线粒体功能障碍的帕金森病:发病机制和神经保护

文摘

线粒体是极其重要的细胞器参与一个函数数组。最值得注意的是他们在能量代谢的重要角色,在那里他们产生超过90%的细胞能量的形式通过氧化磷酸化ATP。线粒体是参与各种其他进程包括钙稳态和应激反应的调节。线粒体复杂我障碍和随后的氧化应激已确定调节器的细胞死亡在帕金森病(PD)的实验模型。识别的特定基因参与了罕见的家庭形式的PD进一步增强理解和提升作用线粒体功能障碍被认为是在疾病发病机理。本文提供了一个审查的线粒体可能发挥作用在特发性帕金森病研究的实验模型和基因突变如何影响线粒体的活动。最近尝试提供神经保护针对线粒体是描述和评估他们的进步。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种慢性、进行性神经退行性疾病,第二个最常见的与年龄相关的神经退行性疾病后,阿尔茨海默病(1]。它可以通过刚性临床特征,静止震颤,姿势不稳定(2]。这些症状造成的损失在黑质致密部多巴胺能神经元(SNpc)和随后的损耗纹状体的多巴胺(2]。

PD的发病机理仍不完全清楚。95%的病例是零星的:人口学因素、特发性障碍造成环境和遗传易感性的贡献。剩下的5%是基因突变的结果,其中有几个类型,许多最近才确定。然而,晚年仍是最大的风险因素,影响整个人口的0.3%,上升到超过60年代超过1%和4%的80岁以上的3]。两种形式的PD分享病理、生化和临床特征,线粒体功能障碍和相关的分子途径代表两种形式之间的一座桥梁PD以及自然老化过程。

大多数线粒体功能异常复杂的我或受到损伤的结果NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸):泛醌oxidoreductase-the电子传递链中的第一个和最复杂的蛋白质(4]。它是一个大型的蛋白质,由42或者43个子单元(5)内线粒体膜,形成氧化磷酸化系统的一部分(6]。缺陷的复杂我被认为是中央PD的发病机制,以及许多其他已知的细胞死亡通路发挥作用在复杂I-mediated多巴胺能细胞死亡,如伯灵顿转录激活(7]。此外,细胞色素等intramitochondrial酶的存在c和他们的角色在细胞凋亡8)可能使线粒体特别容易受到致病事件当生理机制成为破坏。氧化应激可以增加可发布的胞质细胞色素c(9)——半胱天冬酶的重要启动程序凋亡信号级联(10)通过心磷脂过氧化作用[7mitochondrial-specific脂质)。缺陷在复杂我低的门槛Bax-mediated mitochondrial-dependent凋亡[9),一个至关重要的事件在多巴胺能神经元的变性SNpc [11]。这提出建议,认为线粒体功能障碍是一种常见的链接,收敛点不同的致病途径。

线粒体功能障碍有牵连在零星的PD进一步发现,复杂的我抑制可以减少变幻虫的活动,进而使多巴胺神经元一些神经毒素(更容易受到伤害12]。这表明,蛋白酶体活性的下降可能的机制ubiquitin-proteasomal系统受损,导致病理蛋白质总量的发展。

线粒体功能障碍的含义在PD的意外接触始于4加州1-methyl-4-phenyl-1吸毒者,2,3,6-tetrahydopyridine注射(MPTP药物)(见[13]的总结发现)。他们通过静脉注射哌替啶的模拟导致黑质细胞的选择性死亡(14]。毒素已被广泛应用于小鼠和灵长类PD(作为实验模型1),这使得神经元死亡的分子基础。效果是系统性的,与人类血小板也容易MPP⁺全身毒性(15]。注射操作的解体的MPTP药物导致大量信息的参与线粒体功能障碍。有了进一步的信息关于PD的分子发病机制,调查人员已经确定了进一步毒素的能力用于PD实验模型(16]。都有线粒体功能障碍和相关的激活的细胞通路的核心作用。

2。线粒体功能障碍在PD和氧化应激

氧化剂,包括过氧化氢和过氧化物自由基产生的副产品氧化磷酸化,使细胞内的线粒体ROS生成的主要网站。这是一个正常的情况和基底的ROS水平可以通过一系列有限的抗氧化剂。然而,在病理情况下,线粒体呼吸缺陷发生时,ROS产生的电子传递链的数量急剧增加,淹没了抗氧化保护机制。PD已被证明产生这些条件。复杂的后期描述我在PD患者的黑质缺乏导致线粒体功能障碍和疾病之间的直接联系17],它已经被反复观察(18]。呼吸链缺陷也可以发现在血小板(19)和其他高度氧化的组织,如骨骼肌(20.),在特发性帕金森病。

斐瑞尔et al。9)与ROS水平上升到复杂的我抑制神经毒素的使用模型。复杂的缺陷可以降低细胞凋亡介导的阈值通过线粒体ATP生产损耗和自由基的生成9]。活性氧水平升高也会导致损坏免费磷脂和多不饱和脂肪酸(PUFA),这都是很普遍的在大脑中,非常容易受到氧化损伤。在PD,脂质过氧化作用是增加了SN的死亡时间与年龄组相比,如图所示降低PUFA内指数可用底物的量可供脂质过氧化作用的事后组织(21]。水平的标记蛋白质的氧化损伤也增加了PD事后组织,以增加两倍SN [22,23]。给出两个原因对于这个区域蛋白质羰基上升:左旋多巴对帕金森病症状治疗这种氧化22高),氧化损伤是多巴胺神经元(23]。研究试图发现如果氧化,以及随之而来的疾病进展,与活性氧的生产过剩或不足和受损的解毒的内源性抗氧化剂。分析超氧化物歧化酶(SOD)水平没有变化SOD1(胞质同种型)的水平,但有增加活动SOD2诱导线粒体对碘氧基苯甲醚(24]。这表明线粒体ROS增加生产的位置,该网站对氧化应激的第一道防线。

3所示。实验模型和线粒体功能障碍

1983年由兰斯顿和他的同事们发现,注射神经毒素MPTP药物引起特定的和不可逆转的多巴胺能神经元损伤和产生帕金森症状(14导致PD研究活动激增。使用可再生的模型允许致病事件研究,导致逐渐解体的许多生化紊乱(尽管一些步骤仍未知)。其他几个化合物诱导多巴胺能细胞死亡,影响线粒体的生理机能。

