线粒体融合/裂变、运输和自噬在帕金森病:当线粒体肮脏

文摘

理解帕金森病(PD)的分子基础已经被证明是一个主要的挑战领域的神经退行性疾病。虽然提出了一些假设来解释潜在的分子机制PD的发病机制,越来越多的证据表明线粒体功能障碍的作用,突出了破坏线粒体动力学机制在PD和其他帕金森疾病。在这篇文章中,我们评论最近的进步如何线粒体功能的变化和线粒体动力学(融合/裂变、运输和清除)导致神经退化,特别关注PD。我们也评估目前这些问题的争议和讨论的角色融合/裂变动力学线粒体生命周期和维护。我们认为,细胞死亡和神经退行性变的PD是由于线粒体功能障碍之间的相互作用,线粒体贩卖中断,和自噬清除受损。

1。作品简介:PD的线粒体功能障碍的关键作用

线粒体的固有特性使其细胞功能的重要集成商。这些细胞器ATP供应商至关重要,钙缓冲区和传感器集成程序性细胞死亡的细胞内信号通路。因此,线粒体功能有重要作用在大脑生理、功能受损的线粒体已经涉及到几种神经系统疾病,如帕金森病(PD)。

帕金森病是一种慢性进行性,与年龄相关的神经退行性疾病,临床表现为进行性静止震颤、刚性,动作迟缓,步态障碍,姿势不稳定,和痴呆。主要PD神经病理学的标志是在黑质致密部多巴胺能神经元的变性(SNpc)和其他脑干区域。第二个神经病理特点是胞浆内夹杂物的存在(路易小体,伦敦商学院)存活的神经元,组成一个密集的核心不同的蛋白质α泛素-核蛋白,帕金,synphilin-1,微管蛋白等细胞骨架蛋白1]。在过去的几十年中,越来越多的关注,越来越多的证据表明,线粒体和线粒体功能障碍的关键作用PD发病机理(2- - - - - -6]。

线粒体功能障碍的最有说服力的证据在PD出现后,人类意外接触合成哌替啶模拟1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydrodropyridine注射(MPTP药物)诱导帕金森综合症通过减少复杂我活动由其代谢物1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP)⁺)[7,8]。

此外,线粒体与特发性帕金森病最初建立时线粒体NADH脱氢酶(复杂的我)活动赤字SNpc后期PD患者的大脑中标识(9和PD患者的血小板10]。进一步的证据表明类似的复杂我缺乏PD患者的淋巴细胞(11,12),虽然很少报告没能证明PD控制细胞之间一致的变化(13]。为了解决复杂我缺陷的潜在原因,也就是说,如果它是由于一个环境毒素或线粒体的改变或核DNA,胞质杂交技术已被使用。这种方法由零星的PD的转移话题血小板线粒体mtDNA-depleted细胞,生成混合线(胞质杂种)。通过这种方式,可以遵循的表达线粒体突变和其heteroplasmy野生型核DNA的影响环境。稳定减少复杂的活动,增加活性氧(ROS)生产、质子漏,减少最大呼吸能力被描述在PD胞质杂种14- - - - - -17]。所有这些特性是一致的呼吸链的参与在PD功能障碍。除了mtDNA突变,家族PD-linked基因的产品,包括α-核蛋白,帕金,DJ-1 PINK1 (PTEN-induced激酶1),LRRK2(富亮氨酸重复激酶2),被定位在显示或与线粒体在特定条件下(18,19]。此外,损失OMI蛋白酶活动增加诱导线粒体渗透性转换的易感性20.]。体内基因LRRK2此外,colocalizes与线粒体外膜(21),可以调节线粒体抑制剂的响应(22]。其他研究显示许多小说蛋白质定量表达PD控制相比的差异。包括子单元复杂的我,线粒体肌酸激酶,的女伴mortalin (mthsp70 / GRP75),以及谷胱甘肽年代转移酶π,所有蛋白质与线粒体功能和细胞氧化应激反应(23,24]。

