受体激动剂γ- ppar有未来帕金森病治疗呢?

文摘

噻唑烷二酮类)过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -γ受体激动剂常用insulin-sensitizing药物治疗2型糖尿病。在过去的十年中,PPAR -γ受体激动剂已经收到越来越多的关注他们的神经保护属性显示在各种神经退行性疾病,包括帕金森病(PD),可能与这些化合物的anti-infammatory活动有关。最近的研究表明,神经炎症,特别是小胶质细胞产生反应,在PD发病机制中扮演重要角色。此外,被发现后渗透激活Limphocytes在黑质(SN)的PD患者,最近研究病理过程中的支持作用的免疫介导机制导致慢性神经炎症和多巴胺能变性。PPAR -γ高度表达在细胞中央和周边的免疫系统,在小胶质激活扮演一个关键角色以及单核细胞和T细胞分化,他们作为免疫反应的主要监管机构。在这里,我们审查临床证据的PPAR -γ全身的神经保护在实验PD模型和突出相对抗炎机制涉及核心或外围免疫调节活动。特定目标的免疫功能直接导致神经炎症(中央)或间接(外围)可能代表一个小说在PD疾病修饰治疗方法治疗。

1。介绍

噻唑烷二酮类),包括罗格列酮和吡格列酮,目前在临床使用insulin-sensitizing制剂治疗2型糖尿病(1]。这些药物最初设计为受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ),属于激素核受体超家族。PPAR -γ介导ligand-dependent转录激活,合成受体激动剂TZD,旁边的天然化合物,如longchain脂肪酸和前列腺素15-deoxyΔ,前列腺素J2 (15 d-pgj2),还有一些非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)、布洛芬、非诺洛芬、消炎痛(2- - - - - -6]。在过去的十年中,神经保护性质的PPAR -γ受体激动剂已经收到越来越多的关注和研究人员提供了大量的证据在临床前模型的各种急性和慢性神经退行性疾病,包括帕金森病、阿尔茨海默氏症、脑缺血、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,脊髓损伤。这些证据导致了罗格列酮在II和III期临床试验评价阿尔茨海默氏症患者和缺血7- - - - - -15]。

2。安全担忧服用tzd的疗法

服用tzd包括troglitazone,远离市场因为肝毒性,目前和两个代理,罗格列酮(文迪雅,葛兰素史克)和吡格列酮(Actos,武田)。罗格列酮于1999年引入市场,已经被广泛地应用于单一疗法或固定剂量组合与二甲双胍(Avandamet,葛兰素史克)或glimepiride (Avandaryl,葛兰素史克)。

服用tzd安全不断监控,主要用于糖尿病患者心血管疾病风险,因为超过65%的糖尿病患者的心血管死亡原因(16]。多中心研究旨在rosiglitazone-associated风险评估心血管疾病的糖尿病最近完成(17- - - - - -21]。最可靠和翔实的研究采用(19,梦想21)和最近完成了记录研究罗格列酮(18),主动研究吡格列酮(22]。很少有荟萃分析也在糖尿病调查服用tzd的心血管风险,然而,领先的具有争议性的结论(16,23,24]。罗格列酮和吡格列酮与液体潴留和积累相关的剂量依赖性,体重增加,并增加低密度脂蛋白胆固醇浓度,可能间接导致糖尿病患者心力衰竭(18,19,25]。另一方面,目前没有证据表明服用tzd直接毒性。此外,显示使用噻唑烷二酮类药物改善一些心血管风险标志物与糖尿病、胰岛素敏感性、血压、和凝固因素(26,27]。在糖尿病患者的心血管并发症,罗格列酮与骨折的风险增加有关,尤其是在女人(18]。

鉴于糖尿病患者心血管并发症的内在风险,服用tzd安全担忧最近导致了罗格列酮撤出欧洲市场和其包含在一个受限制的访问计划在美国作为降糖药物(FDA安全信息)。(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM226959.pdf)。

相比之下,没有最新的数据为非糖尿病患者或PD患者。也应该注意到,罗格列酮是目前在阿尔茨海默病的三期临床试验,以及一些其他疾病,包括缺血,癌症,哮喘(NCT00348140, NCT00265148, NCT00405015、NCT00369174 NCT00119496)。总的来说,服用tzd安全可用的数据,而不使用这些药物的排泄研究其他慢性疾病如帕金森病、提示搜索的新PPAR -γ受体激动剂与中枢神经系统渗透率增加,这可能允许使用低剂量方案从而减少外围的副作用的风险。

