文摘
帕金森病(PD)与暴露在各种各样的环境有关代理,包括农药、重金属、有机污染物;和炎症过程似乎构成一个通用机械链在这些侮辱。事实上,毒素暴露一再证明了诱导氧化从免疫活性的小胶质细胞和炎症因子的释放,导致中脑多巴胺(DA)神经元的损伤和死亡。特别是,促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-和干扰素-当地生产的脑内小胶质细胞,一直在与DA神经元的损失toxin-based PD模型;和越来越多的证据表明炎症酶的贡献作用,cyclooxygenase-2。同样,immune-activating细菌和病毒代理据报道神经退行性影响自己和增加对DA神经元的化学毒素的有害影响。本文将集中在证据表明小胶质细胞和炎症过程暴露于毒素后DA神经元的死亡。特别注意将致力于环境毒素的可能性可以激活小胶质细胞,导致这些细胞采用“敏感”状态,有利于促炎细胞因子和破坏氧化自由基的生产。
1。介绍
帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病的运动功能,影响全球近六百万人。老年人口的障碍特别流行,一个典型的临床60−65岁后发病。尽管罕见的家庭形式的PD,似乎有很强的遗传因素,绝大多数的PD病例(90%以上)在本质上是特发性的。不管病因,PD的主要特征是多巴胺(DA)神经元的进行性变性在黑质致密部(SNc)中脑区域,导致减少在下游纹状体单胺释放神经终端。临床上,帕金森综合症,通常成为清单后50−60% SNc DA神经元损失,包括一个星座的定义良好的运动症状,包括动作迟缓、运动功能减退(或运动不能),齿轮刚度、震颤、休息和姿势不稳定(1]。除了在所有帕金森病运动障碍明显情况下,大量的PD患者也显示突出“nonmotor”症状(其中许多体现汽车下滑和PD的发病诊断之前),包括自主和嗅觉问题(例如,睡眠障碍,嗅觉减退),以及认知和心理障碍(如焦虑、抑郁)[2]。在纹状体DA去神经的发展可能会影响至少其中一些症状(例如,记忆和注意力问题[3]),很可能multineurotransmitter自主功能障碍在大脑区域重要,情感和心理功能(例如,蓝斑,前额叶皮质,海马)在这方面是很重要的(也许源于并行炎症和神经退行性过程)(4,5]。
流行病学研究已经涉及接触杀虫剂和其他潜在的环境毒素(如重金属和甚至免疫感染)进化的PD (6,7]。并行工作的啮齿动物也同样显示,某些农药的管理,尤其是百草枯和鱼藤酮,概括许多PD的神经病理特征和行为特征(8,9]。在过去的几十年里它变得明显,神经炎症因素,包括胶质细胞产生的促炎细胞因子,参与了帕金森病的神经退化过程的许多方面。事实上,操纵细胞因子和炎症信号通路相关报道影响DA神经元生存在应对一系列不同的毒素(10,11]。此外,改变小胶质细胞的反应通常都被证明在退化过程的早期和晚期阶段在PD动物模型(12,13]。相应地,后期PD的大脑通常显示炎症和氧化压力的迹象,包括增加促炎细胞因子和小胶质激活(14,15),以及增强氧化和炎症酶表达(例如,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),cyclooxygenase-2 (cox - 2)) (16,17]。
大量的最近的兴趣都集中在小胶质细胞的潜在介质在PD病理;然而,这仍有待确定这些细胞是否主要球员在疾病进展或其次招募后的伤害。或者,它可能是,小胶质细胞参与PD的所有阶段,但他们的角色变化(例如,神经保护与neurodestructive)通过不同阶段随着疾病的进展。实际上,在正常生理条件下小胶质细胞不断检测和反应在当地环境中修改,试图维持适当的组织内稳态18,19]。当充分强调了侮辱,神经元ATP释放到细胞外空间和小胶质细胞迁移沿着这些ATP梯度,促进病/死细胞的清除通过吞噬作用18,20.]。然而,在PD的情况下,这些“危险”信号从受伤和死亡细胞释放(如ATP,热休克蛋白)可能发生微妙和长期的时间(21),基本上把小胶质细胞长期处于活动状态。
小胶质细胞的反应性状态变化沿着光谱从静止到活跃的严格控制下,几位调控蛋白22]。一些证据表明小胶质细胞可以在PD执行神经保护功能,至少在短期内,通过分泌神经生长因子等营养因素,neurotrophin-3和脑源性神经营养因子(脑源性神经营养因子)23,24]。然而,随着病情的发展,有强有力的证据表明,在细胞表面活化小胶质细胞经过很大的海拔/粘附分子和采取更活跃状态,形态类似于外围巨噬细胞(25]。在这种状态下,小胶质细胞能够移植的合成和释放大量的促炎和prooxidant因素,包括细胞因子、前列腺素(后卫)、活性氧(ROS) (26]。事实上,毒素暴露后,长期活化的小胶质细胞可以产生大量的过氧化物(如通过NADPH氧化酶酶),这反过来会导致相邻DA神经元的损伤和死亡27,28]。
本文将(1)覆盖了证据表明暴露于环境毒素和PD的发展;(2)审查机制炎性细胞因子影响中枢神经系统(CNS)功能;和(3)评估的可能性,细胞因子和炎症和氧化酶是参与PD-like神经退行性过程环境毒素引起的。
2。环境毒素暴露和PD