这个证据暗示,在PD线粒体功能改变。在本文中,我们将专注于线粒体动力学,强调线粒体活性的变化和线粒体质量控制机制,维持线粒体功能和细胞内稳态的关键。此外,我们还将解决这些主题细胞死亡相关的贡献PD神经退化和评论当前在这个问题上存在的争议。

2。线粒体动力学和PD

2.1。线粒体动力学

线粒体可以表现为离散小管或互联网络在活细胞25]。这个范围内对线粒体塑造和大小配置文件是连续以来,数以百计的线粒体的细胞会进行频繁的周期内融合(两个线粒体的组合成一个单一的细胞器)和裂变(长,分离线粒体管状成两个或两个以上的小部件)(26,27]。这种融合/裂变动力学是非常重要的在维持线粒体的功能完整性的选民每个网络分享溶质,代谢物和蛋白质28- - - - - -30.),以及电化学梯度,使其电耦合(31日,32]。这些线粒体网络特征表明,融合是一种机制所需的适当的线粒体呼吸活动和新陈代谢的效率,以及互补,稳定,和保护线粒体DNA (mtDNA) [33,34]。实际上,受损的线粒体的功能可以辅以线粒体融合与邻近的积分和可能恢复26]。此外,mtDNA的转移或整个线粒体细胞之间可能发生的在体外和救援线粒体在细胞有氧呼吸功能(35]。

线粒体核裂变和核聚变似乎都需要维持线粒体功能。然而,不同的机制。裂变发生可能通过促进平等保护功能隔离到子细胞线粒体在细胞分裂和改善线粒体的分布沿微管的踪迹。此外,裂变也可以帮助隔离段受损的线粒体,促进他们的间隙macroautophagy如下讨论(36]。除了维持正常的线粒体功能,线粒体融合以及线粒体分裂也与细胞死亡/生存机制[37,38]。

复杂的遗传和生化研究在一些生物体,从黑腹果蝇和面包酵母酿酒酵母哺乳动物细胞,提供了宝贵的进军理解线粒体动态的生物过程,极大地加速了识别和表征的主要组件的聚变和裂变机械及其监管39- - - - - -42]。关键的线粒体动态系统之间的平衡是很大程度上由一大群保守蛋白质的dynamin-related gtpase。

2.2。线粒体融合

线粒体融合涉及至少机制不同的或更复杂的控制膜融合的分泌途径或其他膜结合细胞器。至少融合过程可以分为三个事件:对接、外膜的融合,融合的内膜。从事线粒体中进行Mfn2 Mitofusins Mfn1和拘束和外膜融合。Opa1参与外膜融合与内膜接触,可以直接物理贡献内在膜本身的融合(43]。此外,它被描述进行Mfn2 Opa1和基因突变导致kj病/常染色体显性视神经萎缩和Charcot-Marie人类牙齿2型神经病变(44]。

到目前为止,几种机制,如蛋白质相互作用,转译后的修改,提出了蛋白质周转和脂质环境,线粒体融合的监管机构。事实上,调制的最惠国蛋白质调节线粒体融合的程度。此外,Mfn1的能力和2 oligomerize水解三磷酸鸟苷促进膜重组是另一个角度调节线粒体融合(45]。内膜融合的机制尚不清楚,但研究结果表明,两种截然不同的亚型Opa1,造成蛋白水解处理,是必要的成功融合事件(46,47]。

两种哺乳动物的成员proapoptotic bcl - 2家族成员,伯灵顿贝克,诱导线粒体融合通过调节进行Mfn2的组装和亚线粒体分布。有趣的是,他们的线粒体定位是诱导细胞凋亡和细胞生存所需,指着一个亲密的连接线粒体重构和程序性细胞死亡48]。