3所示。细胞的分布- ppar

PPAR -γ证明有各种各样的细胞。最高水平的表达显示周围的脂肪组织和细胞免疫系统和中央(6,28- - - - - -32]。这种分布模式反映了PPAR -的行为γ在调节血糖和脂质代谢,促进脂肪存储和脂肪细胞的分化6,33,34]。此外,周边PPAR -γ参与炎性细胞因子生产的调制单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞,在免疫细胞分化和功能(3,35]。在中枢神经系统(CNS), PPAR -γ表达在一些细胞类型包括小胶质细胞、神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞(2,36,37]。小胶质细胞持续表达的PPAR -γ被严格监管,其水平和依赖小胶质功能状态38]。在神经元,PPAR -γ免疫反应性核标记尽管有时似乎主要是胞质染色是检测在某些皮层神经元(37,39]。高水平的PPAR -γ被发现在梨状皮层和嗅结节,在基底神经节,在菱形,centromedial, parafascicular丘脑核、网状结构,在小脑皮层的星状细胞(37]。丰富的PPAR -γ表达多巴胺受体在基底神经节地区和地区支持PPAR - - -的兴趣越来越浓厚γ受体激动剂在PD的管理。PPAR -γ在星形胶质细胞表达的结果在某种程度上不均匀,因为在白质结构PPAR -γ积极的和消极的星形胶质细胞被发现在同一区域,尽管他们已经发现在成人培养皮层星形胶质细胞中表达的均匀36,37]。

4所示。受体激动剂γ- ppar在PD的临床前模型

帕金森病是一种神经退行性疾病的特点是进步的黑质致密部多巴胺能神经元死亡(SNc),导致进步缺乏黑传播。PD的临床症状通常表现在纹状体多巴胺(DA)水平在很大程度上减少,大多数nigral神经元丢失。病理发展潜在的神经退化,诊断时,特点是一个不平衡的神经网络由于故障蜂窝组件的复杂场景,包括氧化应激、受损蛋白质处理系统,和慢性神经炎症(40]。

PD动物模型已经被有效地用于促进更好的了解这种疾病的主要机制,探索新的潜在的治疗方法。的PD动物模型应具备人类PD的最多数量的特性(表面有效性),潜在的神经病理学发展尽可能PD和应该应对治疗的方式与人类PD(预测效度)。最后,他们还应该复制多个神经元之间的相互作用的复杂的场景元素和周围细胞(建构效度)。细胞中扮演相应的角色在这个场景中,小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞是主要参与者。

注射1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP药物)管理已广泛应用于动物繁殖PD症状,,在动物,灵长类动物和老鼠已经使用,后者容易处理和负担得起的。到目前为止,使用在不同的MPTP-based模型注射急性MPTP药物,注射亚急性MPTP药物和注射慢性MPTP药物作用的范例提供了引人注目的结果PPAR -γ在PD(神经炎症和神经退行性变的8,9,41]。在本节中,依据PPAR -γ介导的神经保护在不同MPTP-based PD模型进行了总结。

4.1。注射急性MPTP药物

注射急性MPTP药物模型,包括雄性C57BL / 6小鼠接受四个腹腔MPTP-HCl管理局(15毫克/公斤)以2 h的间隔在一天之内已经被Breidert和他的同事们(8]。这种治疗显著降低的酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞在SNc 2, 5, 8天后最后神经毒素注入(表1)。吡格列酮的20毫克/公斤/天,管理在啮齿动物食物,防止多巴胺能细胞损失在SNc和减毒MPTP-induced胶质激活。此外,而在纹状体TH免疫反应性减少MPTP-treated老鼠控制相比,吡格列酮治疗没有显著预防纹状体TH免疫反应性损失,表明这种药物的神经保护机制在多巴胺细胞水平在某种程度上选择性(表1)。然而,MPTP-induced纹状体组织DA含量下降,DOPAC, HVA部分但显著预防吡格列酮(表1)。总的来说,尽管作者推测,更高的纹状体神经终端能源需求可能使纹状体注射更容易MPTP药物毒性、掩蔽吡格列酮的保护作用,还有待调查为什么多巴胺终端保护比多巴胺细胞尸体。