3.1。MPTP

注射的新陈代谢MPTP药物发生在一个复杂和逐步的方式(25]。因为它是高度亲脂性的,化合物可以迅速(秒)内穿过血脑屏障(BBB)在系统性的管理。注射pro-toxin MPTP药物代谢在大脑的不稳定分子1-methyl-4-phenyl-2 3-dihydropyridinium (MPDP⁺),单胺氧化酶(毛),特别是在nondopaminergic神经元缺氧亚型酶由于酶的细胞本地化26]。然后,可能由于自发氧化,形成了活跃的毒素1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP)⁺)[27]。MPP⁺然后通过一个未知的机制释放到细胞外空间。这是下一步占的选择性毒素:MPP⁺是一个极性分子不能自由地进入细胞,注射与它的前身MPTP药物。毒素然而有高亲和力质膜多巴胺转运体(DAT),使用DAT抑制剂(28,29日]或缺乏DATs [30.防止其吸收。一旦进入多巴胺能神经元,至少有三个MPP的路线⁺可以(31日):它可以把水泡途径,结合水泡单胺转运蛋白和把MPP⁺到synaptosomal囊泡(32];它可以与各种胞质剩余酶的胞质(33),或者可以集中在线粒体内34]。后者的效果现在将讨论这三个路线。然而,应该注意的是,一连串的有害的影响(31日)造成或多或少多巴胺能细胞死亡,也没有单独的因素是变性的唯一原因。

MPP⁺进入线粒体被动由于大跨膜电位的线粒体膜和积累的矩阵。MPP的水平⁺在线粒体可以在几分钟内达到饱和34]。毒素的吸收的速度取决于其intramitochondrial浓度、反向影响跨膜电位(34]。这个平衡被中断当成为厌氧或线粒体跨膜电位梯度扰动的存在是一种解偶联剂(34]。

一旦MPP⁺进入线粒体在这种强有力的和快速的方式,毒素会影响各种细胞器的功能元素。例如,三羧酸循环酶α酮戊二酸脱氢酶是由MPP抑制⁺(35]。但线粒体功能障碍的主要原因涉及复杂化合物的行动我的呼吸链。MPP⁺结合复杂后我很快就吸收了多巴胺能神经元。鱼藤酮(下面讨论)是一个典型的复杂我抑制剂。其绑定被MPP的存在⁺(36毒素),确认该网站的行动。人们已经发现,MPP的绑定⁺需要在两个不同的地点(亲水和疏水性)完整的NADH抑制,但它提供了一个较弱的抑制复杂我比鱼藤酮(4,37]。第一个网站绑定影响之间的耦合嘘和NADH脱氢酶(ND) 1单元(20 - 36 kD, resp)复杂的我,而第二个站点的位置,尽管显然导致更有效的更有效的抑制复杂我酶活性(4),不是精确已知。电子的流动中断剂量和时间的方式,导致急性赤字ATP生产,尤其是在纹状体和腹侧中脑(38,39]。然而,由于水平较低(约20%)实际发生的ATP耗竭在活的有机体内全部小鼠大脑组织(38)和证据表明,有很少或根本没有神经损失当残余ATP水平保持在20%以上(11),被认为是更重要的因素导致MPTP-induced比MPP多巴胺能细胞死亡⁺有关的ATP含量的减少。此外,复杂的我活动需要减少超过50%造成重大ATP耗竭(40]。复杂的我在MPP抑制的作用⁺毒性进一步接受崔et al。41),发现毒素引起的多巴胺能细胞死亡发生尽管缺乏Ndufs4基因,对于复杂的装配和函数。MPP的重要性⁺绑定可以支持,然而,通过改善ATP生产和减轻变性后努力刺激线粒体呼吸通过复杂的绕过我封锁42]。

线粒体活性氧的主要来源,多达2%的氧气被线粒体被转换为超氧化物(43]。MPP后活性氧的产量增加⁺抑制复杂的我32)40%以上控制水平(11),与其它活性分子包括一氧化氮,一氧化氮合酶酶产生的分子在大脑中(44]。转基因小鼠的大脑活动增加清除酶SOD MPP阻力⁺毒性(45]。这种保护作用并不影响块复杂我活动,展示的重要性和注射自由基损伤的MPTP药物模型的效力。这种酶已本地化intramembrane空间,它作为一个生理保护机制对超氧化物毒性(46]。ROS的有害影响注射的MPTP药物模型反映了人类死后的样本进行的研究结果(47]。很可能消耗ATP和活性氧产量的增加,复杂的我障碍后,触发分子细胞死亡通路的激活procell死亡蛋白伯灵顿(7),而正是这些ROS-initiated途径,而不是一个严重的能源短缺,这导致MPTP-induced变性的最大比例。

注射已经提出,MPTP药物也可能导致多巴胺能细胞死亡通过溶酶体数量的减少48),胞质细胞器包含重要的水解酶降解的细胞质蛋白质,和其他细胞器的过程通过巨噬49](也看到mitophagy,讨论部分5。3)。ROS,水平升高是由于线粒体功能障碍,导致溶酶体permeabilisation导致有缺陷的间隙和积累的双键扣押胞质材料退化,自噬体(APs)。后溶酶体损耗和神经退行性变的随后发生异位释放溶酶体蛋白酶。溶酶体诱导生物起源减毒MPTP-induced细胞死亡(48),而雷帕霉素,细胞激酶的抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)诱导自噬,可以恢复溶酶体水平和减少美联社积累(48,50]。这代表了一个进一步的通路energy-deprived细胞中活性氧的释放引起细胞死亡在这个模型。