2.3。线粒体分裂

在哺乳动物的线粒体分裂的确切机制在很大程度上是未知的,大多数的见解关于这种机制来自研究酵母。人们认为在哺乳动物线粒体分裂在酵母遵循相同的步骤:Drp1招募线粒体,收缩膜的发生与hFis1(通过直接或间接的互动49]。

主要监管机制,控制线粒体分裂似乎涉及Drp1转译后的修改,确定其定位、动态和活动。的一个调节线粒体分裂是ubiquitinylation转译后的修改。Drp1 ubiquitinylation似乎调节Drp1绑定到线粒体的动力学表面。因此,泛素结合可能调节亚细胞贩运,Drp1装配,影响线粒体分裂率(50]。线粒体分裂也监管部分磷酸化。616年证明Drp1磷酸化的丝氨酸的细胞周期蛋白B-dependent激酶(CDK1)诱导线粒体的分裂在有丝分裂期间(51]。CDK1与磷酸化的蛋白激酶A - (PKA、cAMP-dependent蛋白激酶)依赖不同的丝氨酸的磷酸化残渣(S637)可以减少Drp1 GTPase活性(52]。因此,似乎Drp1不同的激酶的磷酸化在不同氨基酸残基会导致相反的效果。尽管最初的研究表明,Drp1磷酸化可以调节线粒体分裂的频率,还有待理解如果裂变主管phospho-Drp1 (S616)总是磷酸化CDK1或者这种机制只是活跃在细胞周期(39]。此外,Ca的S637脱磷酸化^{2 +}端依赖磷酸酶钙调磷酸酶促进Drp1易位随后线粒体和线粒体分裂(53]。

除了频繁聚变和裂变的周期在一个“吻”和运行模式,线粒体在神经元一辈子也翻了个身,整个细胞器生源论所取代。

2.4。线粒体生物起源

线粒体不能新创。新线粒体的形成,称为线粒体生物起源,包含所有过程参与维护和发展这些细胞器,以及所需的划分和隔离在细胞周期。因此,线粒体生物起源是一个极其复杂的过程,需要合成,进口,并整合现有的蛋白质和脂类线粒体网,以及mtDNA的复制。虽然线粒体有自己的DNA,线粒体基因组编码只有很小但是基本群13蛋白质,包括电子传递链的疏水蛋白,以及线粒体的转运rna和rRNA。绝大多数线粒体蛋白质是由核基因编码。因此,线粒体生物起源需要协调的大量的线粒体基因转录核,以及更少但重要基因的线粒体。这意味着两个基因组的合作,这是一个潜在的挑战神经细胞。这可能会限制线粒体生物起源细胞和线粒体更新要求所有远端轴突发生轴突运输。然而,也有理由相信,线粒体生物起源可能发生在轴突内。现在好了,当地蛋白质合成发生在轴突(54- - - - - -56)和对轴突至关重要功能包括方向(57- - - - - -59),再生(56,60- - - - - -62年),和维护线粒体膜极化(63年]。此外,成绩单nuclear-encoded线粒体蛋白在轴突上发现的物种(64年]。此外,线粒体在靠近翻译网站在轴突65年]。几项研究已经显示组件的线粒体复制装置位于细胞核周围的地区外nonneuronal细胞(66年- - - - - -70年]在SH-SY5Y neuron-like细胞(70年]。最近,这是表明mtDNA复制和线粒体发生核裂变和核聚变的远端轴突周围神经元在文化,表明线粒体生物起源的一部分,像蛋白质生物合成,在轴突发生显著的距离从胞体71年]。