尽管家庭形式的PD相对少见,某些基因突变已报告提高敏感地环境的侮辱和因此,可能导致更常见的特发性疾病的病例。事实上,最近的一项研究显示,个人拥有的组合突变的DA运输车(DAT)和那些终身农药的大量接触患帕金森病的风险比个人独自与遗传因素或农药接触(6]。此外,最近发现多态性在一定环境响应基因编码的效应蛋白的关键细胞解毒和异型生物质代谢(如CYP2D64、GSTT1和P1)修改患帕金森病的风险,表明环境毒物可能有助于PD在遗传上易感个体29日,30.]。然而,另一份报告表明,农药接触PD发病的一个重要预测个体的消极家族史而不是那些积极疾病的家族史(31日]。实际上,很可能遗传的作用取决于特定的PD的亚型。的确,PD似乎是一个高度异构的障碍与相应的异质性在病因学的起源。而常染色体显性/隐性家庭形式的PD(体内基因LRRK2如DJ-1,帕金)似乎在光谱的一端,纯粹的环境毒素暴露”情况下可能代表另一端。因此,“特发性”PD的大部分情况下,落在中间,可能会涉及到遗传和环境的影响。体内基因LRRK2确实是一个非常低外显率的杂合的运营商实际上表达PD表型;然而,很大一部分的PD患者体内基因LRRK2携带突变,这表明这些基因可能会被视为敏感性因素(32]。
虽然遗传脆弱性可能被视为提供了一个背景疾病挑衅,一些令人信服的证据表明环境代理,包括常用的杀虫剂,可以作为触发为PD的发展。事实上,一个逐渐增长的优势比发展中PD与农药接触有关(6),和其他几个流行病学研究涉及具体的农药,包括鱼藤酮(一种有机杀虫剂)和百草枯(化学除草剂仍被广泛使用在世界各地),在帕金森症的发展33,34]。事实上,帕金森病的发病率急剧上升的农业地区,使用这些杀虫剂(35,36]。特别是,非选择性除草剂百草枯(N,-dimethyl-4 4′-bipyridylium离子),显著增强患帕金森病的风险累积农药接触的函数(37]。
动物实验也表明,杀虫剂,百草枯和鱼藤酮的化学性质类似于建立DA神经毒素,MPTP,可以可靠地诱发PD-like病理学,因此,越来越广泛用于生产动物帕金森综合症。的确,系统性接触百草枯引发剂量依赖性SNc DA神经元的损失(8,38),加上在纹状体DA的密度减少纤维表达酪氨酸羟化酶,DA的病原反应酶合成(39]。所示的农药也减少纹状体DA浓度和复制PD表型在啮齿动物的某些方面(动作迟缓,运动协调赤字,则症状,记忆障碍)(39- - - - - -43]。然而,值得注意的是,百草枯在纹状体的影响似乎不太明显比的影响农药在SNc DA神经元soma (44]。,一些作者未能找到纹状体DA水平变化或行为障碍,甚至在亏损达soma的存在(45]。可想而知,补偿引起的下游流程soma损失(例如,树突分支的变化模式,老年病proneuroplastic肽或神经营养因子,或改变脑单胺系统)可以解释这种差异SNc病理学和纹状体功能。而且,实验设计的变化(例如,给药途径、给药方案,牺牲间隔,纹状体条件测试,年龄的老鼠)可能导致一些不一致的结果在研究[46- - - - - -48]。
当然,不仅仅是百草枯生产有时有差异的研究成果,作为最常见的几乎所有毒素PD模型产生了很大的争议对选择性DA神经元损失,变量纹状体DA枯竭和行为障碍,和/或代路易身体,就像α-核蛋白夹杂物(见表1)[49- - - - - -51]。注射这些PD模仿,MPTP药物可能是最广泛使用和特点,生产一致的和可再生的PD-like病理学在一些动物物种(例如,DA病变、活性microgliosis电动机赤字)。然而,农药百草枯和鱼藤酮等,除了生态相关性大于注射的MPTP药物PD模型,已被证明引发组织病理学变化,更像是疾病,特别是沉积α神经元路易-核蛋白聚集的身体,就像夹杂物(见表1)[9,52,53]。事实上,Drolet和他的同事们(54)最近发现,老鼠接受系统性鱼藤酮标记显示α-核蛋白病理学在小肠肠肌神经让人想起肠路易体PD患者的常见病理。此外,据报道,暴露于某些重金属和农药的组合可能表现为协同作用引起构象的变化α-核蛋白,有利于PD-like病理学的发展55]。事实上,最近的研究表明暴露于铁和百草枯的组合表现为协同作用增加α-核蛋白聚集和fibrillization,增强microglia-induced氧化应激和神经退化的程度56,57]。同样,虽然二硫代氨基甲酸农药、代森锰、没有单独对SNc DA神经元的影响,当coadministered百草枯协同增强黑破坏和相关神经胶质反应(58]。
农药可以通过影响线粒体功能影响神经元生存和过度刺激小胶质细胞,导致氧化自由基的积累(如超氧化物、氢氧自由基)和炎症因素(特别是细胞因子)。事实上,在随后的章节中,将讨论我们和其他人表明,百草枯和鱼藤酮增强促炎细胞因子的表达和引起oxidative-nitrosative压力通过激活的小胶质炎症酶,NADPH氧化酶。事实上,据报道注射对MPTP药物(27],百草枯了优先损害中脑DA神经元通过直接microglial-dependent NADPH氧化酶活动neuron-microglia文化(59]。然而,小胶质细胞的作用并非没有争议,最近的一个报告表明鱼藤酮和百草枯直接激活小胶质细胞培养(在形态方面,一氧化氮合成和细胞因子释放)(60]。同样,越来越多的证据表明,PG合成酶,cox - 2,可能导致大量的神经退行性影响DA毒素。
3所示。炎性细胞因子与中枢神经系统功能
直到最近,大脑被认为或多或少独立于免疫系统的功能。然而,现在认为循环T淋巴细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞外围经常进入大脑,尽管有限的浓度,并执行各种各样的“管家”的任务所必需的免疫监视作用的中枢神经系统61年]。反过来也是如此,改变神经传导,引起的此类药物管理局,可以影响免疫细胞外围的活动。然而,应该注意的是,血脑屏障(BBB),以及一些内源性抑制及凋亡机制大脑内部运作,通常紧调节免疫因素的transmigratory流进入中枢神经系统,和他们持续多久。例如,免疫细胞进入大脑通常被通过细胞凋亡或死亡相对迅速;这是至关重要的,因为postmitotic神经元免疫攻击尤其敏感。然而,越来越多的证据表明,一系列的神经系统疾病,包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症,阿尔茨海默病(AD)和PD有著名的神经炎症组件,包括增加免疫细胞的渗透,加上激活居民脑胶质细胞(17,62年]。