3.2。鱼藤酮

鱼藤酮通常用作农药在英国和美国。其使用在南美洲可以追溯到17世纪代理瘫痪和表面鱼。流行病学研究已经建立了一个联系接触杀虫剂和帕金森氏症的风险增加(51],虽然短半衰期的化合物,尤其是在阳光(1 - 3天),事实上,它不会从土壤浸出意味着PD的机会直接从环境暴露引起农药非常低,导致上述流行病学趋势(与他人52]。鱼藤酮是一种特定抑制剂的复杂我通过氧化损伤,导致其有害影响,只有轻微的消耗ATP水平(53]。这个毒性是可以预防和管理的抗氧化剂(53]。鱼藤酮迅速穿过BBB由于其亲脂性的结构,与中枢神经系统最大浓度达到15分钟内(54]。细胞内,鱼藤酮自由跨越到亚细胞隔间包括线粒体毒素会损害的氧化磷酸化通过绑定到嘘单元复杂的我4]。有趣的是,由于这种混杂的细胞,鱼藤酮并不集中在多巴胺能细胞选择性注射与MPTP药物,虽然细胞死亡是特定于这些细胞。因此,多巴胺细胞似乎特别敏感合成复杂我功能障碍(55]。再次注射与MPTP药物,鱼藤酮导致路易小体的存在(56),零星的PD的蛋白质的病理生物学标记。这些夹杂物免疫反应性的α-核蛋白和泛素56]。鱼藤酮的证据,一个典型的复杂我抑制剂,导致聚合路易小体可能意味着线粒体功能障碍的作用在这些夹杂物在PD病理蛋白质的发展57]。此外,最近的证据显示,雷帕霉素预防rotenone-induced细胞凋亡诱导的自噬在SH-SY5Y人类神经母细胞瘤细胞58]。这提供了一个进一步线粒体功能障碍与鱼藤酮的毒性作用,与雷帕霉素引起的受损细胞器的间隙防止增加细胞色素c水平和凋亡通路(58]。

3.3。6-OHDA

6-hydroxydopamine (6-OHDA)是一种羟化模拟的多巴胺,在1959年首次分离(59]。在啮齿动物中得到了广泛采用。由于其结构,6-OHDA具有高亲和力对于许多儿茶酚胺膜转运蛋白包括DAT和去甲肾上腺素转运蛋白,使复合自由进入多巴胺和去甲神经元(16]。这导致缺乏特异性,损伤可以导致中央和周边的这些信号通路。因此,政府需要精确:立体定位注射通常用于创建一个帕金森的路线病变(6-OHDA不交叉BBB自发,因此系统性管理不会导致神经毒素的积累浓度),它代表了一个技术挑战。一旦细胞儿茶酚胺,6-OHDA通过活性氧造成损害和醌类60]。神经元死亡的细分子细节更难以理解这个模型,然而,随着细胞毒性事件发生的方式可能有所不同取决于它们之间的距离和注射部位出现的16]。尽管如此,这些细节已经开始被发现,包括诱导自噬通过激活细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/261年,62年]。抑制ERK通路赋予神经保护的6-OHDA-treated细胞(62年]。ERK2的线粒体本地化特定导致增强的自噬水平导致病理减少线粒体ATP生产由于恶化的健康(61年),提供一个分子组件6-OHDA细胞毒性。

4所示。线粒体DNA

额外的复杂性被添加到线粒体的房子自己的线粒体DNA (mtDNA),可能由于浮游细菌的祖先,被困形成真核细胞(63年]。这赋予某种程度上这些细胞器基因组自治,但鉴于其不稳定的重要位置和特定的漏洞毒素,它可能增加致病性变化发生的可能性。线粒体DNA是容易点突变在更高的频率比其他地区的基因组DNA。这是由于缺乏修复机制,小线粒体基因组大小(约16 kb的长度),和附近的基因组的ROS内线粒体膜的生产。因此,mtDNA突变的积累发生在生活和导致降水病理障碍由于线粒体逐渐降解效率(64年- - - - - -66年]。PD开发本质上是与年龄有关,这是一个有吸引力的假说与已知几个障碍的发病机理。有各种报告[备份该67年,68年),尽管没有单基因缺陷似乎比其他人可能造成更大的伤害,与基因突变结合在一个复杂的方式(69年]。然而,在衰老线粒体点突变的作用已经被Vermulst质疑et al。70年),发现突变频率是11倍低于之前报道(71年),不影响在野生型小鼠衰老。该组织还讨论以前的数据的有效性的基础上PCR和克隆策略使用,技术受限于聚合酶不忠和克隆的文物。在另一个矛盾mtDNA缺陷之间的联系和年龄,较高的homoplasmic mtDNA突变被发现PD患者的年轻学科,过不那么重要SN多巴胺损失(比尔第一,未发表的研究结果,引用在Banerjee et al。72年])。因此,mtDNA损伤之间的关系、年龄、和PD发病率绝不是不可分的。

大多数神经病理学研究一直局限于骨骼肌,这提供了一个可访问的组织,重要在mtDNA障碍的诊断和经常需要肌肉功能障碍。肌肉从这些患者被发现呼吸chain-deficient肌肉纤维的特性。这些特殊的纤维比普通纤维表现出更高水平的mtDNA删除。肌肉特定mtDNA突变被发现在这个postmitotic组织,展示了倾向mtDNA变异,这些点突变的积累(73年]。线粒体细胞增殖与细胞凋亡和大量的突变(74年]。

人们已经发现,复杂的我缺陷(不足25%是如图所示)从PD患者可以转移到线粒体缺陷血小板胞质杂种(75年]。这些缺陷会影响钙稳态的线粒体膜电位改变,海拔ROS生产和减少ATP生产(76年]。自mtDNA编码7 49蛋白质亚基的复杂酶,公平地推测任何缺陷这个基因组结构会明显功能障碍。

SN可能特别容易体细胞mtDNA突变的积累随着年龄的增长由于其与年龄相关的损失,高氧化能力,对线粒体功能障碍(77年]。的确,这一组表现出高水平的mtDNA删除与SN神经元细胞色素氧化酶活性降低有关年龄和PD患者和证明了线粒体呼吸链损伤。线粒体DNA缺失mtDNA总额的43%和52%的人年龄在70岁以上,在PD患者,分别被发现(77年]。这些数据,再加上独立的研究由Kraytsberg et al。71年]表明,帕金森症增强所遭受的损害已经岁SN神经元由于mtDNA损伤。然而,尽管这种相关性,目前尚不清楚mtDNA突变的主要原因是线粒体功能异常或存在辅助细胞器的功能障碍。吕富et al。78年体细胞mtDNA)概述了假设突变发生由于氧化应激和无性繁殖系地扩张。细胞受到PD(即。,neurons in the SN) are more likely to contain mtDNA mutations due to the stresses that these cells are subject to. This provides a composite conclusion of both schools of thought, whereby mtDNA mutations are originally secondary to the primary cause of disease and/or cellular stress, but once clonally expanded can contribute to the pathogenesis of the disease by participating in cell death pathways.