2.5。线粒体动力学的相关性神经的完整性

神经元是高度专业化的细胞进行独特的挑战,开展其重要的生理功能。首先,神经元是活跃的细胞,因此需要大量的能量。此外,一些神经元有极其漫长的过程,在运动神经元轴突延长到1米。因此,神经元必须在长距离传输能量。他们也长寿postmitotic和高度交互的细胞,其主要功能是交流。因此,神经元深深地依赖线粒体活动的迅速和多才多艺的分布和线粒体生物起源的时间和空间(72年]。在神经元中,线粒体核裂变或核聚变机械密切相关,并且极度参与突触的形成和树突棘。实际上,聚变和裂变机制贡献full-mitochondrial生命周期和任何中断的资产可以改变线粒体的稳态分布。由于线粒体不能新创先前存在的细胞器的裂变生成新的线粒体的至关重要。痛苦的裂变或聚变机制通过抑制裂变的蛋白质的表达Drp1 [73年- - - - - -75年)或overexpressing融合蛋白Mfn1 (76年)已被证明,以防止线粒体分布突触,导致线粒体从树突棘的丧失,因此,减少突触的形成。另一方面,抵消这一过程由overexpressing Drp1和/或促进其影响树突突触线粒体恢复形成(77年]。此外,线粒体融合已经直接参与预防损伤的积累mtDNA [28,78年]。最近,线粒体分裂也被证明是关键mtDNA维护(79年]。因此,似乎核裂变和核聚变为相同的目的以及神经元:裂变是线粒体复制的最后一步,而融合在mtDNA稀释错误,被两个过程需要保护线粒体的完整性和功能(30.,80年]。

因此,考虑多少取决于神经元线粒体,应该不足为奇,有一个强大的线粒体功能障碍和神经退行性疾病之间的联系。然而,关键的问题:为什么特定的大脑区域不同影响?和/或为什么只有选择性神经元死在PD组吗?是什么使得这些特定群体不同的神经元特别容易变性还不知道。不过,现在好了,PD不仅影响多巴胺能神经元的变性,但许多其他神经元在中枢神经系统,包括脑干的人群,以及皮层下和皮质区域(81年]。神经元的这些地区有共同的特征,因为他们有细长轴突,这有很少或没有髓鞘形成82年]。这些特性的神经元更容易变性和需要高能源需求,所以他们特别依赖于合适的线粒体动力学。此外,最近报道,线粒体质量和大小与细胞大小和多巴胺神经元SNpc,腹侧被盖区和维管束间的核有显著较小区域的细胞质被比邻国nondopaminergic神经元线粒体。这表明线粒体的质量低nigral多巴胺能神经元可能导致他们容易变性83年]。此外,轴突线粒体含量、突触和树突(统称为探明)起着至关重要的作用在调节产物和突触重构到成年77年,84年]。改变在重塑神经突和可塑性由于衰老和疾病过程可能导致记忆丧失和退化。事实上,已有的线粒体的动态重构可能比生物起源方面发挥更重要的作用在调节线粒体含量神经炎(75年,85年]。

3所示。小说在PD发病线粒体动力学的影响

3.1。线粒体活性:一个赛道Sliding-Dependent细胞的过程

线粒体的正常运行依赖于他们的细胞内线粒体的位置就是果断由方面的空间安排和运动性除了聚变和裂变。这些方面是至关重要的,当我们看细胞极性,如在神经元72年),需要在网站远离细胞线粒体的身体。运输神经元内线粒体及其定位microtubule-dependent,反过来,运输在微管取决于分子马达驱动蛋白和动力蛋白(86年]。这是证明了dynein-dynactin电动机复杂与Drp1和新兵线粒体表面的蛋白质87年]。此外,中断的f -肌动蛋白也能阻止Drp1易位,随后,线粒体分裂(88年]。最近,弥尔顿和米罗本地化到线粒体在哺乳动物的神经元和相互作用在活的有机体内在大脑中(89年,90年]。米罗也已被证明能够绑定直接驱动蛋白重链KIF5 Ca^{2 +}敏感的方式(89年,90年)和弥尔顿一起(Miro-Milton复杂)的线粒体可以沿着微管网络,支持随需应变分布的线粒体。在哺乳动物细胞,操纵Miro1显著影响线粒体形态和这些影响,在特定情况下的裂变,似乎涉及Drp1激活(91年]。在果蝇中,失去Miro-dependent运输途径导致的线粒体消耗树突和轴突,在长时间的刺激诱导神经传递缺陷(92年]。此外,聚变和裂变都有缺陷,从而影响线粒体的运动。显然,高度连接的大型交织fission-deficient细胞线粒体使一个有效的运动,特别是到薄的位置如神经过程(75年,77年]。在fusion-deficient细胞,导致活性下降的原因是没有那么明显。然而,Mfn-deficient线粒体显示丧失定向运动,旅行的方式让人想起布朗运动(45]。在神经元缺乏线粒体融合、肿胀、线粒体nucleoid-deficient集群在树突连接,无法进入远端,直径较小的分支。因此,线粒体在细胞体内聚集和有效进入探明的堵塞可能导致缺乏线粒体的轴突和树突(37]。集体,证据导致线粒体融合与分裂的影响的假设干扰可以其次损害能动性和,另一方面,运输的缺陷影响线粒体的形状。