尽管如此,应该强调的是,并不是所有的中枢神经系统炎症非常“坏”;事实上,瞬态神经炎症反应损伤或感染的自然结果,实际上可能保存可行的脑组织的方式类似于短暂的外围国家的免疫反应(例如,移除细胞碎片,释放营养因素)(63年,64年]。此外,神经变性本身引起继发性炎症可能会或可能不会影响主退化的过程。因此,很难分配价神经炎症事件发生在PD大脑独自临床解剖研究的基础上。在这种背景下,toxin-based PD动物模型提供一个合适的和生态相关的评估手段的作用和疾病能力安装或持续的炎症反应中枢神经系统。
除了免疫细胞的渗透进入脑实质,大量证据表明免疫因素可以影响中枢神经系统功能通过激活受体位于周边器官或BBB。反过来,这些都可以促进第二信使级联或刺激神经传入刺激中枢神经系统(65年]。事实上,的一个主要机制促进神经免疫沟通是可溶性糖蛋白信使称为细胞因子的释放。虽然外周免疫细胞产生的细胞因子通常是,近几十年来也令人信服证据发现其生产从中枢神经系统神经胶质细胞66年]。特别是,immunocompotent小胶质细胞产生一些细胞因子和承担这些immunotransmitters受体,可以在一个自分泌或旁分泌的方式调节原始或邻近细胞的功能,分别为(67年]。
的多肽组成的快速增长的家族细胞因子immunotransmitters包括;干扰素(IFN),白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子(化学引诱物细胞因子的子类),和增长和细胞刺激因素。从历史上看,细胞因子的分类是基于他们的分子结构,以及常见的生理行为他们拥有,包括生产(即炎症。、肿胀和发炎造成白细胞浸润)或热(pyrogenicity) [67年]。il - 1β肿瘤坏死因子-α和il - 6,这都是释放激活巨噬细胞,有效的促炎细胞因子,而il - 4和il - 10,从t细胞释放,有抗炎的行动。
细胞因子可以通过网站进入大脑的BBB有点妥协(即。,areas with fewer or less complex tight junctions), namely at circumventricular organs such as the median eminence and area postrema [65年]。,饱和carrier-mediated传输机制的il - 1β和肿瘤坏死因子-α可能允许有限的渗透进入大脑细胞因子(68年,69年]。一旦细胞因子进入大脑,他们与BBB的内皮细胞受体相互作用,在脑膜以及在血管的大脑区域70年]。通过体积扩散、渗透细胞因子可能最终穿透大脑深处薄壁组织(71年,72年),在那里他们可以影响,除此之外,神经2 +渠道和MAP激酶和cox - 2信号73年,74年]。
Pro -和抗炎细胞因子水平显著增加了免疫和创伤的侮辱75年]。在这方面,内皮细胞血管的内表面和大脑心室产生il - 1β和il - 6,感染或损伤增加他们的浓度76年]。进一步,小胶质细胞,它作为大脑的专门的免疫细胞,细胞因子是主要生产商,这些细胞因子的合成是增强头部受伤,中风和神经毒素(77年- - - - - -79年]。
4所示。帕金森病的神经炎症机制:小胶质细胞、细胞因子和炎症酶
全身感染可能与环境交互侮辱诱导夸张的神经炎症,神经病人的退行性和行为变化(80年]。事实上,接触病原体或细胞因子可能遇到时尤其明显中枢神经系统影响的上下文中伴随的化学毒素,头部外伤,或心理压力源曝光,其中每个有助于BBB的崩溃,因此有利于周边免疫病原体进入中枢神经系统。在这方面,细菌内毒素LPS,协同增强DA损失midbrain-microglia cocultures暴露于杀虫剂,如鱼藤酮(81年),这些影响可能与增强NADPH oxidase-mediated释放超氧化物自由基(27]。我们的研究同样表明,低剂量的有限合伙人增强的神经毒性影响除草剂,百草枯,这样大量的DA-producing神经元(也就是被毁。独自,多观察百草枯)和PD-like症状出现82年]。增强神经退行性反应是观察到当百草枯政府发生的一次最大LPS-induced小胶质激活(2天后),这表明炎症启动激活的小胶质反应,从而导致后来百草枯的退化的影响。重要的是,尽管相对高浓度的有限合伙人仅对DA神经元(神经退行性后果83年,84年),我们的研究仅涉及内毒素浓度相对较低,活化的小胶质细胞,但没有影响DA神经元生存。
环境或炎症的可能性存在毒素可能促进敏感神经过程的寿命,这样暴露于免疫/化学毒素一度在生活中提高漏洞的行为和neurodestructive影响这些挑战当随后遇到以后几个月,甚至几年。特别是,在在子宫内和生命早期阶段当神经元迁移和突触修剪,神经元尤其敏感扰动由环境因素引起的。同时,生物解毒系统参与新陈代谢,清除有毒物质还没有完全开发的胎儿,婴儿和年幼的孩子。事实上,产前接触LPS诱导相对永久性高程黑系统内炎症因子和成年的成熟DA神经元数量减少(85年,86年]。
