胶质细胞NADPH oxidase-null老鼠,小胶质细胞的增加野生型小鼠(WT)显著增加的敏感性DAergic神经元从WT或敲除小鼠(KO)来鱼藤酮神经毒性。这些数据表明小胶质NADPH氧化酶,但不是神经元NADPH氧化酶,负责NADPH oxidase-mediated神经毒性的鱼藤酮(62年]。百草枯主要穿过BBB通过中性氨基酸转运蛋白(63年- - - - - -65年]。一旦在大脑中,它是选择性的终端被DA-containing DAT的黑质神经元,它抑制线粒体复杂的我63年]。代森锰真菌的组件包含一个主要活跃,锰ethylene-bis-dithiocarbamate (Mn-EBDC)。在老鼠模型中Mn-EBDC直接交付给侧脑室,Mn-EBDC导致选择性DAergic神经退化(66年]。Mn-EBDC优先抑制线粒体复杂III (66年]。

8。帕金森病的遗传动物模型

虽然发病机理(包括环境因素)的PD不是完全理解,人类后期材料的广泛的检查,病人的遗传分析,实验动物模型的研究有了显著进展的分子机制。然而,由于家族PD患者的数量极低和零星的PD数量相比,基因研究在人类家庭的影响是非常困难的。因此,PD动物遗传模型的发展尤其重要,这样的模型提供了一个机会不仅研究帕金森病的遗传病因,还识别新的因素,可能是无价的诊断、药物设计和/或治疗(67年,68年]。例如,即使是无脊椎动物黑腹果蝇为人类PD的调查,是有用的模型。当他们的数量的神经元和神经胶质显然是远小于在啮齿动物和灵长目动物,果蝇有相同的类型的neuron-glia系统,和大量的基因和分子转导途径之间的守恒果蝇和人类。

近年来,一些基因已报告PD动物模型,包括模型为常染色体显性遗传模式(广告)。这些模型包括基因操纵α-synuclein,富亮氨酸重复激酶2(LRRK2),泛素羧基末端酯酶L1(UCHL1),高温要求A2(HTRA2 /尾身茂)(表2)。也有常染色体隐形的模型(AR)继承了PD, KO或可拆卸的基因帕金,DJ-1,磷酸酶和tensin同族体-(PTEN -)小说诱导激酶1(PINK1)(表3)。此外,我们将审查缺乏PD小鼠模型核受体相关1(Nurr1),也叫核受体亚科4,A组,成员2(NR4A2),这是一个易感性基因家族PD(表2)。

8.1。α-核蛋白

α-synuclein是第一个基因与一个AD-type家族PD,称为Park1。的识别α-synuclein这个家庭彻底改变了PD的突变研究,α磅-核蛋白是主要的组成部分,在零星的PD的大脑。这个惊人的结果强烈表明,遗传和零星的PD可能分享相似的病因和调查α-synuclein-mediated家族PD发病机理可能发现偶发性帕金森氏病的重要信息。三个错义突变的α-synuclein、编码的替换A30P A53T E46K,已确定在家族性帕金森病(67年- - - - - -70年]。此外,重复或三倍α-synuclein足以导致PD,暗示的水平α-核蛋白表达PD进展的关键因素(71年,72年]。尽管没有直接的零星的PD和之间的关系α-核蛋白表达尚未被证实,几个在启动子多态性的存在或3′utr的α-synuclein基因表明其表达水平可能是一个风险因素(73年- - - - - -75年]。

人类α140 -氨基酸-核蛋白是一个丰富的突触前磷蛋白质参与囊泡处理和释放神经递质。突变α-核蛋白,增加错误折叠的倾向可能是有害的,因为错误折叠形式是有毒的,它们诱导细胞死亡在体外(76年,77年]。在各种各样的异常形式突变α-核蛋白可以采用,原纤丝和纤维似乎最有毒的(77年]。这些示威活动的α-核蛋白毒性在体外导致许多的创造和广泛的分析α-synuclein基于PD动物模型。

虽然果蝇(果蝇)和线虫(秀丽隐杆线虫)没有复杂的神经系统与脊椎动物相比,不表达内源性α-核蛋白,它们是用于识别基因和药物的修饰符α-synuclein和它的产品。在果蝇、WT的过度表达和突变(A30P A53T)人α-核蛋白的年龄相关性损失原因dorsomedial DAergic神经元,LB-like丝状包裹体的积累α-核蛋白免疫反应性,破坏运动活动(攀爬能力)78年]。在秀丽隐杆线虫,α-核蛋白过度导致加速DAergic神经元损失和运动障碍(79年,80年]。然而,这些线虫的神经元不包含显著synuclein-containing夹杂物。

