文摘
帕金森病(PD)是一种进步,神经退行性条件,已经越来越多的与线粒体功能障碍和抑制电子传递链。这种抑制会导致活性氧的生成和细胞能量的消耗水平,从而导致细胞损伤和死亡由氧化应激会引起。许多基因已被证明与帕金森病的遗传形式编码线粒体蛋白质或蛋白质与线粒体功能障碍,支持中央线粒体参与PD。证实此参与报道,环境毒素,抑制线粒体呼吸链已被证明与帕金森病有关。本文旨在说明了相当大的证据表明线粒体功能障碍与神经细胞死亡在黑质致密部(SNpc)的PD患者和强调重要的在这一领域还需要进一步的研究。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种进步,神经退行性条件的特点是恶化的多巴胺(DA)神经元的黑质致密部(SNpc) [1,2]。在PD的确切机制SNpc细胞死亡发生知之甚少,但是一些证据表明线粒体功能障碍是一个可能的主要原因是由于线粒体在能量生产的核心作用,随着氧化应激,泛素系统障碍,会引起所有可能是相互关联的3- - - - - -5]。线粒体功能障碍与复杂的我缺乏和受损的电子转移在PD的黑质已报告(3,4]。此外,在几个线粒体蛋白质突变与家族有关形式的PD (5- - - - - -7),以及删除的存在线粒体DNA在老化控制和PD黑质(8]。探讨可能的机制有关线粒体损伤在PD细胞死亡。
2。线粒体
真核细胞线粒体中发现几乎所有的形式和功能来生成细胞能量三磷酸腺苷(ATP)通过氧化磷酸化和被认为是进化是从原核和真核生物的融合9,10]。他们也通过细胞凋亡参与调节细胞死亡,钙稳态,血红素生物合成,形成和出口iron-sulphur (Fe-S)集群,已详细审查其他地方(11- - - - - -13),和功能控制的细胞分裂和生长。
从结构上看,线粒体是由磷脂双层脂质双分子层的外膜和内膜环绕intracompartmental矩阵(图1)。两膜之间的空间是很重要的,和包含的主要单位,氧化磷酸化9]。线粒体细胞细胞器中是独一无二的,他们有自己的圆,双链,DNA (mtDNA)几乎完全是遗传了母亲线和线粒体基因编码37,其中13翻译参与氧化磷酸化蛋白(10,14]。其余的基因编码传输(22)和线粒体核糖体RNA(2)允许生成自己的蛋白质(10]。虽然线粒体产生蛋白质的能力,绝大多数线粒体中的蛋白质功能,包括那些参与DNA转录、翻译、和修复,是由核DNA编码和运输到线粒体的细胞溶质(10]。作为mtDNA位于靠近的线粒体电子传递链更容易在氧化磷酸化生成自由基的损害(15]。这次的损坏可能会导致基因突变,与PD (13,16),将在稍后讨论。
2.1。电子传递链
电子传递链是由五个复合物包括对比位于内线粒体膜。链的功能是生成细胞能量的形式ATP。这是复合物之间通过电子的运输导致质子(H+离子)矩阵的运动使用的膜间隙产生质子浓度梯度产生ATP(图对比2)。
而在线粒体电子传递是一个高效的过程(17),在氧化磷酸化的过程中,电子可以从链漏,特别是从CI (18]和CIII [19),与氧气反应形成过氧化物()。在正常生理条件下生产发生在相对较低的水平,大约1%的线粒体电子流形成(20.),被线粒体抗氧化剂如锰超氧化物歧化酶(MnSOD)皈依者到H2O2然后转化为H2O的谷胱甘肽(GSH)。呼吸链的高活动甚至在正常情况下,电子在线粒体的小泄漏的仍然是一个主要来源在许多真核细胞(21]。人们认为,在这一过程中功能障碍导致的增加生产可能是细胞死亡的主要动力之一SNpc PD (22,23]。
2.2。电子传递链在PD功能障碍
作为神经元有相当大的精力,也需要高度配备线粒体他们极其敏感的线粒体功能障碍。一些神经系统疾病与线粒体功能障碍和演示增强生产自由基物种(16,24]。第一行线粒体功能障碍和PD之间联系的证据来自复杂的描述我缺(CI)的后期SNpc PD患者和被认为是PD的基本原因之一(4,25]。缺这个词也出现在额叶皮层在PD (26),和血小板等外围组织27和骨骼肌28]表明有一个全球减少线粒体在PD CI活动。这一缺陷可能是由于氧化损伤CI和错误装配,由于这是一个孤立的PD脑线粒体(3]。附带路易身体疾病(ILBD)被一些PD的临床指标,已被证明有一个中级的CI活动和健康之间的SNpc PD患者(22线粒体功能障碍的]进一步支持这一理论。CI的抑制会导致影响神经元的变性的机制,如氧化应激增加,会引起23将在下面描述。