暴露在有限合伙人在关键发展时期也发现长期后果,涉及一个戏剧性的长期炎症免疫反应的敏感,这样的神经炎症和神经退行性行为农药应用在成年被极大地增强了(87年,88年]。,细菌性阴道炎,一个常见的感染在怀孕期间,都与神经障碍的发展,包括脑出血和脑性麻痹,和增强的几种促炎细胞因子的水平,包括il - 1β、il - 6和TNF -α在成年期(89年,90年]。符合这些发现,我们的论点是,早期免疫原性接触可能引发轻微的神经炎症,随着时间的推移,使神经元受到的影响在今后的生活中通常低级的侮辱。它也可能是早期的毒素暴露导致温和的神经损伤(或沉默的损伤),只有成为“un-masked”在后来多个毒素暴露,最终导致一些神经脆弱的阈值被违反。
4.1。促炎细胞因子在PD的角色
细胞因子主要通过三个分子途径的行动,包括激活:(1)NFκB、N (2) c-Jun终端激酶(物),或(3)janus激酶(激酶)和信号传感器和转录激活(统计)。后两个途径涉及到连续的一系列胞内蛋白的磷酸化之后的一些细胞因子,包括il - 6、il - 10和干扰素-,导致因素重要的炎症和神经过程的生产(91年]。同样,免疫系统和中枢神经系统的生产因素,包括炎症酶、cox - 2, NF后发生κB激活。特别是,il - 1β和肿瘤坏死因子-α触发抑制因子的磷酸化和退化,我κB,通常持有NFκB的活性,导致其易位的核(炎症)基因表达的影响。事实上,我们发现cox - 2删除显著影响细胞因子的生产压力和内毒素曝光后(92年]。
越来越多的细胞因子被牵连在急性和慢性神经元死亡91年]。事实上,临床研究显示增强的促炎细胞因子(TNF -水平α、il - 6、il - 1β干扰素-γ)在后期大脑血液和/或脑脊髓液(CSF)患者的中风,头部受伤,AD和PD (62年,93年- - - - - -95年]。最近的进一步研究发现,PD患者基底和LPS-induced血液水平升高的大量的促炎细胞因子,包括MCP-1 MIP-1咆哮α,引发,IFN -γ,il - 1β和肿瘤坏死因子-α;和重要的细胞因子水平和严重程度之间的相关性观察帕金森症(96年]。虽然许多这些发现已经一再动物模型中,它仍然是不确定这些细胞因子主要发挥神经保护或neurodestructive作用。可能是相对较低的内源性细胞因子水平采取防护缓冲能力损伤相关的死亡过程,而相对高水平的这些因素导致神经元损伤(97年]。实际上,低水平的细胞因子可以引起潜在的有益营养因素的释放(BDNF, GDNF)和自由基拾荒者(MnSOD),但水平升高可以激活oxidative-inflammatory瀑布,甚至诱导凋亡的死亡(自我毁灭的程序性死亡机制)98年,99年]。例如,老鼠基因缺乏TNF -α受体(从而消除低内源性肿瘤坏死因子水平的影响α)更容易缺血性损伤(97年];然而,政府外生TNF -α在缺血加重神经元死亡的时间One hundred.]。同样,管理内源性il - 1拮抗剂,IL-1ra,减少梗塞大小在大脑中动脉闭塞应对和预防炎性浸润的区域内的累积损伤(101年),表明il - 1的著名的破坏性作用急性脑血管的侮辱。实际上,细胞因子的浓度以及时间暴露可能决定主要源自于这些immunotransmitters保护或有害的后果。
以下4.4.1。干扰素在PD
干扰素(IFN)大致分为I型干扰素,包括干扰素-α和干扰素-β起源于一个共同的祖先基因亚型,或II型无关的结构形式,干扰素-γ(以前称为巨噬细胞活化因子)。干扰素的主要信号通路利用涉及数据的顺序磷酸化细胞内激酶蛋白激酶(刺激中的绑定)。干扰素-γ从1型分泌主要辅助T淋巴细胞(Th1)和自然杀伤(NK)细胞;然而,最近的报告表明,大脑内的细胞因子也从头合成由活化的小胶质细胞(102年]。相比之下,干扰素的生产α和干扰素-β的控制下似乎没有特定的细胞类型,事实上,似乎大多数细胞能够分泌这些细胞因子在应对病毒的侮辱103年]。虽然干扰素最初被认为是专门抗病毒物质,它已成为明显的细胞因子家族参与了一系列广泛的免疫调节功能,可以抑制或者促进在外围或中枢神经系统疾病(如癌症、慢性微生物、寄生虫感染)(104年,105年]。
癌症和丙型肝炎患者接受干扰素-α免疫疗法已被观察到在许多情况下开发PD-like综合症,包括震颤、肌肉僵硬和广义缺乏运动106年,107年];和尸检PD的大脑显示MxA的存在(I型IFN-inducible GTPase)在SNc路易小体和神经炎症的迹象108年,109年]。同样,最近的数据表明干扰素-一个重要的角色γ注射在MPTP药物和百草枯的PD动物模型42,110年]。这些结果证实,干扰素-γ水平升高血液中(110年,111年和后期SNc脑组织112年,113年]的PD患者;和多态性的基因编码干扰素-γ不同修改的风险发育过早或过晚发性帕金森病(114年]。此外,水平的血清和CSF neopterin,干扰素-蝶啶标记γ相关免疫系统激活,升高PD患者和往往是那些更严重的症状(最高115年]。事实上,PD患者表现出更少的传染性事件和恶性肿瘤(116年,117年),可能源于增强促炎干扰素信号。
有趣的是,最近的一项研究[118年)表明,干扰素-γ能够造成直接excitotoxic神经元损伤信号通过一个独特的,特异性神经元受体形成的复杂干扰素-γ受体和GluR1 AMPA受体亚基。通过这种方式,干扰素-γ观察诱导树突串珠在小鼠皮层神经元增加Ca二级吗2 +涌入,一氧化氮(NO)生成和ATP耗竭(118年]。然而,大多数现有的证据表明,干扰素-γ可能影响神经元生存和功能通过其行为对神经胶质细胞,尤其是小胶质细胞。