4.2。注射亚急性MPTP药物

德和他的同事使用C57BL / 6小鼠注射亚急性MPTP药物模型,包括注射30毫克/公斤i.p。MPTP药物每隔24小时2或5天(9]。20毫克/公斤/天吡格列酮在啮齿动物食物管理,开始注射前4天MPTP药物注入。动物注射后一周内被杀死最后MPTP药物管理。通过这个协议,作者表明,注射亚急性MPTP药物管理造成SNc TH阳性神经元的50%的损失,而吡格列酮政府完全保护的SNc细胞损失。此外,吡格列酮治疗部分阻止MPTP-induced纹状体DA下降,而减少DOPAC和HVA没有影响(表1)。

4.3。注射慢性MPTP药物

Schintu和同事的研究中,作者使用了注射慢性MPTP药物+丙磺舒(MPTPp)小鼠模型的渐进PD在神经退化评估罗格列酮的治疗效果,存在和行为障碍(15]。在这项研究中C57Bl / 6 j小鼠获得10注射剂量的MPTP药物(25毫克/公斤i.p。)和丙磺舒(250毫克/公斤i.p。)管理5周的每周两次。罗格列酮(10毫克/公斤i.p。)管理日常直到牺牲,最后三天后神经毒素管理。罗格列酮的疗效在预防慢性MPTPp的有害影响评估在各种各样的行为和生化试验。特别是,小鼠长期接受MPTPp显示PD的典型特征,包括进步电机和嗅觉功能障碍(图1)相关的部分损失TH-positive SNc神经元(表1),减少DA和DOPAC内容和dynorphin mRNA水平在纹状体,和强烈的小胶质和astroglial响应SNc和纹状体。慢性罗格列酮与MPTPp协会管理,完全阻止了马达和嗅觉障碍和SNc TH-positive细胞(图1和表1)。在纹状体,MPTPp-induced纹状体多巴胺损失部分由罗格列酮预防,而减少DOPAC内容和dynorphin被完全抵消。因此,这些结果清楚地表明,PPAR - DA神经元保护γ受体激动剂与保留运动功能有关。此外,虽然强调感性纹状体DA终端MPTPp慢性治疗,本研究相关rosiglitazone-mediated保留运动功能在纹状体DA水平损害,以某种方式复制PD的一个关键的特征,行为的出现赤字是严格与纹状体DA的传播阈值损失。

4.4。Intrastriatal有限合伙人

猎人和同事测试的神经保护潜在的抗炎药物塞来昔布的抑制剂cyclo-oxygenase-2 (cox - 2)和PPAR -γ受体激动剂吡格列酮对神经损伤引起intrastriatal注入脂多糖(LPS)在大鼠(42]。塞来昔布(一天两次服用10毫克/公斤,四天前注射LPS)和吡格列酮(20毫克/公斤每天四天前注射LPS)防止多巴胺能神经元的损失和纹状体DA下降,有限合伙人注射后观察3天。此外,塞来昔布和吡格列酮减少神经炎症反应和恢复线粒体功能,提供神经保护机制(43]。

5。PPAR -γ受体激动剂和中央PD的炎症

5.1。小神经胶质细胞

最近的研究表明,神经炎症和小胶质细胞激活PD发病机制中扮演很重要的角色,所显示高水平的活性SNc的PD患者中发现的小胶质细胞(44- - - - - -46]。小胶质细胞是中枢神经系统的居民immune-competent细胞,通常被描述为中枢神经系统相当于巨噬细胞,在免疫监视大脑作用的侮辱和入侵的病原体(47- - - - - -51]。最近报道,原始骨髓前体细胞产生胚胎第8天,小胶质细胞之前居住在成人中枢神经系统在稳态52]。最近的解释这个细胞群表明小胶质细胞不构成统一的细胞群,而是组成一个家庭的细胞有不同的表型,其中一些是有益的和其他有害和有毒的中枢神经系统(53]。健康的大脑,大部分的小胶质细胞处于静息状态,与杆状soma分枝和小流程。在这种状态下,小胶质细胞低表达与巨噬细胞功能相关的分子(53]。从细胞外环境,在激活刺激受损的神经元,木糖醇,细胞因子,和异常的蛋白质,小胶质细胞反应,逐步转向活动的不同阶段,其特点是形态和表型变化。巨噬细胞功能的假设允许他们应对病理侮辱(45,49,54,55]。形态,至少有三个活动阶段被描述为小胶质细胞反应:(i)成为网状激活小胶质细胞拉长soma,长股票的过程,(2)变形小胶质细胞与圆形soma和短蜱虫过程,(3)phagocitic小胶质细胞圆形soma和有液泡的细胞质,无效的过程(49,54]。此外,小胶质细胞可以假设效应函数的不同状态,可能与激活的刺激和疾病状态(55]。根据环境和SNC的威胁,小胶质细胞可以暂时假设ctotoxic表型与吞噬功能与生产相关联的促炎细胞因子TNF -α白介素(IL) 1β,2、il - 6和一氧化氮(NO)。另外,小胶质细胞可以作为抗原递呈细胞,表达主要组织相容性复合体(MCH) II级,被因此能够与适应性免疫细胞(T细胞)。反过来,可以刺激小胶质细胞承担细胞毒性T细胞表型或细胞表型和功能的神经保护和更新通过upregulation有益因素胰岛素样生长因子(IGF) 1和抗炎细胞因子的差别,对这些神经退行性化合物,如肿瘤坏死因子-α(56,57]。