第三减少复杂的功能也被报道在PD患者的淋巴细胞和血小板27,29日]。线粒体CIII组装的障碍之间的联系,增加免费自由基产生,和PD也被确定30.]。这种自由基释放的增加可能是由于泄漏的增加电子从CIII(说明如下)。或者抑制CIII大会导致严重降低线粒体的功能词水平(31日)这可能导致增加自由基的生产通过CI缺乏症。此外,CI和第二电子受体辅酶q也证明是减少在PD患者的线粒体32)和DA神经元的损失与帕金森小鼠神经毒素1-methyl-4-phenyl-1岁2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)被泛醌(减毒33),提供更多的证据在PD的参与线粒体功能障碍。
3所示。线粒体在PD代ReactiveOxygen物种
复杂的我或III抑制导致增加释放的电子传递链进入线粒体基质然后与氧气反应生成活性氧(ROS)等羟基自由基()和一氧化氮()。这增加正常电子泄漏发生堵塞的电子运动沿着链到下一个受体分子。这方面的一个例子的发现封锁泛醌的电子接受能力结合位点的复杂我导致增加生产电子激进分子在大鼠骨骼肌线粒体34]。可以作为信号分子形成的活性氧导致脂质过氧化作用或促进会,所有导致最终修改蛋白质和细胞死亡。活性氧的主要领域造成损害的细胞包括氧化DNA损伤、脂质过氧化反应,蛋白质氧化和硝化。的激进的已被证明与DNA碱基的双键反应导致损害DNA损伤(35)和正常细胞功能的损伤。有证据表明这种细胞死亡机制在发现PD 8-hydroxyguanosine水平上升,由DNA氧化损伤,在PD患者的SNpc [36,37]。过氧亚硝基形成(下面讨论)也会增加DNA单链断裂(38]导致激活保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)进而破坏线粒体呼吸链和ATP生产通过消耗细胞内NAD +商店,所以加剧了原线粒体功能障碍(39]。
3.1。ROS-Mediated蛋白质损伤
在蛋白质的最常见的机制造成的损害活性氧氧化成羰基化合物在蛋白质和过氧硝酸盐硝化。活性ROS容易氧化蛋白质在不同细胞氨基酸形成羰基化合物,它可以破坏影响蛋白质的生理功能,从而导致细胞毒性蛋白聚集,激活细胞死亡通路,损伤的神经通路(40]。增加这些SNpc羰基化合物已被报道和基底神经节和PD患者的前额叶皮层41)建议在疾病中的作用是广泛的整个大脑。过氧亚硝基的反应形成的活性氧和一氧化氮和硝酸盐酪氨酸残基在蛋白质42),破坏,导致细胞死亡。这些硝基酪氨酸残基出现在PD的路易小体神经元标志着蛋白质硝化的可能性可能导致帕金森病的病理43]。过氧亚硝基(44)和其他活性氧(45)也可以氧化谷胱甘肽巯基组织,导致损耗的抗氧化防御系统,和其他含硫醇代数余子式干扰各种细胞过程和结构。PD之间最后的联系,通过蛋白质损伤线粒体ROS生成带有硝化和氧化破坏的发现错误折叠的蛋白质有很强的基因与疾病的联系等α-核蛋白,DJ-1帕金和PINK146- - - - - -51表明这些疾病有关的蛋白质是自由基损伤的主要目标零星的PD形式。
脂质过氧化是另一个主要类型的细胞损伤引起的活性氧ROS与氢反应时发生脂质形成的脂质自由基。这种激进的可以形成进一步的脂质自由基通过中间人与氢原子反应导致连锁反应和脂质分解。细胞膜的磷脂尤其容易受到这破坏由于其多不饱和性质,导致细胞和细胞器膜损伤和严重的细胞功能障碍。之间有很强的联系增加了脂质过氧化反应和PD增加水平是现在和导致细胞死亡的nigral PD患者的细胞(36,37),暗示作用的神经元死亡的机制。
所有这些氧化应激机制可以通过一系列反馈到线粒体信号通路,导致进一步恶化和破坏mtDNA线粒体功能障碍。这样,ROS-driven线粒体功能异常行为传播本身通过反馈回路导致加速细胞损伤和死亡和导致PD。
这种氧化损伤可能在发现PD的减少加剧了抗氧化防御疾病的患者。主线的证据认为减少谷胱甘肽,已发现有选择地减少SNpc的PD患者(52),导致细胞灭活能力下降2O2和过氧硝酸盐。这被认为是一个早期事件以来PD病理低水平的减少谷胱甘肽在偶然的磅疾病PD(相同的大小的53]。没有一致的水平的变化的报道的大多数其他主要抗氧化系统;然而,病例增加线粒体位于MnSOD PD患者的描述(54,55]。这支持线粒体功能障碍之间的联系产生超氧化物和PD MnSOD是主要的在线粒体清除系统。