而小胶质基因网络监管控制干扰素-γ是广泛和多样的(反射的多效性的本质干扰素-γ和细胞因子),许多积极监管干扰素-γ(即响应基因。,those containing GAS (gamma activation sequence), IRF-E (interferon regulatory factor element), or ISRE (interferon-stimulated response element) binding sites) encode proteins implicated in immunoinflammatory processes [119年,120年];的特殊的意义,因此,可能是神经系统疾病如帕金森病。例如,干扰素-γ相关小胶质JAK / STAT信号断定(直接或间接通过辅助转录因子如IRF-1)的调节或新创表达多个基因编码蛋白质抗原表达的关键淋巴细胞(例如,MHC I / II类,immunoproteasome子单元LMP-2和LMP-7),招聘和激活的T细胞(即。趋化因子和粘附分子),和古典pathway-dependent补充沉积(119年,120年]。同样重要的是,许多这些免疫相关因素已本地化的小胶质细胞在SNc后期PD的大脑或动物暴露于DA-targeting神经毒素(114年,121年- - - - - -123年),这表明干扰素-γ可能是一个潜在PD的适应性免疫反应的关键因素。
而自适应免疫激活的致病性相关PD一直争论不休,最近的一项研究表明,老鼠基因缺乏成熟的CD4 + T lymphoctyes(但不是CD8 + T细胞)是防止MPTP-induced神经退化(124年]。然而,在这项研究中,CD4 + T细胞介导DA神经元损失被发现依赖肿瘤坏死因子配体的存在家庭成员,FasL,干扰素-γ。当然,这些结果并不一定妨碍干扰素的作用γ在T细胞介导多巴胺能神经退化;事实上,FasL能够增加炎症细胞因子级联从小胶质细胞(除了直接调节神经细胞凋亡),和Fas受体表达在活化的小胶质细胞有说服力地调节炎症的侮辱后(125年]。
除了促进小胶质细胞和外周免疫细胞之间的通信,干扰素-γ起着关键作用的激活氧化和炎症小胶质酶系统进化到保护宿主免受病原(并且可能异型生物质)对中枢神经系统的威胁。事实上,干扰素,γ结合TNF -α诱导小胶质的表达伊诺和几个关键单元的NADPH氧化酶(126年),以及IFN-inducible双链RNA-activated激酶,PKR [127年]。当然,NADPH氧化酶和伊诺是oxidative-nitrosative的重要介质压力、NF和PKR,通过其行动κB,能够诱导PG -和- ROS-producing酶,cox - 2 (128年]。事实上,与吲哚激素预处理,褪黑素,减毒干扰素-γ——和——LPS-mediated cox - 2的表达(间接宾语),这种效应是归因于NF的抑制κB激活(129年]。此外,我们最近发现干扰素-γ至关重要的诱导氧化(进气阀打开,NADPH氧化酶亚基)和炎症(NF, cox - 2吗κB)因素后,百草枯治疗PD的小鼠模型(44]。重要的是,许多因素都没有差别局部小胶质细胞及其对这些干扰素-γ与显著的神经保护对百草枯(44]。因此,干扰素,γ可能会影响神经元生存通过其下游的影响关键小胶质酶与精化(即有害的炎症因素。,不,ROS,前列腺素类)。
同样,促炎的白细胞介素、IL-7 IL-15,白介素,摘要意思α,il - 1β,受到upregulation干扰素-γ小胶质细胞在基因水平(无论是直接或间接,例如,干扰素-γ移植caspase-1,进而激活il - 1β)[120年,130年),这表明II型干扰素可能促炎细胞因子级联的先行者。此外,这些细胞因子(包括干扰素-γ本身)可以斜CD4 + T细胞发展走向Th1 /炎性表型有,事实上,被描述在PD (131年]。另外,干扰素-γ刺激肿瘤坏死因子-α生产小胶质细胞,可能通过这些细胞抗原的敏感(例如,有限合伙人),潜在的、异型生物质代理(如杀虫剂)132年]。重要的是,我们的实验观察到治疗百草枯诱导DA神经元的损失与增强il - 1β和肿瘤坏死因子-α信使rna在SNc [44]。此外,干扰素,γ缺乏的老鼠没有显示这些细胞因子海拔和DA神经元变性的农药(44),再次表明,干扰素-γ可能是一个关键的中介toxin-induced炎症和退化的病理学。
干扰素-γ信号的几个差别也可能把对这些表面上小胶质细胞神经保护物种,这可能会增加神经易受氧化和炎症损伤。例如,干扰素-γ抑制小胶质的表达抗炎细胞因子,il - 10120年),以及可溶性营养因子,胰岛素样生长因子(IGF) 1119年),这两个已经被证明在toxin-based起到神经保护作用的PD动物模型(133年- - - - - -135年]。同样,莫兰和他的同事们(130年)报道,骨桥蛋白的表达水平,分泌磷蛋白质与凋亡的属性可以减弱中风的神经退行性后果136年注射)和MPTP药物(至少在普通狨猴)(137年),抑制干扰素-γ激活的小胶质细胞(130年]。应该提到,骨桥蛋白的基因消融实际上减轻了SNc神经元损失和纹状体DA小鼠注射后去神经MPTP药物中毒,这表明骨桥蛋白可能,事实上,导致DA神经退化(138年]。然而,干扰素,γ活动不直接评估在这项研究中(尽管MPTP-treated野生型老鼠显示osteopontin-positive活性小胶质细胞(138年注射),和种间变异MPTP药物敏感性可能占之间的差异研究。从本质上讲,干扰素-γ可能导致神经退行性反应在PD动物模型及其toxin-based调解不仅至关重要的免疫效应机制的激活,但也抑制小胶质过程更紧密地与antiinflammation和免疫决议。