5.2。反应性胶质增生在PD:人类

后期的研究报道,在PD的活化的小胶质细胞聚集在多巴胺能神经元变性退化和细胞外黑色素在SNc46]。此外,促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β、2、il - 6在帕金森的大脑中发现了高水平以及在PD患者的血清和脑脊液44,58- - - - - -62年]。因此,增加核转录因子的水平和核易位(NF) kb,转录因子控制细胞因子表达,也观察到SNc的PD患者(63年,64年]。有趣的是,在PD神经胶质过多症似乎仅限于小胶质激活。事实上,大多数报告没有发现活性astrocytosis SN的PD患者,表明PD的炎症过程是一个独特的现象不同于其他神经退行性疾病(Mirza et al。65年])。

5.3。反应性胶质增生在PD:实验PD

研究PD动物模型的支持存在的参与和促炎细胞因子在多巴胺能神经退化。MPTP和6-OHDA-induced神经毒性在啮齿动物与一个强烈的小胶质反应和相关联的促炎细胞因子水平升高SNc [41,66年- - - - - -72年]。此外,在有限合伙人炎症模型神经退行性病变,系统性LPS诱导强烈的神经炎症和增加老鼠大脑的促炎细胞因子水平,其次是多巴胺能的变性SNc [73年]。因此,非典型生产的促炎细胞因子被描述6-OHDA PD模型,在小胶质细胞因子的激活与选择性子集增加(67年]。值得注意的是,6-OHDA-induced多巴胺能神经退化加剧了过度,和减少抑制促炎细胞因子il - 1β,而慢性TNF -α表达抒发nigral变性,这证明直接毒性细胞因子参与DA神经元变性(54,74年]。

尽管大多数的报道反应PD大脑来源于观察小胶质细胞的终端阶段情况下,离开未知如果反应性胶质增生疾病的原因或结果,发现长期的PD动物模型表明小胶质细胞激活的神经毒性表型(44)(图2)。产品在PD退化的神经元,如聚合α-核蛋白、ATP和neuromelanin,可以作为自体抗原激活小胶质细胞来诱导防御反应(47,75年- - - - - -78年]。然而,在PD,活化的小胶质细胞参与炎症的恶性循环,从神经元死亡和炎症的化合物,产品长期发布的小胶质细胞本身可能维持一个条件称为活性microgliosis,传播和放大摧毁更多的神经元的神经炎症(44,67年,79年- - - - - -83年)(图2)。在这种有毒的环境,有人建议,小胶质细胞的可塑性及其交互作用与适应性免疫细胞(在本文的后面看到)可能导致他们认为不适应的功能,失去能力self-modulate自己因此保持激活的神经毒性表型,而未能承担神经保护作用[53,76年)(图2)。这种观点将促使搜索旨在精细调节小胶质细胞激活的治疗策略。最优抗炎治疗和神经保护的目标应该是针对选择性地抑制危险的小胶质细胞表型而刺激神经保护的,而不是通常抑制小胶质细胞激活。