以外的角色赋予功能赤字,人类mtDNA展览区域变异土著人口,允许这些haplogroups组织系统。Geographical-dependent置换突变和保护氨基酸替换允许我们的祖先为了生存更北方的气候和高海拔79年]。今天已经在健康后果,一些mtDNA单影响PD表达式。范德沃特et al。80年)发现了一个单核苷酸多态性在个人列为haplogroup 10398 g J,赋予神经保护,尤其是妇女。苏氨酸的氨基酸改变单体型原因ND3亚基的丙氨酸复杂我80年]。针对疾病的链接与mtDNA集群UKJT也被发现,据报道,导致PD(人口归因风险降低22%81年]。在芬兰人口的一项研究中,过度的nonsynonomous替换复杂我基因在mtDNA JTIWX超星系团PD和帕金森病痴呆的风险增加2.5倍。这支持了一个理论,即替换的总数在mtDNA传达了PD的风险而不是单个突变(82年]。

5。PD和线粒体的遗传原因

遗传例PD PD的一个非常小的比例的情况下,但遗传因素可能使个体易患疾病的发展(83年)和参与障碍的早期发病形式(84年- - - - - -86年]。如到目前为止所讨论的,线粒体功能障碍是帕金森病的发病机制的核心,因此,这里列出的基因缺陷也直接或间接地影响线粒体功能。

5.1。α-核蛋白

这个可溶性,酸性,突触前神经终端蛋白质增加总由于其疏水性非的倾向β淀粉样蛋白域,形成了路易小体的主要结构部件,以及作为前体蛋白淀粉样斑块的阿尔茨海默病(87年]。生理上的黑质,它可能有一个角色的填充和注入突触囊泡(88年]。三个错义突变,A53T [89年],A30P [90年]和E46K [91年),和一个三倍(92年)140 -氨基酸的蛋白质到目前为止发现导致PD的一种常染色体显性遗传的形式。酵母中发现,功能的线粒体DNA是至关重要的α-核蛋白毒性(93年]。证据也表明一个角色α-核蛋白导致线粒体功能障碍。A53T转基因小鼠的研究,最终将单体转化为淀粉样原纤维的聚合过程加快,证实这些老鼠发展畸形线粒体在脑干和脊髓细胞(94年]。它也被发现在体外过度的α-核蛋白损害线粒体结构和功能(95年]。此外,细胞色素c与线粒体路易小体促进他们的聚合96年),以及激活细胞死亡通路。线粒体DNA损伤A53T也发现了老鼠,而核DNA完好无损(94年),演示mtDNA脆弱性的增加。野生型α-核蛋白是防护,降低staurosporine-induced caspase-3活动和p53表达(97年),但这些影响可以通过添加6-OHDA逆转,从而改变凋亡保护作用导致的聚合α-核蛋白(98年线粒体),这表明一个间接机制与细胞死亡通路。突变体α-核蛋白表达在体外显示减少蛋白酶体活动没有直接毒性,尽管他们更敏感apoptotic-mediated细胞死亡以及线粒体两极化和caspase-3和9海拔subtoxic处理时的蛋白酶体抑制剂浓度(99年),连接线粒体功能障碍的路径和蛋白质聚合。但目前尚不清楚是否线粒体功能障碍之前α-核蛋白夹杂物形成,反之亦然。然而,它们的内在联系。α-核蛋白与线粒体associates在病理条件:一个序列在人类蛋白质的氨基端包含一个mitochondrial-targeting信号导致α-核蛋白与线粒体的内膜,导致复杂我障碍和ROS增加生产One hundred.),增加蛋白质酪氨酸硝化和减少线粒体跨膜电位(101年]。细胞死亡通路介导,细胞色素c也发布在这个聚合(102年]。协会α-核蛋白和线粒体在PD-vulnerable尤为重要的大脑区域,也就是说,SNpc和纹状体One hundred.]。Rotenone-induced聚合的α-核蛋白,随后减少ATP水平,扭转了切除复杂我抑制剂(103年),突出线粒体损伤聚合形成的重要性。的组合的可能性α-核蛋白和线粒体保护措施可以反驳的证据α注射-synuclein-null小鼠抗线粒体毒素,包括MPTP药物(104年,105年]。有人建议,胞质异常条件所需的信号变得活跃和易位发生:它发生在细胞内低pH值迅速(106年),这可能是由于ROS生产过剩和代谢压力。因此,生化异常与基因修改α-核蛋白基因导致线粒体功能障碍和随后的神经元变性。这些交互是显示在图1。

图1

α 。 α α c 基因突变的-核蛋白和随后的蛋白质和生化改变修改-核蛋白基因导致功能障碍的蛋白质产品。蛋白酶体活性受损,导致增加了蛋白质聚集的趋势。突变-核蛋白蛋白质同时本土化内线粒体膜,导致复杂的障碍。随后ATP产量降低,细胞器的跨膜电位。ROS水平上升的结果,mtDNA尤其容易受到ROS损伤,进一步细胞压力发生。酸性胞质环境产生的ROS和代谢障碍导致细胞死亡的激活介质,如细胞色素。凋亡通路是发起和随后的细胞死亡发生。

5.2。帕金

基因突变的帕金(PARK2)与疾病的一种常染色体隐性少年(107年),构成年轻PD发病的最常见原因。成百上千的病人发现了这种情况下从几乎所有的种族背景108年]。帕金基因编码465个氨基酸环finger-containing蛋白质。像其他无名指蛋白质,帕金在E3泛素连接酶。它有一个重要的角色在泛素的功能,主要是参与针对aggregation-prone基质蛋白酶体降解,被赋予了底物特异性(帕金的函数(109年])。这个函数已被证明在体外(110年]。因此,帕金突变可能导致失去这个连接酶活动,积累有毒基质和退化,与许多潜在的基质帕金(109年]。这些底物不符合共同的途径可能是由于广泛的监管职能,与总降解蛋白质,泛素满足。包括信号转导、postreplicative DNA修复,内吞作用蛋白质贩运和调节转录和翻译(111年]。