除了小胶质细胞,最近的证据表明,星形胶质细胞可能调解一些中央干扰素的免疫调节操作γ,有可能通过STAT1-independent信号转导通路。例如,Hashioka和他的同事们(139年)发现干扰素-γ(但不是有限合伙人,TNF -α或il - 1β)造成astroctyes成为神经毒性体外,减少培养的神经母细胞瘤细胞的可行性。此外,抑制STAT3减少这些干扰素-神经毒性的潜力γ激活的星形细胞(140年]。相比之下,其他一些报告显示干扰素-γ信号主要在星形胶质细胞介导的神经活动。事实上,干扰素,γ全身的星形胶质细胞的激活减弱海马神经元损伤后癫痫持续状态(SE)的老鼠,而中和星形干扰素-γ受体加剧SE-induced神经病理学(141年]。同样,联合干扰素-γ和LPS处理减少细胞凋亡引起的海马神经元的体外应用β-淀粉样蛋白的蛋白质,但只有在星形胶质细胞的存在(142年]。事实上,拉米雷斯et al。142年)提供证据表明这种凋亡效应的调节分泌抗炎细胞因子,转化生长因子(TGF)β,从干扰素-γ——LPS-activated星形胶质细胞。因此,虽然还有许多要阐明关于大脑的复杂本质干扰素信号在健康和疾病(如细胞目标,效应分子),大量的证据表明,一个潜在的核心作用的细胞因子组,尤其是干扰素-γ在调解方面的炎症曲目和神经退行性PD的过程。
4.1.2。白细胞介素、肿瘤坏死因子-α在PD
半胱氨酸蛋白酶,interleukin-converting酶(caspase-1),劈开了33节kDa前体,proIL-1,形成了成熟和生物活性il - 1α和il - 1β细胞因子(143年]。一些合成的il - 1分泌可溶性形式,但保留在细胞膜内比例(144年]。溶性和膜结合形式的il - 1生物活性,尤其对淋巴细胞激活(144年]。il - 1信号取决于它的I型受体和il - 1受体辅助蛋白质,它们位于相邻的部分膜(145年]。就像il - 1β肿瘤坏死因子-α是一种多效性的细胞因子,发挥广泛的行动在许多细胞类型。例如,生理上的动作骨破骨细胞对类风湿性关节炎(重要)、单核和多形核的血液细胞,成纤维细胞,皮肤角化细胞,脂肪细胞胰岛素敏感,以及大脑神经元和胶质细胞(146年]。就像其他细胞因子,肿瘤坏死因子-α一般的本地网站的一代;然而,少量的细胞因子被发现在血液中循环。
在干扰素-γ越来越多的证据表明,ILs和TNF -的作用α在PD。具体来说,后期分析PD脑组织透露TNF的表达——增加α及其相关Fas受体,以及细胞因子干扰素-γ,il - 1β和il - 6 (15]。注射同样,在动物,MPTP药物诱导促炎细胞因子基因的变化,包括编码il - 1β和肿瘤坏死因子-α(147年,148年];和DA神经毒素,6-OHDA,这些细胞因子水平的提高在SNc和纹状体149年]。事实上,越来越多的研究开始在PD-like病理学评估细胞因子的影响操作。在这方面,系统性和il - 1的中央政府β据报道,影响SNc DA神经元生存。事实上,药物抑制il - 1β减毒DA神经元的损失引发intra-SNc注入有限合伙人一起6-OHDA注入(150年]。此外,il - 1的直接应用β增强的neurodestructive影响6-OHDA在中脑神经元培养(151年]。有点令人吃惊的是,慢性adenoviral诱导il - 1的表达β在纹状体诱导SNc DA神经元的损失(152年),这表明细胞因子可以对DA终端产生破坏性影响,导致上游soma的逆行性破坏。重要的是,il - 1β引起损失的神经元与运动障碍和增强小胶质反应;和抗炎治疗预防这些效应(152年]。然而,其他年长的研究报道,中央灌注il - 1β注射保护DA神经元从6-OHDA和MPTP药物毒性和诱导从剩余SNc损伤后神经元树突分支153年,154年]。之间的差异研究仍有待解释但可能源于剂量和时间考虑,因为,正如前面提到的,一些细胞因子可能有保护和有害的影响取决于他们的浓度和微环境的状态,他们行动。
肿瘤坏死因子的参与,α在PD,如il - 1β有些有争议的,有两个相互矛盾的报道,表明TNF -α删除要么保护MPTP-treated小鼠纹状体终端和规范化DA含量(155年,156年)或增加DA新陈代谢,不必影响神经元生存(157年]。有趣的是,在一项研究中没有intra-SNc TNF -注入的影响α或il - 1β单独或一起在神经元生存(84年),但这一结果的来源是不确定的。最近,长期表达介导的肿瘤坏死因子- adenoviral向量α在SNc据报道引发进步DA神经元的损失超过28天,与不可逆的运动不能(158年]。同样,过度的主导- TNF -α蛋白质(抑制内源性肿瘤坏死因子-α在SNc改善DA神经元的损失和运动障碍引起6-OHDA治疗(159年]。
细胞因子il - 1β和肿瘤坏死因子-α通常通过NF影响核心过程κB,转录因子的调控中起关键作用先天和适应性免疫反应,包括动员感染后炎症趋化因子和淋巴细胞增殖反应或创伤性损伤(160年,161年]。事实上,NFκB信号发生在整个大脑,无所不在地和il - 1β注入侧脑室诱导NF的易位κB原子核在一些大脑区域注入的远端网站,包括脉络丛、室管膜细胞、大脑血管和脑膜(162年]。