3.2。Mitophagy:一个主要的防御线粒体损伤

如前所述,在线粒体动力学扰动,在聚变和裂变的改变,可以影响能源供应在哺乳动物的神经元线粒体。然而,细胞已经开发出复杂的系统来应对不同的挑战对线粒体功能的完整性。这些系统可以包括一个“多步“线粒体质量控制网络,帮助受损的线粒体的空间隔离。第一层的质量控制提供了分子伴侣’和细胞内的蛋白水解系统,选择性地去除多余和受损的线粒体外膜蛋白质。第二步在线粒体质量控制可以由与周边线粒体受损的线粒体的融合(26]。然而,严重损伤的线粒体损害融合,进一步激活fission-dependent碎片和封存的自噬过程,称为mitophagy。积累的数据表明,线粒体功能障碍本身触发mitophagy [93年]。事实上,它是证明mitochondria-derived ROS,在低浓度时,可以作为信号分子和触发mitophagy Atg4氧化还原调控,自噬通路中的必不可少的半胱氨酸蛋白酶(94年]。同样,戈麦斯和Scorrano也提供了证据表明profission线粒体蛋白质Fis1诱导线粒体分裂和提高mitophagy。然而,这些变化都与线粒体功能障碍而不是分裂(95年]。线粒体分裂,也被证明是一个重要的步骤为自噬清除线粒体去极化的或损坏,由于过度Drp1促进mitophagy [36]。

额外的研究显示的参与帕金,体内基因LRRK2粉红色,在线粒体的规定间隙和体内平衡。帕金被发现有选择地招募功能失调在哺乳动物细胞线粒体膜电位较低的目标向autophagic-lysosomal线粒体通路(96年]。此外,易位帕金线粒体是电压依赖性和不依赖于pH值的变化或ATP水平(97年]。因此,这些发现表明,帕金可能作为传感器对线粒体的完整性和限制线粒体损伤的作用途径,识别和消除受损的线粒体从线粒体网络。

PINK1帕金可以合作的共同通路参与保护线粒体的完整性和功能。事实上,据报道,co-overexpression帕金和PINK1崩溃正常线粒体网络进入线粒体管状聚合和/或大细胞核周围的集群,其中许多是关联到LC3-enriched自噬空泡(98年,99年]。这些结果表明,两种蛋白质参与线粒体贩卖的调制,尤其是细胞核周围的地区,亚细胞区域与autophagy-lysosomal退化(98年]。此外,PINK1积累对线粒体是必要且充分的帕金招聘线粒体(98年,One hundred.]。最近的研究表明,PINK1积累有选择地对线粒体功能失调和其激酶活性和线粒体序列是一个先决条件诱导易位帕金线粒体去极化的。随后,帕金介导的poly-ubiquitylation VDAC-1(压敏电阻器阴离子通道1)(101年),进行Mfn2 Mfn1,其他线粒体蛋白(102年]。此外,自噬适配器p62 / SQSTM1招募线粒体集群和对线粒体的间隙由mitophagy[至关重要101年]。综上所述,这些数据提供了一个功能之间的联系帕金,PINK1和mitophagy与PD的发病机制。