因为有升高氧化损伤的标志在PD患者的大脑,包括脂质过氧化(36)蛋白质损伤(41,43),氧化DNA损伤(36,37),氧化应激是一个建立在PD事件。这个证据结合已知的PD-like影响复杂我注射抑制剂如MPTP药物(56和鱼藤酮57)和增加中和超氧化物歧化酶(SOD)的活性,特别是线粒体本地化MnSOD,被发现在神经退行性疾病患者(58)指出,ROS之间强有力的联系,可能引起的线粒体功能障碍和PD。
3.2。铁参与氧化应激
铁也可能参与氧化应激的生产和传播在PD DA神经元的线粒体。铁是本质上与线粒体功能,尤其是大脑,因为铁是不可或缺的组成部分,所有呼吸链复合物和吸收铁的大脑与线粒体有关的能源需求(59]。增加铁含量在大脑中一直与PD (60- - - - - -63年]尽管会增加铁的正常病理间隙的影响发生在PD的发生在细胞死亡。最近,一个特定的增加细胞内铁一直在观察SNpc神经元在PD患者46)建议增加细胞的铁积累疾病。通过转铁蛋白受体细胞铁通常进入神经元系统和证据表明,这个系统有一个减少在PD (64年,65年)尽管这可能涉及更多的损失SNpc神经元在PD (47]。这铁也可以拍摄到的线粒体SNpc通过转铁蛋白受体2和铁蛋白水平上升已报告在SNpc DA神经元的线粒体的PD患者和大鼠治疗鱼藤酮(48]。ROS的氧化电位低,生成通过氧化磷酸化的障碍,可以增加活性二价铁的铁蛋白的释放导致创造更多ROS通过芬顿反应(49),增加氧化应激和细胞损伤。铁稳态异常的证据出现在PD是明确的;然而,铁的作用在PD发起者或病理的结果仍有待阐明。
4所示。Ca的参与2 +在线粒体功能障碍和PD
4.1。会引起
电子传递链抑制造成的细胞损伤可能导致神经元会加剧PD的神经毒性。提出了几种机制会引起的神经退行性条件(50,51]。会发生在两极化的神经元细胞膜之间60−−−90 mV 30 mV导致减少镁封锁的n -甲基- d -门冬氨酸受体。反过来,这导致谷氨酸NMDA受体激活的潜在水平,导致细胞内钙2 +积累。Ca的增加2 +然后由两个主要认为引起神经毒性机制。首先,Ca2 +导致细胞内的增加通过激活一氧化氮合酶(NOS)。多余的在细胞反应形成过氧亚硝基(66年),这可能会导致细胞死亡的机制造成的类似ROS和上面提到的。除了过氧硝酸盐,本身可以通过各种蛋白质的亚硝基化作用导致细胞损伤。
第二个机制由胞内Ca2 +增加导致DA神经元毒性作用于线粒体。Ca2 +涌入广泛积累导致线粒体和线粒体膜电位的影响和ATP的合成以及代ROS (67年导致上述氧化损伤。这也是所有反馈造成进一步的故障单元的Ca2 +体内平衡和额外的细胞损伤。
线粒体功能障碍会导致会引起和导致细胞ATP水平,减少细胞Ca的增加2 +,或两者的结合23]。抑制复杂的我,因此ATP生成,降低细胞内ATP,导致部分神经元两极化,由于减少钠的活动+/ K+腺苷三磷酸酶。Na+/ K+腺苷三磷酸酶作用来维持细胞的静止膜电位。减少ATP水平会妥协这个函数导致两极化和,因此,会通过NMDA受体的激活。细胞内钙2 +可以增加了两种方法,即直接由线粒体损伤或在NMDA受体的活性。线粒体可以Ca2 +从细胞溶质通过uniporter运输车或瞬态“快速模式”,两者都依赖于线粒体膜电位,看过的(68年]。线粒体呼吸链的功能障碍可以生成的活性氧损伤的线粒体膜和破坏这一机制2 +吸收和存储,从而提高细胞内Ca2 +水平,加剧了会。谢尔等人指出,这可能是一个可行的细胞死亡机制在PD通过抑制复杂我SH-SY5Y细胞和线粒体膜电位显示中断导致易感性增加钙超载(69年]。它也表明,有一个增加谷氨酸活动会引起有关SNpc老鼠注射治疗帕金森毒素MPTP药物,这可能与细胞凋亡和自噬70年]。这个证据表明线粒体派生或驱动可能会引起在PD的又一个主要因素。
4.2。Nonexcitotoxic Ca的参与2 +
进一步被整体参与线粒体生成excitotoxic细胞死亡在PD, Ca2 +一直与其他机制的细胞死亡的疾病,可能需要妥协的作用作为一个主要的细胞内线粒体钙2 +商店。希恩等人报道,PD患者的线粒体显示封存的钙低于年龄组的暗示作用2 +体内平衡功能障碍在PD (71年]。这将导致更高的细胞内Ca2 +水平,这已被证明放大自由基的生产(72年),因此,活性氧的增加。胞质钙的增加2 +由于线粒体功能障碍也被建议激活钙蛋白酶,因此提高水平的毒性α与PD -核蛋白提出另一个链接(73年支持的),发现注射保护作用的calpain抑制MPTP药物PD模型(74年]。