许多不同的鼠标线过多表达α-核蛋白在不同启动子已经生成的在过去的十年里,大多数最近评论[被描述81年- - - - - -83年]。老鼠表达α-核蛋白包含两个突变(A30P + A53T)下TH子显示进步的运动活动的减少和黑质神经元的损失和纹状体DA含量(84年,85年]。同样,老鼠overexpressing WT人类α特异性神经元血小板源生长因子-核蛋白β(PDGFβ)启动子显示减少TH免疫反应性和纹状体DA含量和受损的运动性能86年]。老鼠overexpressing WT人类α-核蛋白在另一个特异性神经元激发器,Thy1,展现强烈的普遍表达式在皮层和皮层下神经细胞,包括黑质致密部,但没有胶质,脊髓或神经肌肉病理(87年- - - - - -89年]。这些老鼠有一个增加线粒体损伤从注射低剂量的MPTP药物敏感性89年]。老鼠,老鼠朊病毒启动子(人民革命党)是用于驱动的表达α-核蛋白A53T显示α-核蛋白聚集、纤维和截断,α-核蛋白磷酸化、泛素化和进步年龄相关性神经退化,就像在人类[90年,91年]。

一些病毒载体,主要是慢病毒和腺相关病毒(装甲防护),用于驱动外源α-核蛋白。因为病毒载体交付需要立体定向注射内或附近的黑质致密部神经元的细胞体,老鼠通常用于这些研究虽然在其他啮齿动物模型复制(92年- - - - - -95年]。人类的过度WT或A53T突变α装甲防护-核蛋白的SNc神经元老鼠使进步的年龄相关性DA神经元的损失,运动损伤,α-synuclein-positive细胞质内含物(92年]。Kirik等人也过表达WT或A53T突变α-核蛋白在狨猴(96年),的α-核蛋白表达的蛋白质90% - -95%的黑质DA神经元。转导神经元显示的证据严重的病理,包括α-synuclein-positive细胞质内含物,颗粒沉积,TH-positivity的损失。

特别值得注意的表型结果α-核蛋白超表达小鼠严重依赖于启动子用于驱动转基因表达。不幸的是,大部分的这些模型不能准确地模拟PD没有进步DA神经元的损失。TH-positive细胞体的损失在黑质并不一定表明细胞死亡。尽管缺乏明显的退行性DA-positive神经元病理,明显的黑系统移动异常由于变性和缺乏DA响应中观察到的各种鼠标α-核蛋白模型。因此,大多数的这些行是优秀的模型α-synuclein-induced神经退行性疾病,如帕金森病。

虽然变异α-核蛋白导致人类家族性帕金森病,α在PD -核蛋白的生理作用还没有完全理解。KO小鼠的α-核蛋白,神经元发育和突触前终端的形成是正常的(97年]。此外,双KO小鼠所缺乏的α- - -β-核蛋白展览基本正常大脑功能和生存到成年98年]。因此,损失的α-核蛋白功能是不太可能的发病机制中发挥作用α-synuclein-induced退化。与此同时,α-核蛋白KO小鼠显示减少饲养活动在开放领域,纹状体DA含量减少,减少储备池泡在海马体(97年,99年]。这些结果表明,α-核蛋白可能发挥监管作用在活的有机体内,可能微调的突触可塑性和/或泡维护。有趣的是,几行α-synuclein-null老鼠注射完全或部分抵抗MPTP药物(One hundred.,101年]。多尔等人表明,这种阻力不是由于异常的大,这似乎正常α-核蛋白空鼠(One hundred.]。这些报告表明α-核蛋白并不是仅注射耦合MPTP药物敏感性,但注射可以影响MPTP药物毒性遗传背景。

8.2。UCHL1

PARK5罕见AD-inherited PD的形式,是由一个错义突变引起的UCHL1基因。UCHL1构成大脑的1% - -2%蛋白质ubiquitin-proteasome系统和功能。UCHL1的泛素水解酶活动对释放可重用的泛素单体很重要。PARK5的错义突变引起的Ile93Met替换UCHL1蛋白质(UCHL1Ile93Met),这个突变体最初证明了泛素水解酶活性(102年]。有趣的是,检测到UCHL1磅在零星的PD情况下(103年]。这些发现发起一场辩论是否Ile93Met突变引起增益函数(毒性)或损失函数(缺陷)。