但帕金最可再生的,和可能是最相关的,活动是针对各种致病因素的神经活动。至少,一些神经保护提供延迟线粒体肿胀和破裂和随后的细胞色素c释放和caspase-3激活了细胞中制造出帕金(112年]。帕金在线粒体的正常功能的重要性作为细胞色素的一个控制器c释放,因此细胞凋亡,是强调帕金的逆关系表达水平与细胞色素c释放(113年]。帕金可以成为与线粒体有关,特别是外膜,建议直接和当地的保护作用[114年]。蛋白质参与调节线粒体DNA的转录和复制增殖细胞,刺激细胞器biogenesis-an效应被帕金short-interfering RNA (siRNA)击倒114年]。这是备份在活的有机体内:parkin-null老鼠显示减少线粒体呼吸能力以及增加蛋白质和脂质过氧化作用[115年导致黑缺陷但不是多巴胺能神经元的损失116年]。线粒体形态变化的观察,但这导致混乱复杂的我在nigral线粒体功能,没有导致细胞死亡(117年]。线粒体的形态异常分支和降低复杂I-mediated ATP生产parkin-mutant成纤维细胞中描述,但这些功能障碍时不发生帕金撞倒了50% (118年]。增加对氧自由基损害已经在parkin-null果蝇(119年]。一个全面的研究证实了帕金和mtDNA之间的联系,导致氧化应激的保护和刺激线粒体基因组损伤(120年]。这些功能受损parkin-deleted人类成纤维细胞(120年]。因此,功能性帕金是重要的线粒体的抗氧化防御系统的维护和保护mtDNA。

5.3。粉1

PINK1 (PTEN-induced假定的激酶1)基因突变是第二个最常见的原因常染色体隐性,早发性帕金森症(86年]。这581氨基酸蛋白质特性丝氨酸/苏氨酸激酶结构域,这是最频繁的地方错义突变,导致损伤的激酶活性86年]。像帕金,粉1已被证明是保护的压力模式(121年- - - - - -123年]。黑神经元损失已经观察到在事后PD患者的大脑PINK1基因突变(124年]。本研究还显示本地化PINK1线粒体。在这里,PINK1基因突变被认为导致PD受损磷酸化的底物,虽然PINK1协会的精确的线粒体位置不清楚(125年]。

突变的PINK1导致蛋白质功能的丧失,导致PD。在线粒体受损的磷酸化是最有害的:线粒体嵴PINK1突变体中分散,增加对氧化应激(126年]。PINK1突变体分享很多帕金突变体的表型特征(127年,128年]。它可以划定两种蛋白质在一个共同的途径,帕金功能下游PINK1,转基因表达的帕金改善所有PINK1障碍,而不是反之亦然(127年- - - - - -129年]。这些蛋白质之间的相互作用得到进一步发展最近被发现了(见图2)。最近的证据表明,PINK1连同帕金在线粒体自噬的目标,过程细胞降解细胞内物质通过溶酶体的就业130年]。Mitophagy, mitochondrial-specific形式的过程,是处理损坏或强调重要的细胞器。过程调节扰动后线粒体膜透性(了131年])。积累的突变α-核蛋白蛋白质也发起这种代偿机制(132年](尽管部分autophagic-lysomal系统可能受损在这些情况下,溶酶体组织蛋白酶D蛋白酶的含量减少(133年,134年])。帕金是选择性地招募从胞质线粒体膜电位较低,蛋白介导的功能失调的细胞器的降解(诱导在这项研究中使用的解偶联剂羰基氰化物法(CCCP))通过溶酶体(135年]。PINK1充当生化信号允许帕金识别线粒体功能失调,由压敏电阻器的水平的蛋白水解作用[136年]。帕金E3连接酶的功能,这是既定的压抑,变得激活在PINK1-dependent线粒体本地化(137年]。因此,缺陷mitophagy由于缺乏帕金招聘PINK1线粒体功能失调,导致受损的线粒体的积累,和随后的ROS和proapoptotic蛋白质的积累。这个系统的重要性只有VPS41的证据,一个蛋白在酵母、交通蛋白溶酶体中神经6-OHDA和鱼藤酮细胞模型通过阻断凋亡级联,提高蛋白质的间隙,尽管toxin-induced线粒体膜电位中断不影响(138年]。Vives-Bauza et al。139年)扩展功能的帕金和PINK1通过描述一个角色在细胞核周围的线粒体走私提供给海外军队营运——亚细胞区与自噬相关,再次表明线粒体中的蛋白质函数营业额。这些函数是压抑的两种蛋白质的基因敲除模型,这意味着缺乏这些事件在发病机制中发挥作用。此外,过度的帕金增强mitophagy的保护作用,与自噬蛋白如Atg7和LC3 / Atg8参与线粒体改造(140年]。这提供了线粒体的形态和一些活跃的过程之间的联系,影响细胞的生存。

图2

帕金生理协会和mitophagy PINK1蛋白质。(1)基因突变或毒素导致各种缺陷的引入,包括消耗ATP生产的电子传递链。活性氧的积累会导致线粒体内的酸性环境,以及诱导线粒体跨膜电位的降低渗透率过渡开放后的毛孔。这是mitophagy发生的信号。(2)过程是通过相互作用诱导的胞质帕金mitochondria-associated PINK1。PINK1充当帕金生化信号识别受损的线粒体。(3)帕金然后介导的溶酶体降解功能失调的细胞器。

线粒体形态变化的管状网络形式影响细胞的生存,与核裂变和核聚变的过程之间的平衡需要保持形态完整。线粒体是高度动态的细胞器,这些过程正在进行。人们已经发现,过度PINK1促进线粒体分裂而抑制的蛋白质会导致过度的融合141年,142年]。PINK1 /帕金通路从而达到其线粒体完整性通过促进裂变效应(142年,143年]。老化影响线粒体活动和反应缺乏PINK1:在3 - 4个月时,线粒体功能受损PINK1基因敲除后观察到大脑皮层纹状体而不是;然而,在2岁的时候,这个障碍也发生在大脑皮层(144年]。损伤线粒体呼吸在这项研究中被诱导细胞stress-mediators,以及减少三羧酸循环酶顺乌头酸酶的活性,突显出蛋白在线粒体的保护作用内在和外在因素。检查患者的成纤维细胞受到PINK1突变显示低线粒体呼吸活动和增强氧自由基产生由于复杂我抑制(145年),证明临床发现实验的影响。