5.4。PPAR -γ在PD受体激动剂和反应性胶质增生

研究PD模型在活的有机体内表明,PPAR -γagonists-mediated神经保护始终与抑制小胶质反应(表相关联2)。吡格列酮的MPTP-exposed老鼠的神经保护作用与抑制小胶质反应在SNc [8,9]。由于吡格列酮对单胺氧化酶B(缺氧)的抑制作用,因此注射阻塞的转换MPTP药物有毒代谢物MPP +,声称这种机制可以解释,至少部分,神经活动显示,这种药物注射对MPTP药物中毒(84年)(表2)。然而,在一个不同的PD模型得到intrastriatal注入脂多糖(LPS),神经保护的吡格列酮与抑制小胶质反应在SNc和抑制LPS-induced增加线粒体蛋白质解偶联蛋白2 (UPS2)和mitoNEET [42,43]。此外,在最近的一项研究由我们组小鼠模型的进步引起的PD慢性MPTPp,罗格列酮预防小胶质细胞激活(15]。有趣的是,尽管小胶质反应是完全阻止SNc的罗格列酮,与一个完整的保护DA细胞体,纹状体,部分小胶质细胞抑制与部分救援DA含量下降,进一步相互关连的抗炎活性神经保护作用[15]。此外,当罗格列酮注射慢性MPTP药物治疗晚期,介绍了在存在一个强烈microgliosis和部分多巴胺能退化,小胶质反应部分抑制(未发表的观察)。重要的是,与吡格列酮相比,MPP +罗格列酮水平并没有改变的小鼠长期注射了MPTP药物治疗,注射排除影响MPTP药物代谢(15]。

几个非甾体抗炎药,如布洛芬、非诺洛芬flufenamidic酸,indometacin,显示PPAR -γ织活动(3,4]。值得注意的,这些药物在PD模型提供神经保护,支持一个角色PPAR -抗炎活性的机制γ介导的神经保护(85年]。

5.5。调制PPAR -小胶质反应的机制γ介导的神经保护

尽管临床前研究表明抗炎活动由PPAR -神经保护机制γ受体激动剂在PD,直接因果关系还没有被证明。的在活的有机体内在PD模型的研究报道伊诺合成了吡格列酮的抑制作用,通过抑制NF-kB激活,炎症基因转录的主要监管机构,在神经元和胶质细胞,提供anti-inflammatory-mediated神经保护的分子机制(9]。因此,在一个在体外研究在中脑的neuron-microglia混合文化,吡格列酮抑制LPS-induced cyclooxygenase-2 (cox - 2)的活动,伊诺表情,没有生产和p38 MAPK活动,实现神经保护86年,87年]。

此外,PPAR -的直接证据γ介导的细胞因子表达的调制在实验PD模型在活的有机体内缺乏尽管大量证据支持这种效应的神经保护机制从何而来在体外研究。在LPS-stimulated小胶质细胞,自然和合成PPAR -γ受体激动剂被证明抑制促炎症和神经毒性介质的生产TNF -α,il - 1β白介素,进气阀打开,以及干扰素-γ全身的表达主要组织相容性复合体(MHC)二类抗原(38,88年- - - - - -91年]。有趣的是,最近的一项研究表明作用的抗炎细胞因子il - 4 PPAR -γ介导的抑制作用,表明罗格列酮减毒LPS-induced增加il - 1β从野生型老鼠和小胶质细胞mhc ii准备,但未能在神经胶质准备从IL-4-deficient老鼠施加任何影响92年]。

除了从实验中获得的证据PD,很多在活的有机体内和在体外研究神经退行性和神经炎症条件除了PD模型,展示了PPAR - cytokine-modulatory活动γ受体激动剂的神经保护机制。在实验性脑缺血,不同的服用tzd,吡格列酮,troglitazone,罗格列酮是神经保护和减少蛋白质和mRNA水平的促炎细胞因子il - 1βil - 6,通过抑制cox - 2,伊诺NF-kB信号(93年- - - - - -95年]。在一个在体外阿尔茨海默病模型,PPAR -γ受体激动剂troglitazone和ciglitazone抑制il - 6和TNF的表达α基因β刺激小胶质细胞,改善神经元生存(96年]。有趣的是,在这项研究中神经保护并不是通过直接应用PPAR -γ受体激动剂的神经元,这表明PPAR -γ受体激动剂是直接针对小胶质功能(96年]。

所有在一起,证据在PD模型和获得的知识从不同神经退行性条件,表明PPAR -γ受体激动剂可能实现神经保护在PD的意思是他们的抗炎活性,具体地说,通过精细调节小胶质细胞产生细胞因子表达一个主要NF-kB活动抑制作用。具体的抑制小胶质细胞的促炎细胞因子的生产,一起抗炎细胞因子的刺激效应,表明PPAR -γ受体激动剂可能直接活化的小胶质细胞向更少有毒或神经保护表型,而抑制促炎/毒害神经的表型(图2)。