钙的作用2 +和线粒体也被建议的机制增加对特定SNpc DA神经元细胞死亡,因此,与PD相关。SNpc DA神经元是大脑中的典型,他们自有起搏器活动(75年)由Cav1.3,一种罕见的l型钙2 +通道(60]。这个活动意味着Cav1.3通道是开放的时间比例高于Ca2 +渠道在其他神经元导致增加ATP使用泵Ca的细胞2 +在膜上陡峭的浓度梯度(61年]。这需要ATP升高会导致电子传递链的活动增加,因此增加活性氧产量加剧任何线粒体功能障碍,使SNpc DA神经元细胞更容易死亡。
5。多巴胺代谢和MitochondrialDysfunction PD
多巴胺代谢生成的氧化应激长期以来一直与PD (40]。然而,最近,它已经表明,活性氧或多巴胺活性氧化产生的醌类,自发或单胺氧化酶(毛),可能有抑制作用的线粒体呼吸链的蛋白质(76年- - - - - -78年]。汗等人表明,多巴胺抑制复合物我和IV,最有可能采取的措施dopamine-generated醌类而不是通过活性氧(62年]。是绑定到外部线粒体膜,可以氧化多巴胺形成代谢物3、4 dihydroxyphenylacetic酸(DOPAC),可本身,或通过氧化醌类,局部抑制复合物我和四世(78年,79年]虽然矛盾的报告显示多巴胺而不是DOPAC抑制电子传递链(63年]。最近的一项研究表明,多巴胺本身,而不是任何氧化产品可以直接抑制复杂的我80年]然而,需要开展更多的工作证实了这一点,因为没有确凿的证据。
这些线粒体功能障碍和多巴胺之间的联系是由报告PD神经毒素和复杂我注射抑制剂MPTP药物和鱼藤酮增加多巴胺氧化和营业额64年,65年)尽管这是否是间接由于ROS产生毒素的影响还不清楚。这个假设可以提供一个解释为什么达比其他神经元受到毒素或突变介导的线粒体功能障碍PD,因为他们已经在一个更高水平的氧化应激导致多巴胺代谢生成的电子传递链抑制。
6。遗传的线粒体功能障碍和PD之间的联系
研究患有帕金森病的遗传形式的家庭已经确定的基因编码线粒体蛋白质或蛋白质与线粒体功能障碍(46- - - - - -51,81年]。
6.1。α-核蛋白
的α-核蛋白基因编码一个蛋白质-核蛋白家族的,局部的神经终端虽然生理功能α-核蛋白尚不清楚。第一次联系α-核蛋白和PD与突变的发现α-核蛋白基因在PD患者(48,49,51]。这些证据被发现聚合的支持α-核蛋白的主要组件是磅(82年]。虽然有许多理论在突变的机理α在PD -核蛋白导致神经细胞死亡,它最近报道说,有一个协会之间α-核蛋白和线粒体功能障碍(83年,84年]。突变体α-核蛋白是针对和积累的线粒体膜(IMM)和可能导致复杂的我障碍和活性氧的增加,可能导致细胞死亡(85年]。
6.2。帕金,PINK1 DJ-1
帕金,PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1), DJ-1是至关重要的基因编码的蛋白质参与线粒体功能和抗氧化应激与帕金森病有关。帕金基因编码一个E3泛素连接酶参与泛素- - - - - -蛋白酶体系统,标志着蛋白质被蛋白酶体降解。帕金突变与常染色体隐性少年帕金森症(86年]。帕金也已被证明能够相互作用,促进退化α-核蛋白(87年];因此,一个功能帕金突变可能导致的损失α上面提到的-核蛋白驱动的细胞死亡。有人建议,帕金也可能参与线粒体功能和保护线粒体ROS生成。最近工作帕金零老鼠显示减少单元复杂的我和四世和减少函数在线粒体呼吸链氧化应激增加脑组织中(88年]。这是我支持通过减少线粒体复杂活动帕金森患者帕金突变(89年)和年龄相关性或增加鱼藤酮(一个复杂我抑制毒素)诱导DA神经元变性和线粒体异常帕金突变果蝇(90年]。此外,最近生成的斑马鱼模型缺乏帕金表明帕金敏感性增加的突变体proteotoxic压力没有表现的多巴胺能神经元损失或影响线粒体形态和功能(91年]。
PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶位于内线粒体膜(92年)函数来保护神经元免受各种类型的细胞的压力。突变PINK1发现被关联到一个常染色体隐性形式的PD (93年]。这种发病机理可能与激酶活性的损失PINK1众所周知,防止细胞死亡只有激酶功能是完好无损94年]。几个独立团体公布PINK1在线粒体的完整性通过调节线粒体分裂机械(95年),这可能影响多巴胺能神经突触和导致DA神经元变性96年- - - - - -98年]。击倒的PINK1已被证明诱导线粒体氧化应激、线粒体分裂,就是说,自噬和钙稳态SH-SY5Y细胞(76年,98年]。此外,有证据表明PINK1之间的相互作用和帕金,自从帕金可以减少线粒体功能障碍引起的下调PINK1 [77年]。此外,它已被证明最近PINK1和帕金都参与清除受损的线粒体。该模型表明,针对线粒体去极化PINK1积累在线粒体膜和新兵帕金促进mitophagy [78年,79年]。因此,PINK1基因突变的病理和/或帕金在帕金森症可能出现的无法删除线粒体功能失调(99年]。
DJ-1基因编码一个蛋白质广泛表达在神经元和神经胶质细胞在中枢神经系统(CNS)所有区域One hundred.]。Bonifati首次发现DJ-1与常染色体隐性遗传早发性帕金森病(46,101年),与众多进一步家族突变DJ-1被识别(102年]。报告显示,DJ-1存在于线粒体和防止氧化神经元死亡103年),DJ-1老鼠注射更容易MPTP药物不足(81年)和DJ-1击倒在神经母细胞瘤细胞系细胞呈现易受氧化应激(104年]。最后,一个关键的角色在线粒体DJ-1函数所示救援DJ-1对神经细胞死亡的影响造成PINK1但不是帕金删除(83年]。此外,DJ-1损失导致线粒体碎片,受损的动态,诱导氧化应激,自噬84年,105年]。总之,DJ-1蛋白质已被观察到有多效性的函数(见[106年]为进一步审查),抗氧化作用是最一致的发现。这可能会提供一个链接到PD,失去功能的突变DJ-1导致线粒体功能障碍的增加和氧化损伤导致nigral神经元细胞死亡。
6.3。其他核突变
尾身茂/ Htra2线粒体位于压力保护丝氨酸蛋白酶,与神经退化(107年,108年)用损失函数突变的一些PD患者(109年]。虽然某些研究报告没有明确的遗传关联Omi / HtrA2基因序列变化和PD (110年),有证据表明线粒体病理学的损失引起的尾身茂/ HtrA2蛋白质功能(111年]。尾身茂/ Htra2也被证明有联系Pink1防止氧化应激(112年)和交互prosurvival通路(113年,114年]。因此,线粒体靶向基因的突变可能使细胞通过产生氧化应激损伤的线粒体功能障碍。
体内基因LRRK2富亮氨酸重复激酶2()是一个大型(280 kDa)蛋白激酶活动。体内基因LRRK2基因突变在最初与常染色体显性PD Zimprich等人于2004年(115年)和常染色体显性PD的代表最重要的原因。LRRK2已被证明是局部的线粒体外膜(116年,117年)提供一个协会之间的突变这种蛋白质在PD和线粒体功能。LRRK2也被证明与线粒体的体内基因LRRK2发现果蝇突变显示复杂我抑制剂的敏感性和线粒体毒素鱼藤酮和增加保护DA神经元线粒体保护蛋白质变性的帕金(118年]。
溶酶体的功能突变类型的损失5 p型atp酶,ATP13A2,已被证明与一种世袭的与痴呆(早发性帕金森病常染色体隐性119年]。Gitler等人报道,功能性ATP13A2可以预防α-核蛋白过度诱导毒性和ATP13A2击倒,增强了α-核蛋白错误折叠在PD的神经元模型120年]。与α-核蛋白是有毒的,复杂的我85年),ATP13A2丧失功能的突变,因此受损α-核蛋白间隙,可能是一个链接在PD线粒体功能障碍。
PLA2G6是calcium-independent磷脂酶A2与小儿neuroaxonal萎缩症(121年与大脑和神经退行性变的铁积累(101年),最近被卷入PD (122年,123年]。PLA2G6已被证明定位(124年),对氧化应激保护作用[125年),胰β细胞线粒体提供一个可能的损失函数突变的蛋白质之间的联系在PD和线粒体功能障碍。例如,如何PLA2G6调节铁,一个主要的线粒体代数余子式还不清楚。
6.4。mtDNA突变
除了核DNA突变,mtDNA突变和PD之间的联系。本德et al。8)和Kraytsberg et al。126年)显示高水平的mtDNA SNpc的PD患者神经元缺失。已经提出,这些病理DNA重组不是疾病的主要驱动因素,但可能是由于氧化应激产生在线粒体功能障碍,这可能会进一步加剧细胞损伤(127年]。线粒体转录因子(TFAM)调节转录mtDNA和被发现与PD TFAM基因敲除小鼠(MitoPark老鼠)降低了mtDNA表达和呼吸链缺乏SNpc DA神经元,这导致帕金森表型(128年]。尽管一些研究表明,TFAM突变不显著增加PD的风险(129年,130年),调查TFAM变异对PD的影响取决于mtDNA haplogroup发现某些变异的几率增加了PD (131年mtDNA),暗示可能的角色,在某些情况下,在PD和呼吸链功能障碍。线粒体DNA聚合酶γ1 (POLG1)是一种酶参与的合成和监管mtDNA和已被证明与PD有联系,包括减少线粒体呼吸链复合物的活动(132年,133年]。突变的蛋白质的参与PD表明角色失调mtDNA在线粒体功能障碍的疾病。然而,是否有一个共同的遗传作用POLG1在PD需要进一步研究中,由于大规模的研究并不支持这个假设(134年)(表1)。