5.4。DJ-1

早发性形式的PD的少见的原因是基因突变编码189个氨基酸的蛋白质,DJ-1。影响PARK7基因,他们占1 - 2%的情况下85年]。与其他蛋白质中,突变体的研究证明增加对细胞死亡。击倒的DJ-1 siRNA导致人口的人类神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y变得容易一些氧化侮辱包括过氧化氢,边际产量⁺和6-OHDA146年]。相反,DJ-1超表达的细胞株导致增加抵抗这些侮辱和减少细胞内ROS水平(147年]。这种保护显然是有选择性的对环境的氧化应激在活的有机体内,所示paraquat-treated DJ-1-null果蝇模型(148年]。此外,DJ-1修改的水平随着年龄的增加,导致氧化应激的显著增加和失活蛋白质的功能(149年]。这表明DJ-1修改可能在零星的PD年龄的动物,除了家族早发性情况。DJ-1-deficient老鼠显示过敏症MPTP-manifested多巴胺能神经元损失和增加纹状体去神经(150年]。胚胎大脑皮层神经元显示敏感性增加氧化应激(150年和蛋白酶体抑制导致细胞凋亡151年]。所有缺陷被修复逆转DJ-1表达式(150年]。DJ-1激活一个氧化细胞质环境(152年),因此其保护机制在随需应变的方式工作。这组描述角色DJ-1 redox-sensitive分子伴侣蛋白,抑制α-核蛋白聚集形成。复杂的蛋白酶体抑制剂百草枯减少活动DJ-1 ATP和调节亚基含量不足的老鼠,但不是野生的同胞(153年]。此外,一个转录因子,表达核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2),导致cytoprotective基因,是减少。这提供了证据表明DJ-1作为转录监管机构。DJ-1防止氧化应激的机制研究:蛋白质已被证明MAP3激酶调节细胞凋亡signalling-regulating激酶1 (ASK1) /硫氧还蛋白1 (Trx1)复杂154年]。ASK1氧化的主要效应细胞死亡和被Trx1生理抑制。协会是受氧化刺激,DJ-1-null细胞更容易分离,导致下游细胞死亡的激活增加介质。已经表明,DJ-1不参加PINK1 /帕金通路,过度的DJ-1不能扭转PINK1失活表型(128年]。

直接mitochondrial-DJ-1协会已经被发现了。列弗et al。147年)描述细胞的重新分配DJ-1当细胞受到神经毒素。这是扩大经Hayashi et al。155年)显示DJ-1绑定NADH脱氢酶(辅酶q) 1α4 (NDUFA4)和ND1复形,核和线粒体基因编码单元复杂的我,证明DJ-1线粒体活动的重要性。线粒体DJ-1作为非典型peroxiredoxin-like peroxidise,表明线粒体过氧化氢含量的增加两倍DJ-1淘汰赛老鼠。半胱氨酸- 106的网站所需的氧化清除过氧化氢(156年),和其他潜在的活性氧。

5.5。LRRK2

体内基因LRRK2基因突变富亮氨酸重复激酶2()基因导致常染色体显性PD的一种形式。突变与家族性迟发性的PD以及一些零星病例的障碍,这增加了对这个基因的兴趣(157年]。体内基因LRRK2的基因编码一个大2527多区域蛋白氨基酸,目前未知的生理功能。但有许多功能域与蛋白质有关,包括GTPase [158年)和激酶域(157年),这意味着一个数组的角色。LRRK2存在主要在细胞质中,也同事线粒体的外膜(159年,160年在这种细胞器),暗示的作用。然而,体内基因LRRK2的角色在PD发病机理是由Andres-Mateos质疑et al。161年注射),找到一个对MPTP药物体内基因LRRK2的侮辱淘汰赛小鼠与野生型小鼠(相比其他基因缺陷),以及正常的多巴胺信号和细胞生存的水平。积累的证据表明,大多数功能缺陷导致PD病理,与激酶活性显著增加在疾病发展160年,162年]。人们已经发现,林等。163年体内基因LRRK2]突变加速神经病理畸形的发展α-核蛋白转基因A53T老鼠通过促进的聚合α-核蛋白。这些影响被认为是由于体内基因LRRK2的感应蛋白激酶结构域,导致激活ERK模块(164年]。基因在小鼠体内基因LRRK2的消融的效果,抑制聚合和延迟透析相关病理学的发展(163年药物抑制ERK一样在体外(164年]。体内基因LRRK2然而,消融似乎没有一个可行的临床治疗选择。LRRK-null老鼠的多巴胺能系统正常,但在肾脏基因影响最大的损失,增加了60倍的积累α岁-核蛋白和ubiquitinated蛋白质在动物(165年]。LRRK2损失会导致炎症反应,氧化损伤和凋亡细胞死亡165年),这意味着线粒体可能受到影响。然而,这种氧化应激引起的毒性已经被映射到造成的激酶结构域,和ERK抑制恢复细胞生存near-control水平(166年]。因此,线粒体中发挥着相对次要的作用似乎LRRK2-related病理学相比其他基因缺陷而令人信服地说明了注射缺乏过敏症MPTP药物(161年)——激酶通路参与的活动。