NFκB是由五个单元,结合核定位信号,这通常是由内源性抑制因子的活性,我κb .然而,接触炎性刺激触发我的磷酸化和顺向退化κB,导致NF的易位κB到细胞核,它促进基因表达(160年]。免疫侮辱可能发起这个NFκB级联通过细胞因子的挑衅,尤其是il - 1β和肿瘤坏死因子-α绑定后,其细胞表面受体,刺激目标我激酶κB对泛素化和随后的蛋白酶体降解[160年]。,这些细胞因子通过刺激NF也会影响中枢神经系统的过程κB信号级联。
NFκB似乎有力影响中枢神经系统对神经元存活和可塑性过程重要。转录因子可能通过诱导凋亡蛋白神经保护作用,如bcl - 2和抗氧化酶、锰超氧化物歧化酶(MnSOD) [163年]。然而,NFκB信号也可能导致炎性细胞因子和酶的合成或upregulation, ROS, excitotoxins有助于神经退化。例如,伊诺表达式内小胶质细胞和星形胶质细胞很容易引发NFκB激活后暴露在细胞因子,如il - 1β或il - 12164年,165年]。同样,压力接触可能导致神经病理学的影响NFκB-mediated生产氧化自由基,克制压力促进神经元会显示在老鼠与增强TNF -α释放和NFκB介导激活伊诺和cox - 2 (166年]。最终,一系列因素,包括诱导刺激的长期性和类型,可能影响是否NFκB激活有保护或不利影响神经元生存或功能。
4.2。在PD Cyclooxygenase-2
COX-1环氧酶,中枢神经系统中,cox - 2和COX-3亚型,是一个完整的质膜糖蛋白极度参与生产花生四烯酸(AA)的动力。PG生物合成的第一步涉及glycerophospholipid转化为自由AA磷脂酶A2,无所不在地出现在所有大脑组织和表达的调节由感染或损伤167年]。此后,考克斯代谢AA PGG2然后PGH2,这是进一步通过终端合成酶为特定PG物种了。AA被cox - 2优先代谢PGE2(最丰富的PG),而COX-1只产生少量的前列腺素类(168年]。除了这些生物活性脂质介质,大量的活性氧形成PGH2 PGG2 COX-mediated过氧化还原期间。
考克斯在中枢神经系统内,所有三个同功酶表达和不均匀分布在几个离散神经的人群,他们调解各种各样的功能在健康和疾病。COX-1可能通常描述为一个本构酶“管家”,提供动力(低)水平相关的规定无数自我平衡的大脑处理(例如,脑血流量)167年]。更少的已知的函数COX-3(这似乎是拼接的变体COX-1);然而,初步证据表明,最近发现考克斯同工酶可能是重要的种专一性发热性痛苦的刺激响应和处理(169年,170年]。与之相反,在正常生理条件下cox - 2参与多样化与响应相关的活动,包括突触可塑性和信号传导,神经传递,记忆的巩固在快速眼动(REM)睡眠,膜兴奋性,和基因表达167年,171年]。事实上,cox - 2基因启动子包含多个监管元素(例如,承认糖皮质激素、细胞因子NFκB、营地和转录)分子,会增强或抑制cox - 2 (171年,172年]。
毫不奇怪,cox - 2受感应由多种炎症刺激,其中很多(如细胞因子、ROS)与广义活化的小胶质细胞反应和急性炎症的推论与感染有关,脑损伤或神经退化。例如,细菌内毒素的政府,有限合伙人,或DA毒素,MPTP,引起小胶质cox - 2的表达明显增加(173年,174年]。然而,cox - 2也存在于神经元,同样是诱导炎症发作期间(17]。
是促炎细胞因子的情况下,大量的证据表明,cox - 2可能发挥重要作用神经退行性PD及其动物模型的过程。在这方面,cox - 2表达升高小胶质细胞(175年)和DA神经元(176年]在SNc后期PD的大脑(尽管后者研究未能发现cox - 2在小胶质细胞增加)。同样,MPTP-intoxicated老鼠显示增强cox - 2在SNc的神经元免疫反应性(176年和小胶质细胞174年),药物抑制或cox - 2的基因消融注射暴露后预防DA神经元的损失MPTP药物或6-OHDA [177年,178年]。同样,杨和他的同事们(179年)最近发布了该文就近年来关于百草枯所致神经毒性体外发生cox - 2的至关重要的作用,和我们的团队发现,老鼠基因缺乏cox - 2在抵抗PD-like神经(黑哒传输)和行为(动作迟缓)农药的影响[180年]。
有趣的是,一些流行病学报告表明,非甾体抗炎药,主要采取行动抑制cox - 2(但也清除ROS和RNS (181年,182年]),可能防止或推迟PD发病(183年- - - - - -185年]。然而,许多其他的研究没有找到令人信服的证据表明这类药物的保护作用PD (186年- - - - - -188年]。尽管共识仍然是难以捉摸的,最近的一项荟萃分析评价的非甾体抗炎药对PD的影响风险显示正常,长期使用nonaspirin非甾体抗炎药(但不是阿司匹林或acetamenophen)帕金森病的发病率减少了约15% (189年]。
炎症PG信号,由PGE2,介导在很大程度上构成一个主要机制,cox - 2可能会影响神经系统疾病的神经功能和生存。例如,PGE2信号通过EP1受体引起cAMP-dependent海马神经元的凋亡[190年],药理的封锁EP1受体完全阻止DA神经元损失6-OHDA治疗后胚胎大鼠中脑的初级神经元文化(191年]。新兴PGE2的证据表明,自分泌或旁分泌的方式采取行动,增加COX-2-dependent小胶质(也可能是神经元)的生产进一步前列腺素类物种(192年,193年]。事实上,PGE2促进NF固有的转录活动的能力κB (194年),然后施加trans-activational控制cox - 2基因启动子(195年]。这样,PG神经细胞间的信号可能否则静止小胶质细胞,增加招聘的合成和释放炎症介质,包括进一步PG物种,从迄今为止活化小胶质细胞174年,196年]。反过来,这当然会加剧持续的DA神经退化。