7所示。线粒体和路易体形成
PD的组织学特征是存在蛋白质的intraneuronal夹杂物称为路易小体(磅)和路易的存在(LNs)在神经元树突和轴突神经突135年,136年]。蛋白质代谢的障碍似乎是磅的形成和相关的神经退化的一个重要因素(见进一步审查(137年]),但是这些聚合的意义仍然是一个争论的话题。目前还不清楚如果磅致病性和机械化神经元死亡原因138年]或者说磅的实际功能被隔离的神经,潜在的有毒蛋白质(139年- - - - - -141年]。后者假设支持临床证据,特别是常染色体隐性少年帕金森病由于帕金突变证明神经退化可能发生没有磅显然零星和家族的存在形式的PD (142年,143年]。伦敦商学院也在认知的完整报告个人65多年(144年虽然这可能表明一个前驱期的临床表现之前PD。
磅通常是发现在脑干核和边缘和PD和路易体痴呆患者的皮层区域(下文),此外,他们可以确定自主神经节的外围(145年]。有两种形态类型的磅:脑干(经典)和皮质路易小体。经典的路易小体在胞浆内eosinophylic夹杂物,由一个密集的核心一个苍白的光环包围(135年]。然而球面形状,金泽等人的最近的一份报告显示也复杂磅和LNs的连续性,这可能表明进化从LNs磅(146年]。通常,经典磅是黑质多巴胺能神经元和神经元去描述的蓝斑虽然他们最初是在基底前脑神经元(147年]。皮质磅不太明确的结构相比,经典磅和没有光环,主要位于大脑的边缘区域,如杏仁核、嗅,狭隘,扣带皮层(145年]。超微结构,经典和皮质磅都是由丝状,不溶于SDS,材料类似神经丝(148年]。电子显微镜检查路易小体表明核心包含密集的颗粒状物质,而外层光环是由辐射丝7-20 nm直径(135年]。严重帕金森病的病理分期和下文基于LBs的分布在大脑中被提出,用于PD的神经病理学和下文的分类149年]。
免疫组织化学染色和蛋白质组分析破译路易小体的分子组成的复杂性和路易探明。α-核蛋白(135年,150年],泛素[151年),和神经纤维细丝152年似乎主要组件,α代表最知名的和一致的标记-核蛋白磅/ LN。最近这些抗原表位的三重immunolabeling显示磅和LNs的三层内部结构146年]。这些分子成分主要是分层与泛素染色成同心层中心,包围α-核蛋白和外围神经丝,这与先前的观察是一致的(153年]。
大量的线粒体曾被观察到在早期磅(132年,154年]。线粒体积累也被发现在nigral路易和苍白的尸体(可能前兆磅(133年])和皮质磅而不是古典磅在PD和鼠标26 s蛋白酶体基因敲除模型(132年]。这可能表明线粒体在磅的早期阶段形成的直接参与。根据aggresome-related的磅形成模型,线粒体可能是隔离的包涵体为了方便移除多余的蛋白质(见[140年)广泛的审查)。磅也包含组件ubiquitin-proteasome系统虽然功能aggresomes不同,他们没能降低异常蛋白质但隔离他们延迟神经元死亡(153年]。
蛋白质组学分析线粒体蛋白质成分的小鼠黑质注射了MPTP药物治疗相比,控制显示,大量的蛋白表达显著变化。这些蛋白质,DJ-1蛋白质含量也在toxin-treated显著增加小鼠和colocalisedα-核蛋白在其余nigral LB-like包裹体神经元。此外,DJ-1的光环出现在古典磅nigral PD患者的组织(155年]。帕金,PINK1和Omi / HtrA2也被本地化的磅例PD (156年- - - - - -159年]。这些蛋白质交互,也涉及到蛋白酶体功能(160年,161年]。因此,有一个潜在的线粒体和蛋白酶体功能之间的联系,这可能影响α-核蛋白生物学。的相互作用可能涉及氧化应激和ATP生产(161年];然而,更广泛的影响这些细胞病理可能猜测。此外,α-核蛋白可以影响蛋白酶体和线粒体162年,163年]因此,线粒体和蛋白酶体功能障碍的恶性循环α-核蛋白聚集在伦敦商学院可能存在审查(164年])。