盒子
的确切分子机制PPAR -γ介导的抗炎活动仍存在争议。在天然和合成受体激动剂激活,PPAR -γ类维生素a X受体二聚化(RXR)在细胞质中,这种形式把原子核。在此,它结合PPAR -γ响应元素(PPRE) PPAR目标基因的启动子区域调节其表达(97年- - - - - -99年]。没有配体,PPAR / RXR异质二聚体是稳定的绑定辅阻遏物抑制转录,而配体结合导致释放辅阻遏物和招聘co-activators,激活转录(One hundred.]。除了这个transactivating活动,ligand-dependent转录transrepression机制被描述,通过激活PPAR -γ压制基因转录dna结合独立物理隔离的方式通过激活转录因子或其辅活化因子(101年]。例如,它最近被证明PPAR -γ可以抑制NF-kB通过与亚基p65物理相互作用,或通过增加抑制ακB (IkB吗α)表达式102年]。此外,一个小,ubiquitin-like修饰符(相扑)ylation PPAR -γ被描述为transrepression NF-kB目标促炎症基因的机制,赋予PPAR -γ韧性函数NF-kB目标基因的激活或抑制因子(103年]。

6。PPAR -γ并在PD周围炎症

6.1。在PD周围炎症:人类

后期以及在活的有机体内PD患者的研究表明,导致神经退化的病理过程可能涉及外周免疫系统的细胞和免疫介导机制。第一份报告由麦基和他的同事证明了T淋巴细胞激活的存在(CD8 +)在帕金森SN,连同补体的元素(104年,105年]。之后,在一个优雅的研究或者和同事证明存在IgG-immunopositive色素中神经元的SN特发性和遗传形式的PD,与增加活化的小胶质细胞表达高亲和力激活免疫球蛋白受体(Fcγ国际扶轮)[106年]。小神经胶质细胞中色素颗粒,支持他们参与吞噬攻击免疫球蛋白immunopositive色素神经元(106年]。这些作者认为,免疫球蛋白结合DA神经元可能导致选择性靶向和随后的破坏由活化的小胶质细胞(106年]。最近,Brochard和他的同事报道更高密度的CD8 +及CD4 + T淋巴细胞在PD患者的大脑健康的大脑(107年]。

有趣的是,在外围免疫功能异常反复描述PD患者的血液中,这表明联合国失衡对促炎症激活T淋巴细胞表型。Hisanaga和同事报告了循环的人口大大提高CD3 + CD4 + CD8 + T淋巴细胞在血液的PD患者比同龄对照组(108年]。在帕金森研究与正常个体,爸爸和他的同事们提出了一个激活淋巴细胞转移表明PD患者的炎性表型明显减少CD4 +: CD8 + T细胞比例,更少的CD4 + CD25 + T调节细胞(Treg)和干扰素-增加的比率γ第IL-4-producing T细胞(109年]。因此,其他的研究也报道更高水平的血清白细胞介素和促炎细胞因子(59,110年,111年]。

6.2。在PD周围炎症:实验PD

研究在实验PD模型支持一个外围免疫参与多巴胺能细胞损失。他等。112年)表明,从PD患者的血清注射免疫球蛋白为鼠标SNc导致小胶质激活和随后的多巴胺能变性,表明体液免疫机制可以触发microglial-mediated神经元损伤。调查可能的病理相关性淋巴细胞浸润注射实验MPTP药物PD模型,Brochard et al。107年)表明,MPTP-damaged SNc专门显示浸润T细胞的存在。此外,去除CD4 + T细胞的变异老鼠注射导致较低的敏感度MPTP药物在SNc和低程度的细胞死亡,强烈支持一个有害的贡献在SNc多巴胺的外周淋巴细胞变性。

此外,角色激活的T淋巴细胞特异表达PD神经病理学最近建议在体内PD模型(113年]。因此,CD4 + CD25 + Treg细胞接种,但不是CD4 + CD25−效应T细胞(画眉草),减少小胶质反应和神经退化MPTP-treated老鼠(113年]。此外,最近的研究由同一作者强烈证实了导演适应性免疫细胞亚群的相关性小胶质反应PD (114年]。因此,该表型α-synuclein-activated小胶质细胞在文化、依赖特定人群的互动激活T细胞和CD4 + CD25 + Treg细胞抑制α-synuclein-induced生产活性氧和NF-kB激活。相比之下,CD4 + CD25 -效应T细胞恶化小胶质炎症和神经毒性反应(76年,114年]。