不过,应该强调,尽管证据似乎小胶质cox - 2与DA神经元死亡,仍然存在相当大的争议的相对贡献(和功能相关性)小胶质和神经元在PD cox - 2。事实上,一些报告表明cox - 2在神经元的JNK-mediated感应但不是小胶质细胞注射后对DA神经元细胞毒性至关重要MPTP药物治疗(197年,198年]。此外,Teismann和他的同事们(176年)提供了令人信服的证据支持的重要性(即细胞自动氧化过程。,COX-2-derived ROS, DA-quinone formation) over PG-mediated inflammatory ones in COX-2-dependent neurodegeneration. Similarly, increased neuronal COX-2 activity has been implicated in paraquat-induced neurotoxicity [179年];,尽管监管机制促进神经元cox - 2诱导的百草枯尚未被定义,我们有理由相信物途径激活可能是至关重要的,鉴于物的重要性在调停ROS-dependent体外和体内神经退行性百草枯在DA神经元的影响(199年,200年]。相比之下,发现猴子的最近的一项研究表明,神经元的cox - 2表达不与易感性增加有关MPTP-induced神经退化(201年];和博伊德等。202年)观察注射健壮的毒株特异性神经元cox - 2的差异反应MPTP药物在老鼠身上。简而言之,在大脑的细胞和分子决定因素cox - 2的表达在神经系统疾病仍有些争议,它是相对确定炎症和/或氧化反应由诱导cox - 2活动导致帕金森病的神经变性过程及其动物模型。
cox - 2同样值得注意的是,除了中介潜在有害的炎性和prooxidative反应似乎促进炎症免疫决议在中枢神经系统和外围。符合这个概念,即使PGE2信号通过EP1受体参与COX-2-mediated毒害神经的事件,EP2 / EP4受体信号经常调节prosurvival反应。例如,EP2的刺激和/或EP4受体阻止神经元死亡后excitotoxic /缺血性侮辱[203年,204年引起)和β-淀粉样蛋白的神经毒性作用[205年],6-OHDA [206年和有限合伙人207年]。更普遍的是,多个COX-2-derived前列腺素类似乎能够促进中枢免疫抑制由导演减少促炎/抗炎反应因素(例如,TNF -α,没有)或抗炎的增加(例如,il - 10, BDNF) (208年,209年]。此外,其他nonprostanoid考克斯(和脂氧合酶)衍生脂质介质,特别是最近发现DHA-derived docosanoids (resolvin和neuroprotectins),似乎对抗炎症COX - 2和中枢神经系统抑制促炎反应更一般的(例如,抑制NFκB /表达下调反/ proapoptotic蛋白质,抑制细胞因子的合成,调节白细胞贩卖)[210年,211年]。可想而知,cox - 2的变化暗示支持EP2 / EP4受体参与,因此DA神经元生存,可能发生与某些细胞因子概况和DA神经元损伤后炎症反应。它甚至可能是炎症反应的性质(包括cox - 2和细胞因子)可能会随着时间变化的侮辱后,这样可能会有起伏的神经保护和神经毒性机制。
5。结论和未来的发展方向
本文中讨论的结果提供支持促炎因子的作用,尤其是细胞因子(IFN -γ,il - 1β肿瘤坏死因子-α)和诱导酶(cox - 2),以及相关的炎症信号通路(如JAK-STAT、NFκB, MAP激酶),在PD prodeath流程操作(参见图1);,因此,支持论点,抗炎治疗可能一般临床效用PD和其他神经退行性疾病。鉴于炎性反应的复杂性,未来的工作将是明智的重点发展更有选择性的免疫调节药物目标特定细胞因子(和其他炎症介质)在PD的某些阶段。这并不是说,这种抗炎剂应该取代常规治疗,而这些小说药物可能是有用的作为兼职教授或“附加组件”现有的疗法。事实上,由于多方面的性质和可能的多种机制参与神经系统疾病如帕金森病,多管齐下药物的方法似乎是合理的。
虽然似乎不可否认的炎症免疫反应中扮演着关键角色多巴胺损失和PD的临床症状观察,仍有待决定是否存在炎症疾病过程成因或最相关的,相反,其次是诱导神经元损伤后,因此更关键的是随着时间的推移与塑造病理学的发展。新兴的照片显示,一个重要的机制DA神经元损失toxin-based PD动物模型包括(慢性)激活小胶质细胞,通过行动促炎细胞因子和诱导酶,调节生产破坏氧化自由基和可溶性炎症介质。
而过度的小胶质和促炎细胞因子驱动的炎症可以调解深刻的中枢神经系统有害的后果,包括在PD DA神经退化及其toxin-based动物模型,应该强调的是,许多方面的免疫监测和胶质活动对大脑健康是必不可少的。事实上,常规贩卖T淋巴细胞进入脑脊液和microglia-neuron microglia-astrocyte交互至关重要的保护中枢神经系统入侵的病原体,调节细胞外液成分,去除有害的细胞碎片,促进自适应神经可塑性反应中枢神经系统的挑战。因此,一种微妙的平衡之间存在积极和消极的方面在中枢神经系统免疫炎症信号。环境毒素时可能出现问题或其他外部挑战压倒和篡夺的自然可塑性神经炎症反应促进异常,活跃小胶质状态,鼓励过度氧化/炎性因子释放。
确认
d . Litteljohn和美国海莉支持基金从加拿大卫生研究院的研究(CIHR)和帕金森加拿大社会。美国海莉持有加拿大研究主席在行为神经科学。