此外,体内基因LRRK2的作用在调节自噬也解决。体内基因LRRK2有趣的是,结果表明,具体定位到特定的域和endosomal-autophagic膜结构,表明体内基因LRRK2功能之间的关系和mitophagy103年]。此外,观察自噬活动增加体内基因LRRK2在击倒,体内基因LRRK2表明可能通常作为负调节自噬的103年]。体内基因LRRK2或者,调节神经突削弱和改造需要自噬104年]。因此,通过削弱这个途径,突变帕金,PINK1,体内基因LRRK2和可能改变autophagy-dependent线粒体营业额,反过来,可能导致有缺陷的线粒体的积累,最终,在PD神经退化。相反,Beclin独立1自噬/ mitophagy导致细胞死亡引起的PD MPP毒素⁺和6-OHDA105年),导致细胞表达神经突收缩G2019S PD-linked体内基因LRRK2的突变(105年]。然而,过度或不完整的自噬没有合适的再生生物起源,由于缺乏逆行贩卖囊泡可以导致“自噬压力”(106年),这可能最终导致神经元变性。

3.3。失败的一个精致的网络在PD控制质量?

一个早期的研究•德•马托斯和同事(107年在PD患者的大脑线粒体肿胀和存款证明的无定形物质控制患者的线粒体和轴突明显缺席。一致的发现进一步微调和他的同事们发现(108年]在PD胞质杂种和研究我们实验室相同的模型。线粒体在PD胞质杂种细胞被发现放大或肿胀破坏嵴和不连续外膜(16]。相比之下,亚致死的MPP的浓度⁺鱼藤酮,两个线粒体复杂我抑制剂诱导帕金森综合症在活的有机体内都表现出促进Drp1-dependent线粒体碎片(109年),减少线粒体流动(110年,111年)和干扰微管动力学(112年- - - - - -114年]。然而,长期低剂量接触鱼藤酮和边际产量⁺显示诱导线粒体肿胀和减少顺行运输和囊泡,线粒体ATP供应的减少可能由于分子马达(110年,115年]。

额外的研究哺乳动物的粉红色和帕金模型一直在暗示他们的参与线粒体营业额的规定,动力学,细胞内稳态。帕金是显示使用的角色果蝇帕金零突变或超表达的一个致病帕金突变,线粒体病理显示严重,寿命降低,增加细胞凋亡(116年,117年]。也发现功能帕金是必要的适当的线粒体在精细胞组织形态发展果蝇(118年]。此外,线粒体呼吸缺陷和形态异常的大脑已报告帕金淘汰赛,帕金突变体转基因小鼠(119年,120年),白细胞从PD患者帕金突变(121年,122年]。主要成纤维细胞突变携带者的帕金,或控制小干扰rna对帕金成纤维细胞处理,揭示线粒体膜电位降低,ATP水平较低,对鱼藤酮毒性的易感性增加(121年]。成纤维细胞也表现出线粒体形态异常,表现出更长、更高度支化的线粒体。有趣的是,有一个这些线粒体赤字和增加长度和分支之间的关系,以及复杂的我活动减少,线粒体分支之间。因此,正如帕金不是特别位于线粒体和必须转移到这种细胞器,可想而知,对线粒体形态的影响被绑成一个更大的通路,介导线粒体维护。实际上,在线粒体内,帕金主要定位在内膜和矩阵,它已被证明增强转录和复制的mtDNA和诱导线粒体增生(123年]。这种效应似乎是由帕金与线粒体转录因子之间的相互作用(TFAM),一种蛋白质,这种蛋白质转录调节mtDNA通过直接绑定和涂层mtDNA [123年]。PC12细胞分化成神经元的神经生长因子,帕金位于线粒体外膜,阻止ceramide-induced线粒体肿胀,细胞色素c的释放,细胞凋亡蛋白酶活化,凋亡细胞死亡(124年]。这种效应可能与上述帕金调节线粒体形态的能力。有趣的是,复杂的我与鱼藤酮抑制似乎诱导的线粒体帕金胞质(123年]。根据这些结果,复杂的我缺乏或丧失突变在帕金可能损害线粒体定位帕金,因此废除这种蛋白质的提高和有利影响线粒体。事实上,帕金的保护作用是被PD-causing帕金突变和蛋白酶体抑制剂,表明它是由其E3泛素连接酶活性(124年]。