6。神经保护方法针对线粒体功能障碍

鉴于其中心位置的细胞功能和网络途径和他们的角色在特发性和家族PD,线粒体保护多巴胺神经元构成受欢迎的目标努力,从而逮捕变性和维护患者的功能能力。

6.1。辅酶Q10

最知名mitochondrial-targeting神经辅酶Q10(也称为辅酶q)。结构功能主要是作为电子受体之间的电子传递chain-shuttling电子复合体I和II / iii和一种强有力的抗氧化剂。它可以防止细胞凋亡通过阻断伯灵顿的绑定线粒体膜和细胞色素c释放(167年)和抑制的Ca^{2 +}封闭的线粒体通透性转换孔(PTP)和随后的凋亡途径激活(168年]。辅酶Q10可以直接清除自由基的线粒体膜通过相互作用α生育酚(169年]。降低线粒体的辅酶Q10水平与PD患者被发现(170年),以及较低的血清酶的帕金森症患者相比,年龄相仿的中风患者(171年),显示该代理的潜在补充。治疗人类神经母细胞瘤细胞分化显示抑制活性氧的形成和细胞死亡的除草剂百草枯诱导静止辅酶Q10 (172年),而老鼠mesenphalic预处理细胞免受rotenone-induced细胞凋亡和线粒体两极化173年]。临床前在活的有机体内研究增强这一理论与证据表明口服补充辅酶Q10减少纹状体多巴胺能神经元损失MPTP-treated老鼠(174年)和防止3-nitroproprionic酸纹状体病变大鼠(175年]。临床试验使用双盲,安慰剂对照设计、随机,安慰剂或辅酶Q10剂量的200,600或1200毫克每天80早期PD患者(176年]。病人被评为统一帕金森病评定量表(UPDRS)的16个月。辅酶Q10是安全,耐受性良好剂量水平,与接受最高剂量发展中PD症状最慢,如放缓44%。然而,130年的一项研究,患者每天300毫克的剂量,导致辅酶Q10等离子体水平的1200毫克,代理(没有症状影响177年]。因此,尽管混合临床试验的结果,一个强壮的身体存在的证据值得进一步调查辅酶Q10在帕金森病的治疗效果。大三期临床试验患者16个月后将在2011年完成。本研究将比较影响1200和2400毫克/天的剂量和安慰剂在600年早期PD患者(178年]。

6.2。肌酸

肌酸,含氮guanisine化合物,是另一个潜在的鼓励了线粒体靶向治疗研究到临床试验水平。它自然发生在脊椎动物(从内部由肝脏、肾脏和胰腺)并帮助提供能量肌肉和神经元通过磷酸肌酸的转化。这种结构可以转让其磷酰基集团ADP,从而创建ATP。这个反应是很重要的在维护一个现成的亚细胞ATP供应。额外的供应这种化合物可能尤其宝贵的时期细胞能源生产被破坏时的压力和障碍。添加肌酸已被证明是有用的在许多神经退行性疾病的模型,包括amytrophic侧索硬化症(179年),阿尔茨海默病(180年),和亨廷顿氏舞蹈症181年]。在体外结果显示显著的神经保护与MPP多巴胺能细胞数量和形态⁺和6-OHDA曝光(182年]。口服肌酸可以防止MPTP-induced多巴胺能细胞的损失在老鼠剂量依赖性的方式(183年];这可以增强的神经保护cyclooxygenase-2抑制剂万络(184年]。长期(即。,2年)肌酸补充安全测试在60岁PD患者和批准是安全的,但潜在的肾患者的潜在风险问题已被确定(185年]。然而,盲、安慰剂对照的临床试验显示,31的UPDRS评分无显著差异PD患者相比17 18个月的治疗后接受安慰剂的志愿者(186年]。但是测试并显示较低要求病人肌酸症状治疗,这可能代表了一定程度的多巴胺信号保护。然而,这成功有限,导致了三期临床试验(宣布187年]。除了单一疗法,肌酸和辅酶Q10发现发挥协同防护效益对多巴胺耗竭和注射细胞损失MPTP药物模型(188年]。肌酸的使用增加的现成的ATP水平神经退行性疾病是有前途的。大规模临床试验的结果将进一步阐明其治疗效果的潜力。

6.3。党卫军肽

这些小,合成肽分子(他们的设计师的名字命名,淡褐色Szeto和彼得·席勒)已经利用由于能力穿透许多类型的细胞,包括多巴胺能神经元,尽管带净电荷(+ 3189年]。相关文章,这些肽进入线粒体的能力。证据肽的能力做这个始于SS-02模拟荧光标签,显示与线粒体colocalisation跟踪,因为他们集中在内部分离神经元内线粒体膜(IMM) (190年]。这种吸收发生独立线粒体跨膜电位的变化(191年]。这一目标背后的机制尚不清楚,但这可能是由于阳离子肽之间的静电吸引和阴离子心磷脂分子构成独特的高密度的IMM (191年]。线粒体可以减少潜在的疾病,这个膜potential-independent吸收属性可能是有利的。

这些鼓励了线粒体靶向肽有进一步的神经保护武器,包括内在的抗氧化性能存在剂量依赖的相关性。肽如SS-02和SS-31可以清除过氧化氢,氢氧自由基和过氧亚硝基酪氨酸残基的美德(190年,192年]。这个活动还能抑制脂质过氧化作用。SS-02的本地化和SS-31 IMM允许肽预防线粒体肿胀和两极化的(190年,192年所示),N₂一个当两极化的诱导神经母细胞瘤细胞叔-butylhydroperoxide [193年]。特别是与PD SS-20和SS-31注射证明是保护性的MPTP药物小鼠模型(194年]。后者产生剂量依赖性肽(0.1 - 10毫克/公斤)防止SN纹状体多巴胺能神经元损失和维护水平的多巴胺及其代谢产物。SS-20也保护注射多巴胺能神经元对MPTP药物侮辱,尽管缺乏内在的活性氧清除能力。肽都是非常有效的保护对MPP培养的神经元⁺全身的细胞死亡,有效性摩尔浓度(194年]。损伤的耗氧量、ATP耗竭和线粒体肿胀都阻止肽的分离线粒体MPP对待⁺(194年]。大脑吸收MPP⁺并没有改变在活的有机体内研究表明,肽的吸收机制没有改变。因此,上述属性,如活性氧清除和预防细胞凋亡可能是利用注射预防MPTP药物毒性。