8。神经毒素,线粒体功能障碍和PD的链接
有大量的证据表明,PD可以引起的神经毒素,注射特别MPTP药物(165年),鱼藤酮(166年],百草枯[167年],[溴杀168年),1-Trichloromethyl-1, 2、3、4-tetrahydro -β咔啉(TaClo) [169年,170年]。这些化合物被认为通过各种机制采取行动,但所有导致线粒体功能障碍。
8.1。MPTP
第一毒素与线粒体复杂我注射抑制和PD MPTP药物(图3)。MPTP的副产品是合成heroin-like哌替啶模拟的性能(171年]。兰斯顿等人在1983年描述的用户哌替啶引人注目的帕金森症状和相关报道这种注射的MPTP药物(172年]。它也已被证明能够密切再现DA变性和各种动物实验模型(帕金森病的症状173年,174年),使用最广泛的毒素在PD动物模型(175年]。MPTP容易穿过血脑屏障,转化为有毒1-methyl-4-phenyl-2 3-dihydropyridium离子(MPP +)(图3),单胺氧化酶B在星形胶质细胞(176年),然后被DAT视为成DA神经元DAT缺陷小鼠注射减少MPTP药物毒性(177年]。MPP +都是通过被动转运到线粒体因大量线粒体跨膜梯度(178年),MPP +抑制线粒体复合体I (179年]。这种抑制复杂我通过能源赤字会导致细胞死亡180年],自由基和活性氧生成[181年),可能会引起(182年]。注射的MPTP药物PD小鼠模型,α-核蛋白是硝化183年),提供另一个注射联系MPTP药物和PD。然而,尽管所有的证据都注射之间的联系MPTP药物和PD,注射有区别MPTP药物PD和特发性帕金森病模型与疾病进展的变化,急性发病,缺乏形成典型的磅(184年]。
8.2。鱼藤酮
鱼藤酮(图3)是一种广泛使用的杀虫剂和自然发生的神经毒素,已经发现PD(有联系166年]。鱼藤酮是高度亲脂性的,能够轻松地穿过血脑屏障,进入神经细胞和细胞内的细胞器,如线粒体、没有转运蛋白的帮助。鱼藤酮专门块泛醌结合位点复杂的我,防止电子从复杂的运输我泛醌导致自由基的释放到线粒体基质和活性氧的形成34]。这个证据表明鱼藤酮是一种特定抑制剂的复杂的我,进而导致活性氧的生产和氧化应激,也会导致PD-like老鼠的行为失去活动能力和刚度等症状(185年]。鱼藤酮政府已经证明氧化修改DJ-1和原因α-核蛋白聚集,影响与PD和本地化的DA神经元SNpc [186年]。Betarbet等人报道LB-like泛素α-核蛋白包含细胞质内含物在鱼藤酮对大鼠的大脑57]。这个证据,结合在一起,提出了一种强大的鱼藤酮暴露之间的联系,线粒体功能障碍和PD。然而,也有证据表明鱼藤酮导致纹状体神经元损伤但不是SNpc [187年),这表明它可能不是一个完全精确的PD模型。
8.3。百草枯、敌草快
百草枯、敌草快是广泛使用的除草剂与PD(链接显示167年,168年]。他们是亲水化合物,因此不容易穿过血脑屏障,进入大脑的机制尚不清楚,尽管由中性氨基酸吸收(188年)或聚胺(189年)转运蛋白。注射百草枯、敌草快有非常相似的结构MPTP药物和MPP +(图3),表明类似的毒性机制。但是,与鱼藤酮和MPP +,百草枯不抑制复杂的我并不是被DAT,建议另一种细胞死亡机制(190年]。毒性机制描述,百草枯降低百草枯激进的复杂我导致加速脂质过氧化191年,192年]。另一个理论,百草枯是降低百草枯激进复杂二世也被报道(193年]。最后一个假说对百草枯的形成激进百草枯是减少NADPH-cytochrome p450还原酶(194年)或NADPH-cytochrome c还原酶(195年在细胞中。任何复杂或酶,百草枯激进与氧反应形式并导致氧化应激和线粒体功能障碍(192年]。这种细胞死亡机制可能目标DA神经元特别,因为他们的比其他细胞氧化应激使他们更加脆弱。它也表明,百草枯可导致增加α-核蛋白水平和聚合(196年]。尽管确切机制尚未阐明,线粒体中百草枯激进,加上它的影响α-核蛋白,表明百草枯毒性可能是线粒体介导的PD形式。还生成氧自由基溴杀老鼠大脑中微粒体(197年];发现,再加上其相似性与百草枯结构和性能,提出了一个可能的类似的角色杀在PD的线粒体功能障碍。
8.4。TaClo