关于粉红色,显著降低线粒体呼吸的纹状体PINK1基因敲除小鼠(125年观察。粉红色的几组还描述了线粒体异常果蝇帕金突变体的突变体,类似果蝇(126年- - - - - -128年]。此外,PINK1的保护作用也被证实在初级神经文化和在一个在活的有机体内帕金森病小鼠模型(129年]。在这项研究中,由小型干扰RNA PINK1抑制在初级皮层神经元MPP对待⁺促进神经元死亡,而超表达野生型对MPP PINK1保护这些神经元⁺毒性(129年]。PINK1的保护作用是确认由其在透析相关激酶结构域,并废除PINK1突变体(129年]。Adenoviral-mediated表达小鼠PINK1 SNpc保护从MPTP-induced多巴胺神经元细胞死亡,影响被废除的激酶的表达PINK1突变体(129年]。令人惊讶的是,线粒体靶向序列和线粒体定位PINK1没有必要的保护作用,在体外或在活的有机体内,展示了与受损的线粒体突变PINK1本地化(129年]。这些结果表明,胞质,而不是线粒体,激酶活性的PINK1对其保护作用至关重要。调和这些结果与已知的PINK1线粒体定位,据报道,尽管PINK1横跨线粒体外膜,线粒体内的氨基端端,PINK1实际上面临着c端激酶结构域的胞质(130年]。最近,这也是暗示PINK1也可能参与线粒体运输。Weihofen和他的同事证明了米罗和弥尔顿超表达恢复功能的丧失引起的线粒体病理学PINK1 [131年]。此外,PD-associated PINK1基因突变也妥协的选择性降解线粒体去极化的可能由于减少物理绑定PINK1帕金。除了受损PINK1激酶活性,减少绑定PINK1帕金导致故障的线粒体间隙,导致受损的线粒体的积累(132年]。

这两个果蝇和哺乳动物细胞的研究表明,粉红色的损失导致线粒体形态异常,包括线粒体肿胀伴随着下降或紊乱嵴(125年,133年),这非常类似于零星的线粒体PD胞质杂种细胞系(16,108年,134年]。有趣的是,粉红色和帕金苍蝇被证明有类似的表型。虽然帕金过度逆转粉红色的影响线粒体形态功能丧失,相反没有被观察到,这表明帕金徒下游粉红色的126年,128年]。

然而,研究PD患者的成纤维细胞携带粉红色突变在人类海拉,M17星云,SH-SY5Y粉红色击倒细胞显示增加线粒体碎片(135年,136年]。这些结果可能与粉红色的角色在预防线粒体氧化应激和分裂活动。事实上,增加线粒体碎片被过度扭转帕金在海拉和SH-SY5Y细胞,这表明受损的线粒体的间隙。

最重要的是,沉默粉红色表达多巴胺能细胞SH-SY5Y导致线粒体功能的逐步丧失mtDNA水平降低,氧化磷酸化受损,氧化应激(137年]。然而,在这项研究中减少mtDNA和氧化磷酸化似乎没有直接关系到帕金损失函数。相反,失去mtDNA可以认为是抑制线粒体呼吸链的最可能的原因和由此产生的氧化应激。这支持的概念,结合线粒体功能障碍和摄动PINK1活动增加易受氧化应激或细胞凋亡被报道在大脑细胞(125年,138年]。此外,粉色击倒细胞显示减少的磷酸化Drp1在S637通过激活钙调磷酸酶磷酸酶活性(136年]。虽然粉红overexpressing细胞显示Drp1 2 d-gel流动符合更高的磷酸化状态(139年]。因为Drp1磷酸化S637抑制能力调解裂变(52),这些结果指向一个粉红色的裂变抑制作用。