细长的轴突萎缩症(迦得)鼠标是一个AR-mutant显示感觉性共济失调在早期阶段,其次是运动共济失调。Saigoh等人表明,这些老鼠表现出自发的基因内删除UCHL1基因不表达UCHL1蛋白(104年]。这些老鼠不显示明显的病理变化在黑哒通路;特别是,没有黑质DA细胞体的损失。Setsuie等人UCHL1Ile93Met-overexpressing老鼠和报告生成减少DAergic神经元的黑质和纹状体DA含量(105年]。这些老鼠表现出行为和帕金森症的病理表型20周的年龄。此外,最近,Yasuda等人进行了病毒vector-mediatedα-synuclein注入的黑质UCHL1Ile93Met转基因小鼠(106年]。这些老鼠表现出显著增强DA-positive细胞体在黑质和纹状体DA含量。的神经毒性增强PARK5-associated UCHL1Ile93Met突变,但不会受到的损失UCH-L1 WT蛋白质在活的有机体内,表明UCHL1Ile93Met毒性结果的增益函数。

8.3。LRRK2

的LRRK2突变是另一种类型的AD-PD,称为PARK8。LRRK2是一个大型的蛋白质含有丝氨酸/苏氨酸激酶和GTPase域局部膜结构(107年]。体内基因LRRK2常见Gly2019Ser突变的频率在零星的PD患者和1%,有趣的是,4%的遗传性PD患者(108年]。体内基因LRRK2 PD的风险当Gly2019Ser突变出现在59岁28%,51%在69年,74%在79年。运动症状和非LRRK2-associated PD更良性的症状比特发性帕金森病。在解剖组织,磅体内基因LRRK2代表G2019S存在情况下,体内基因LRRK2表明α-核蛋白分享一些致病机制(109年]。体内基因LRRK2然而,可能在神经结果和指导中发挥作用,及其精确的生理功能还有待澄清(110年]。

dLRRK是一个果蝇体内基因LRRK2的orthologue,它显示了头(DA神经元的表达升高111年,112年]。刘等人过表达结构突变的患者(G2019S)果蝇(113年]。体内基因LRRK2的神经元表达或LRRK2-G2019S产生成人DAergic神经元的选择性损失,运动功能障碍,和早期死亡率。然而,造成的表型G2019S-LRRK2突变比这更严重的导致体内基因LRRK2 WT的同等水平的表达。用左旋多巴治疗提高了突变LRRK2-induced运动障碍但并不妨碍TH-positive神经元的损失。一些飞行模型,体内基因LRRK2过多表达其他突变,如I1122V Y1699C, I2020T,显示类似的结果,年龄相关性障碍的运动活动改善DA刺激,和DA神经元的损失113年- - - - - -115年]。此外,在转基因秀丽隐杆线虫,DA在那些表达体内基因LRRK2 G2019S标记损失大于体内基因LRRK2 WT (116年]。

转基因老鼠用细菌人工染色体(BAC)技术和表达体内基因LRRK2 WT,或R1441G G2091S突变表现出轻微的轴突病理学在黑哒投影117年,118年]。然而,有条件的超表达的体内基因LRRK2 WT和G2019S突变会导致DA-containing神经元的变性(119年]。有趣的是,尽管转基因小鼠体内基因LRRK2的条件显示最小黑病态,他们表现出进步的年龄相关性提高了DA刺激的运动障碍。LRRK2参与PD的发病机制可能是有限的,和其他基因和/或环境因素可能是需要触发DA神经元变性。

LRRK2 KO小鼠是可行的,没有重大异常,活到成年,没有显著差异的敏感性LRRK2-deficient和WT老鼠注射对MPTP药物120年]。在LRRK2 -KO果蝇的病理模型,不同的结果取得了DA神经元(111年,121年]。李等人发现LRRK丧失突变体表现出严重受损的机车活动(111年]。此外,DAergic神经元LRRK突变体显示严重减少酪氨酸羟化酶免疫染色和萎缩的形态。相反,王等人表明,突变体缺乏dLRRK激酶活性是可行的正常发展和寿命以及不变DAergic神经元的数量和模式(121年]。线虫体内基因LRRK2缺失突变体表明是可有可无的DA神经元的开发和维护(122年]。