虽然还不清楚外周免疫系统的异常变化是次要的中部的免疫系统,数据从PD案例和实验PD持续报告异常激活免疫细胞的渗透在PD穿过血脑屏障。符合T细胞功能指导小胶质细胞表型(56,57),异常激活T细胞受损区域中可能影响驾驶小胶质细胞的微环境少获得神经毒性损害的表现型有毒或神经保护状态,积极促进病理过程(图2)。

6.3。受体激动剂和γ- ppar在PD周围炎症

PPAR -γ受体激动剂在外围免疫细胞产生深刻而持久的抗炎作用,主要是指引他们分化成替代表型(3,10,115年]。日益增长的相关性,根据周边的免疫力正在在PD病理,PPAR -这个独特的特征γ受体激动剂起诉进一步注意对这些药物的疾病在PD修改策略。虽然这种机制的贡献直接证据PPAR -γ介导的神经保护在PD目前失踪,大量的数据表明调制的外围免疫是PPAR -的主要目标γ介导的保护治疗慢性炎症性疾病,包括神经炎症条件多发性硬化症,外围的免疫系统的失调是病理仪器。

PPAR -γ会影响自适应免疫反应通过调节T细胞分化和活动机制包括抑制促炎细胞因子,如- 2,扮演着一个重要的角色在指挥T细胞表型(116年- - - - - -118年]。值得注意的,PPAR -γ介导的抑制激活T细胞的特定子集,名叫辅助T 17 (T_H17),提供了有利影响多发性硬化症患者,断言PPAR -γ作为一个有前途的目标具体immunointervention在自身免疫性疾病119年]。T_H17日最近,扮演着重要的角色在诱导自身免疫组织炎症的优惠IL-17的释放。IL-17反过来促进炎症通过生产的促炎细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β趋化因子,加强组织病理学诱导一氧化氮和基质金属蛋白酶的生产120年]。列明所扮演的重要角色PPAR -γ发展的自身免疫,罗格列酮可以通过具体影响CD4 + T细胞功能抑制其分化成T_H17 (117年,119年]。

除了抗炎功能适应性免疫细胞,PPAR -γ炎性细胞因子受体激动剂抑制单核细胞精化和可以用抗炎'单核细胞分化成巨噬细胞表型(3,121年,122年]。在人类动脉粥样硬化病变,在人类单核细胞培养,PPAR -γ刺激启动主要人类单核细胞分化成M2形式,“另类”抗炎巨噬细胞表型。这反过来影响M1巨噬细胞,显示更明显抗炎活动(“古典”proatherogenic表型)(122年- - - - - -124年]。

总而言之,外围PPAR -γ拥有双重功能的选择性抑制CD4 + T细胞激活,维持组织的炎症和诱导巨噬细胞分化成抗炎M2表型。因此,这种受体有助于保持控制炎症反应的组织微环境和维持免疫内稳态,在外国病原体的存在/抗原或自身多肽的侮辱。在一个视图,包括体液免疫的作用在PD发病机制,恢复disease-dysregulated外围PPAR -免疫功能γ受体激动剂,可能代表这种神经退行性疾病的神经保护的辅助目标,促使这个字段(图的进一步调查2)。

7所示。结论和未来的角度

目前,可用药物PD治疗只提供有症状的改善,而治疗策略旨在阻止疾病进展或修改仍强烈要求。存在神经退化过程中起着至关重要的作用。最近的研究表明,中央和周边的免疫系统都提供在PD,所显示的慢性病患病率毒害神经的表型在激活抗炎、小胶质细胞或T细胞。因此,治疗策略旨在精细调节小胶质激活,恢复生理转向低毒害神经的表型,可能代表神经保护的目标。这个目标可以通过使用PPAR -γ受体激动剂,因为他们的能力在调制pro和抗炎细胞因子的表达在转录水平在中央和周边的免疫细胞。

虽然PPAR -的能力γ受体激动剂,以防止神经退化已经证明在几个实验PD模型,还需要更多的研究来证明PPAR -γ受体激动剂功效在疾病进展。此外,尽管最近警告在糖尿病这些药物的安全性,我们的知识没有安全记录在非糖尿病患者个人或PD患者。因此,翻译到临床试验是保证充分评估PD治疗潜力虽然安全可能成为一个关键问题。

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