这些肽无疑提供了一个有前途的鼓励了线粒体靶向治疗PD。然而,迄今为止,数据来自一组,因此,尽管迄今为止积极,结果应该谨慎对待。

6.4。天然抗氧化剂

一些天然抗氧化剂已经被证明有保护作用对变性引起的活性氧水平升高在线粒体功能障碍的病例。有深入的数量可能有益的化合物可以自然派生的;例如,已经有超过4000种的类黄酮,一群建立了植物的抗氧化剂,确定(195年]。绿茶多酚(三磷酸鸟苷)已被证明是保护对6-OHDA SH-SY5Y细胞毒性(196年]。这组找到一批保护作用由三磷酸鸟苷包括预防线粒体膜电位的下降,抑制活性氧的积累和清除自由基的剂量和时间的方式。绿茶的功效组件(−)儿茶素3-gallate注射(EGCG)已经证明了MPTP药物PD小鼠模型,与多巴胺能神经元的损失和纹状体多巴胺水平减(197年,198年]作者表明,这种保护是受抑制NOS的表达。但EGCG的建立抗氧化性质也补充神经保护机制,如一个基于酵母所示αEGCG -核蛋白模型以及进一步的类黄酮,槲皮素,增加的增长α-核蛋白细胞虽然强大anti-ROS和金属螯合机制(199年]。这些产品的给药途径是一个很好的利用他们的使用,喝的茶有有利影响这项研究。流行病学证据表明每天喝超过两杯的绿茶对发展中PD(有保护作用200年]。丰富、可访问性和安全有益的多酚使它吸引进一步研究作为一个潜在的临床预防剂。

Oxyresveratrol(氧),在桑多酚中发现大量木材,对活性氧和氮显示有效的清除活性物种在胶质细胞过氧化氢接触(201年]。小胶质细胞的细胞毒性化合物也低于抗氧化剂白藜芦醇(201年]。6-OHDA-treated神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的一项研究发现氧显著降低ROS的生成和减毒凋亡活动引起的caspase-3受损的线粒体(202年]。增加了先前意识到保护作用氧在脑缺血(203年)和氧的概要文件的有效抑制剂细胞凋亡和氧化应激在energy-deprived组织建立。

尿酸作为一种抗氧化剂,清除活性氧和氮物种(204年]。流行病学证据表明这一趋势与更高的血清尿酸水平关联PD(发病率较低205年- - - - - -208年]。它还可以防止损坏mtDNA通过拦截自由基(209年),因此帮助维护线粒体基因组的完整性,防止突变的感应。尿酸可以防止多巴胺能细胞死亡在鱼藤酮-和homocysteine-treated细胞;治疗导致ROS增加生产和加剧了线粒体膜两极化的(210年]。Guerreiro et al。211年)提出,尿酸中和氧物种通过Fenton-type化学反应,提供在体外多巴胺能神经保护。有很多积极的数据对尿酸的抗氧化性质,和缓解,尿酸盐可以管理(即。通过饮食补充)是一个主要的这种治疗的优势。然而,增加尿酸盐水平的潜在好处必须平衡患痛风的风险和心血管疾病212年]。目前,参与者被招募研究尿酸盐的临床安全海拔在PD (SURE-PD)通过膳食补充肌苷(213年]。

传统草药可以有效地衰减活性氧的积累在线粒体功能障碍。Cyperi粉末(CR)的粉末香附子,是一个在韩国传统草药用于胃紊乱。CR的水提取物提供保护在体外针对6-OHDA-induced毒性通过许多机制包括抑制活性氧的形成和降低线粒体膜复合的研究首次在神经退行性疾病模型(214年]。钩藤rhynchophylla草,在东方医学已经用于治疗高血压、抽搐和颤抖。提取已被证明是一个有效的代理对会引起海马片(215年]。然而,研究一系列提取物的抗氧化性能与lipopolysaccharide-induced没有释放发现除了一个测试的8个化合物中只显示弱没有抑制效果(216年]。这种草药的一种形式,钩的钩藤rhynchophylla(URH),已经被证明是6-OHDA-treated细胞保护和损伤大鼠217年]。在体外、细胞凋亡和ROS水平明显减弱,而老鼠显示减少多巴胺能细胞损失。进一步测试其他模型可以帮助进一步建立这个提取作为一种有效的抗氧化剂治疗线粒体紊乱。

可能是必要的,需要进一步观察这个分支未能减缓病情发展后的抗氧化制剂在临床试验中研究代理来自“现代医学”[218年,219年]。然而,目前缺乏数据在PD模型(特别是相比其他文章所讨论的神经保护药物)可以防止这些抗氧化剂的真正潜力和可能的临床价值综合评估。研究这些物质可能会变得更加普遍,如果假定的研究继续带来不错的效果。

7所示。结论

线粒体的定位和功能使这些复杂的亚细胞细胞器特别容易受到氧化损伤,加重损伤和损伤至关重要的角色。他们大量的分子途径的中心位置导致激活细胞死亡和凋亡信号级联,导致退化。进一步增加了线粒体的易感性存在自己的DNA。这种特殊基因的本质意味着突变很常见,尤其是在结构经常产生一个基线ROS水平不足的修复机制。这些突变积累随着年龄的增长,这增加了PD病理生理学,因为这是一个严重老年性疾病。使用几个神经毒素作为实验模型复制PD的临床特点在体外和在活的有机体内使得疾病的分子机制进一步追究。在所有类型的模型是发生在线粒体的功能障碍,往往通过直接屏蔽复杂的我在电子传递链,导致一连串的进一步损害。另一个里程碑在PD研究发现界定特定的编码蛋白的基因,突变时,导致帕金森表型的生成。这些突变在本质上是家族性的,贷款的亚种一定程度的易感性。基因允许进一步分析PD发病机理,线粒体功能障碍再次证明一个有害的因素。因此,这些能源生产细胞器的损伤提供了常见的特发性帕金森病形式之间的联系和罕见的遗传性疾病的形式。这使得线粒体的一个有吸引力的目标神经保护策略来阻止神经退化。补充辅酶Q10和肌酸的方法已被证明成功的临床前水平,已在临床试验中测试,结果喜忧参半。大规模临床试验,使用从先前的研究在人类发现的信息,可以帮助这些有前途的战略得到最好的。小肽的生成,具有许多属性需要在神经保护制剂,还展示了潜力。 Various natural antioxidants, including green tea polyphenols, uric acid and extracts from Oriental herbs, have shown potent antioxidant effects, with some demonstrating neuroprotective benefits in a bioenergetically challenged environment, although relatively few studies of these substances in PD models have been carried out. The centring of mitochondria in the pathogenesis of both idiopathic and familial forms of PD mean further neuroprotective strategies should target mitochondria, directly or indirectly, to counter the deleterious and degenerating effects that occur as a consequence of their dysfunction. The ability of present models to recreate mitochondrial impairment to such a degree should allow this process to be tested vigorously and with great accuracy in the laboratory before being presented at the clinical stage.

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帕金森病

线粒体和帕金森病

文摘