8.4。帕金

帕金覆盖了大约1.3 Mb的基因组DNA和致病基因代表AR少年PD (PARK2)。突变帕金不仅是家族性帕金森病的一个原因,但也看到在年青零星的PD病例的20% (123年]。帕金是E3泛素连接酶ubiquitin-proteasome功能的系统。帕金的损失函数被认为是导致异常积累帕金的基质。施普林格等人证明pdr-1(线虫帕金同族体)突变体是可行的和显示没有明显的形态缺陷或改变的能动性,产卵行为,窝大小、或标准增长条件下的寿命124年]。此外,作者没有发现任何突变的影响蠕虫的DA神经元的生存。然而,过度的α-核蛋白A53T突变pdr-1突变会导致发育逮捕和杀伤力,表明这一点秀丽隐杆线虫模型概括帕金不溶性和聚合类似于几个少年PD-linked基于“增大化现实”技术帕金突变(124年]。

果蝇parkin-null突变体表现出减少寿命,运动缺陷(飞行和攀爬的能力),和男性不育125年,126年]。运动缺陷来源于肌肉子集的凋亡细胞死亡而雄性不育表型来源于一个精细胞个性化缺陷精子发生的后期阶段。线粒体病理学是最早的肌肉变性和表现突出的有个性的精子在帕金突变体的特征。这些突变体还显示一个递减TH水平和变性的DA神经元在大脑的一个子集126年]。几个parkin-null老鼠已经生成并显示发动机和认知缺陷包括减少自发运动活动和减少变更性;然而,他们没有实质性DAergic行为异常(127年- - - - - -130年]。病态,KO小鼠表现出轻微异常DA黑和蓝斑去地区(128年,129年]。

人类过度的突变帕金在果蝇导致了年龄相关性,DA神经元的选择性变性伴随着进步运动障碍(131年,132年]。Parkin-Q311X老鼠也表现出多个迟发性的和进步的运动功能减退的电动机赤字(133年]。Stereological分析表明,突变小鼠发展年龄相关性DA神经元变性在黑质和纹状体DA水平显著降低,伴随着重大损失在纹状体DA神经元的终端。这些结果表明,帕金突变体可能发挥关键作用的显性负PD的病因机制。

8.5。PINK1

PINK1是基于“增大化现实”技术的另一个致病基因遗传PD叫什么PARK6。PARK6是第二个最常见的早发性帕金森病。PINK1位于线粒体和线粒体激酶是一个假定的,因为它包含了一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和一个氨基端mitochondrial-targeting主题(134年]。因此,PD-causative突变的PINK1可能会导致功能丧失。公园等人,克拉克等人特征生成和功能丧失果蝇PINK1突变体(135年,136年]。这些苍蝇展示雄性不育,凋亡肌肉变性、线粒体缺陷形态、和对多个压力敏感性增加,包括氧化应激。

公园等人显示年龄相关性降低DA水平和DA神经元的轻微损失果蝇突变体(135年]。值得注意的是,PINK1突变体共享标记与帕金突变表型相似之处。帕金超表达能够拯救PINK1中的线粒体缺陷,虽然双突变体不显示一个增强的表型。PINK1过度不救援帕金表型。在一起,帕金和PINK1功能的数据显示,至少在一定程度上,常见的通路,PINK1帕金的上游。而PINK1-deficient老鼠显示年龄相关性线粒体功能障碍,对氧化应激的敏感性增加,减少诱发DA释放,和纹状体DA受体agonist-responsive障碍可塑性,DA神经元的数量,纹状体DA水平,DA受体的水平是一样的在WT动物137年- - - - - -139年]。这些表型是相似的帕金-KO小鼠。

8.6。DJ-1

删除或点突变DJ-1已确定在早期发病AR PD (PARK7)。DJ-1扮演一个角色是一种抗氧化剂和伴侣蛋白,是无所不在地表达在细胞溶质,线粒体基质,intermembranous空间(140年]。或KO差别体外,对这些内生DJ-1增加细胞易受氧化应激和蛋白酶体抑制,暗示在细胞氧化应激反应(141年- - - - - -143年]。果蝇拥有两个不同的人类DJ-1直接同源基因,命名DJ-1α和DJ-1β。而丧失DJ-1β突变体有正常数量的DA神经元,经典遗传分析和RNAi实验关于DJ-1的功能产生了矛盾的结果α在DA神经元的维护144年- - - - - -148年]。然而,DJ-1 DA神经元的损失不能被检测到α/ DJ-1β双重删除突变体,这也是可行的,肥沃的,有一个正常的寿命。一些研究报道DA神经元的损失DJ-1急性RNA沉默α(147年,148年]。