尽管PINK1 /帕金可能调节线粒体动力学的一些家族PD形式,似乎明显,线粒体生理是散发病例线粒体形态的主要决定因素。特别是相信线粒体的结构成分可能决定他们的分裂倾向和self-elimination,这可能是受细胞内的代谢状态的影响。因此,线粒体蛋白质的RNAi筛查秀丽隐杆线虫表明,80%以上的可拆卸的线粒体基因导致线粒体破碎和/或聚合,表明线粒体形态维护不一定需要大量的蛋白质和线粒体融合的具体行动或裂变机械(140年]。

此外,超微结构检查确实显示“自噬压力”SNpc melanized神经元的PD患者(141年]。此外,积累在人类观察到自噬体PD nigral神经元(141年),但不是在nigral神经元在正常老化。改变macroautophagy也与PD以来抑制导致wtα-核蛋白积累,这表明这个溶酶体途径也参与正常α-核蛋白营业额(142年]。最近,它也被证明α-核蛋白过度损害macroautophagy在哺乳动物细胞和转基因小鼠(143年]。有趣的是,在我们实验室最近的工作表明,细胞与mtDNA-mediated线粒体功能异常增强了自噬空泡形成,但目前的降解能力下降,这表明PD的自噬清除受损。我们也观察到,macroautophagy抑制增加了α-核蛋白齐聚反应,提示细胞凋亡(DM Arduino未发表的数据)。

4所示。结论和观点

有越来越多的证据支持改变线粒体动力学是隐含在PD发病机制(图1)。然而,仍然有一些争议在疾病的不同模型,即关于线粒体的形态变化和控制线粒体形态和功能的机制。常用方法,如调制融合/裂变,稀缺解释线粒体异常发生在特定的疾病。毫无疑问,似乎明显,细胞生理学的主要决定因素是线粒体功能和形态。此外,线粒体融合与分裂不是孤立的细胞和其他固有细胞的改变,如水泡贩运和受损轴突运输、细胞内降解系统和线粒体代谢,也被描述在PD和可能会进一步改变线粒体生物起源,营业额和维护。

考虑在现有的数据,我们建议线粒体级联假说来解释PD发病机理。线粒体功能障碍引起的复杂我缺陷导致改变mitochondrial-dependent新陈代谢(ATP水平降低和减少线粒体膜电位)(144年]。这种生物能量学失败似乎发挥了作用在微管网络故障(145年]。随后,当微管动态和功能完整性被破坏,沿轴突顺行和逆行通量的变化会导致线粒体的供应和间隙缺陷(146年]。此外,降低线粒体膜电位强化胞质钙的增加导致钙蛋白酶overactivation [147年]。此外,较低的线粒体内膜Opa1水平可能会减少,不熔丝(148年]。因此,calpain激活似乎调解Opa1损失函数(149年]。在一起,这些结果指向线粒体肿大的积累16通过自噬),这将损害有效去除。我们的假设意味着线粒体失败可能是零星的PD的初始事件,尽管它有一个突出的作用在一些PD家族形式(图2)。

理解这个复杂的分子网络,识别的因素控制所有这些相互关联的机制目前优先级和挑战未来的研究。

确认

在我们实验室工作支持资金从PTDC SAU-NEU / 102710/2008。d . m . Arduino和a·r·斯特维斯也支持博士奖学金(SFRHD / BD / 38743/2007和SFRH / BD / 32470/2006, resp)。从基础科学和技术(FCT-MCTES、葡萄牙)。

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