β-carbolines TaClo等结构类似于注射的MPTP药物(图3),可能对DA神经元和神经毒性导致PD-like综合症(169年,170年]。三氯乙烯(TCE)是一种工业溶剂脱脂剂和用于干洗。TCE是一个主要的环境污染物在空气中,水系统和土壤,还有,因此,暴露在低水平不同群体的人口。它已经发现可以转换成吨标煤β咔啉TaClo在人198年]。TaClo可以穿过血脑屏障后腹腔内注射大鼠(199年]。Rausch等人发现,微摩尔的浓度高达50%的细胞死亡引起的TaClo在初级C57 / B16转椅鼠标DA中脑文化(200年]。这是支持的在活的有机体内研究表明减少DA新陈代谢(201年),在逐步减少运动和增加apomorphine-induced旋转在行为测试202年- - - - - -204年),发现一个强大的抑制线粒体复杂的我在体外(205年]。综上所述,这些数据提供一个强有力的理由对DA神经元TaClo的毒害神经的特性。有趣的是,进一步研究表明,N-methyl-TaClo更强有力的抑制剂线粒体复杂的我比TaClo本身和更多的神经毒性206年]。这个证据表明TaClo或另一个相关的毒素与线粒体功能障碍可能导致PD扮演核心角色。环境毒素诱导神经细胞死亡的机制总结在图4。
然而,这个证据表明线粒体复杂我抑制导致神经细胞死亡在PD毒素暴露需要进一步调查后发现蔡等人的中脑神经元不复杂我活动仍容易受到细胞死亡鱼藤酮后,MPTP或治疗百草枯(207年]。这表明,线粒体功能障碍可能是发生平行于另一个nonmitochondrial细胞死亡机制或继发效应由其他细胞压力或损坏,如有毒蛋白质积累由于ubiquitin-proteasome系统损伤(208年),炎症(209年),或DNA损伤210年]。
9。结论
本文演示了一个相当大的证据表明线粒体功能障碍,特别是呼吸链,抑制神经细胞死亡的SNpc PD患者。许多突变与PD已被证明涉及线粒体蛋白质或蛋白质与线粒体功能障碍有关。此外,神经毒素,可引起PD-like综合症是强大的线粒体电子传递链的抑制剂(见图5)。然而,零星的PD的细胞死亡的确切机制仍不清楚,还没有最终确认是否细胞的线粒体功能障碍是主要推动力的压力和损伤的疾病或次要结果另一个侮辱。
进一步的调查应该如何进行基因与PD,如UCH-L1 [211年),以及本文所提到的,可能影响线粒体功能和如何在这些基因突变可能导致线粒体缺陷。虽然稍微超出了本文的范围,这也将是探讨感兴趣的报道之间的串扰线粒体和内质网(212年)可能参与控制细胞死亡,蛋白质和钙的处理2 +体内平衡,任何赤字这些系统如何对PD病理的影响。
缩写
| AAT: | 氨基酸转运蛋白 |
| ATP: | 三磷酸腺苷 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| 大卫·爱登堡: | 多巴胺能 |
| DAT: | 多巴胺转运体 |
| 下文: | 路易体痴呆与 |
| e−: | 电子 |
| 谷胱甘肽: | 谷胱甘肽 |
| H+: | 质子 |
| H2O2: | 过氧化氢 |
| ILBD: | 偶然的路易身体疾病 |
| 磅: | 路易体 |
| LN: | 路易探明 |
| LRRK2: | 富亮氨酸重复激酶2 |
| MnSOD: | 锰超氧化物歧化酶 |
| 毛: | 单胺氧化酶 |
| MPP +: | 1-methyl-4phenyl-2, 3-dihydropyridium离子 |
| mtDNA: | 线粒体DNA |
| MPTP: | 6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3 |
| 门冬氨酸: | n -甲基- |
| : | 一氧化氮自由基 |
| 号: | 一氧化氮合酶 |
| : | 超氧化物自由基 |
| : | 羟基 |
| PARP: | 保利(ADP-ribose)聚合酶 |
| 帕特: | 聚胺转运体 |
| 帕金森病: | 帕金森病 |
| POLG1: | 线粒体DNA聚合酶γ1 |
| ROS: | 活性氧 |
| SNpc: | 黑质致密部 |
| TaClo: | 1-Trichloromethyl-1, 2、3、4-tetrahydro -β咔啉 |
| TCE: | 三氯乙烯 |
| TFAM: | 线粒体转录因子A。 |
确认
作者欣然承认英国健康保护局的支持。支持m . Kurzawa博士奖学金从英国路易体社会。