类似于α-核蛋白,帕金KO小鼠DJ-1 KO小鼠没有显示主要DA-agonist-responsive行为异常或黑DA神经元的损失149年- - - - - -151年]。特别是,尽管纹状体DA和DA受体的水平不变,诱发从纹状体多巴胺释放片明显减少,最有可能的结果再摄取增加。DJ-1突变小鼠注射也显示增加对MPTP药物(150年]。这是拯救在突变小鼠恢复DJ-1表达式,进一步表明DJ-1氧化应激反应的作用。

8.7。HtrA2 /尾身茂

HtrA2 /尾身茂已被确认为罕见的遗传性帕金森病的致病基因,PARK13。HtrA2 / Omi PDZ领域除了丝氨酸蛋白酶域和本地化到线粒体膜间隙的鼓励了线粒体靶向序列。惠氏等人已经证明了基因之间的相互作用HtrA2 /尾身茂和PINK1下面描述,通过调查双变异果蝇的眼睛表型(152年]。他们的研究显示,HtrA2 /尾身茂徒的下游PINK1并且是独立的帕金基因。然而,云等人表示HtrA2 /尾身茂空飞突变体显示线粒体形态缺陷和DAergic神经元损失(153年]。他们也产生了果蝇HtrA2 /尾身茂突变体模拟人类突变G399S,确认PARK13病人。HtrA2 / Omi G399S保留很大,如果不完整,HtrA2 / Omi的函数,与protease-compromised版本的蛋白质相比,表明HtrA2 /尾身茂不太可能发挥关键作用在PD发病或作为病因。目标删除HtrA2 /尾身茂在老鼠身上增加他们对应激的敏感性细胞死亡(154年,155年]。动物缺乏HtrA2 / Omi显示类似进步失去活动能力的进步运动障碍,一个刚性综合症,显示缺乏协调,减少流动性,弯曲的姿势,震颤,减少数量的TH-positive纹状体神经元(155年]。

8.8。Nurr1 (NR4A2)

Nurr1核受体超家族的成员,参与黑DA神经元的分化和发育。勒等人发现两个突变Nurr1与帕金森病相关(tdel -291和-245 t→G),地图的第一外显子NR4A2影响一个等位基因107年10个人与家族性帕金森病(156年]。突变Nurr1改变的转录TH和DA运输机,这表明Nurr1的改变可能导致慢性DA改变,可能会增加对PD (157年]。Nurr1是必不可少的腹侧中脑DA神经元的发展,因为纯合子小鼠Nurr1-KO不开发DA神经元的黑质和死后不久出生158年]。杂合的Nurr1-KO小鼠表现出明显降低rotarod性能和运动活动159年]。这些表型与纹状体DA水平下降有关,DAergic神经元数量减少,减少的表达Nurr1和DAT黑质。此外,勒等人报道,杂合的Nurr1-KO老鼠表现出显著减少的总数TH-positive黑质神经元减少注射后纹状体DA MPTP药物管理局(160年]。因此,这些老鼠表现出进步哒表型相似性一些发现α-synuclein-overexpressing和突变小鼠。因此,Nurr1 -击倒的老鼠提供了一个很好的模型来调查PD的后期表现为严重的DA神经元的损失。

9。结束语

帕金森病的症状后变得明显超过80%的DA神经元死亡。物质的速率nigral细胞损失被认为是每年约2500在正常的人。DA的损失函数可以加速暴露于神经毒素和分子(基因)异常,导致快速和显著减少DA神经元的数量。因此,这些药物和/或基因侮辱会导致帕金森病的早期发病。这种情况表明,临界病变可以发起一个或两个几十年之前PD的发病。

如上所述,致病因素是否有毒化合物或突变基因,我们没有完美的PD动物模型。到目前为止,neurotoxin-induced PD的脊椎动物模型适用于调查疾病修饰治疗,因为他们已经证明了预测。几个基因的PD动物模型是有用的对于理解早期黑DA系统的退化的过程。特别是,转基因α-核蛋白动物是有价值的研究一般毒性效应和机制α-核蛋白病理,以及确认潜在的治疗策略。最近,诱发突变和PD已确定的风险因素更多的基因。的纯合子丧失功能葡糖脑苷脂酶(GBA)导致高歇氏病而其杂合的功能增加了开发的风险损失零星PD (161年]。ATP13A2是诱发青少年发病AR遗传性帕金森病痴呆(PARK9)[162年]。这些突变的动物模型并没有被描述,但是一旦他们可用,他们无疑将揭示PD的机制。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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