果蝇的帕金森病模型:发现相关途径和新的治疗策略

文摘

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病,主要表现为多巴胺能神经元的选择性和进步的损失,伴随着运动的缺陷。尽管大多数PD病例是零星的,多个基因与罕见的家庭形式的疾病相关联。分析它们的功能提供了重要的见解疾病过程,证明了三种类型的细胞缺陷主要是参与PD的形成和/或进展:异常蛋白质聚合、氧化损伤,线粒体功能障碍。这些研究主要表现在PD模型中创建的老鼠、果蝇、蠕虫。其中,果蝇已成为一个非常有价值的生物模型研究toxin-induced或遗传PD。事实上,许多现有的飞PD模型表现出疾病的关键特性和被仪器发现通道与PD发病机制相关,这可能促进治疗策略的发展。

1。介绍

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病影响超过1%的人口年龄超过60岁。临床上,它的特点是运动缺陷如肌肉僵硬,动作迟缓,姿势不稳定和震颤。出这些汽车缺陷的主要神经病理学是进步和多巴胺(DA)神经元的选择性损失在黑质致密部,导致缺乏大脑多巴胺的含量。这种疾病的另一个病理特点是细胞质内含物的存在在幸存的DA神经元称为路易小体(磅),这主要是由α-核蛋白和泛素蛋白(1,2]。然而,它已被证明,这种结构在某些不存在遗传形式的PD。

尽管大多数PD病例可能是零星的,组合的风险等因素引起的衰老过程,遗传倾向,和环境暴露,一些环境诱因迄今未被确认。弱关系PD和暴露于环境毒素或除草剂和杀虫剂已报告(2),和几个toxin-induced PD模型已经开发(3]。然而,流行病学研究也证明了遗传因素的贡献在PD的发病机制。事实上,在过去的十年里,几个位点的突变是诱发疾病的罕见的家庭形式已确定,占5% -10%的帕金森病病例。这些基因包括α-核蛋白,帕金,泛素c端hydrolase-1 (UCHL-1),DJ-1全身的,磷酸酶和tensin同族体(PTEN)激酶1 (PINK1),富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2),尾身茂/ HtrA2,ATP13A2,葡糖脑苷脂酶(GBA)[4- - - - - -14]。然而,值得注意的是,他们中的一些人的相关性PD(目前正在辩论15]。尽管如此,PD-linked基因的功能研究提供了重要的见解PD发病机理,证明了三种类型的细胞缺陷主要是参与疾病的形成和/或进展:异常蛋白质聚合、氧化损伤,线粒体功能障碍(16]。由于人类基因分析的局限性,大多数这些研究在生物模型,包括小鼠、果蝇、蠕虫以及在细胞培养。实际上,目前许多细胞和动物模型的PD遗传或toxin-based。细胞模型可以很容易地用于分子、生化、药理方法,但是他们会导致误解和文物。相比之下,动物模型的上下文中允许研究细胞过程整个有机体,因此更可靠。尽管如此,这也是显著的,没有一个现有的PD动物模型概括所有PD症状,包括那些开发的老鼠(17]。

在这种情况下,果蝇果蝇已成为一个有价值的模型为研究人类神经退行性疾病的机制,包括帕金森病。虽然果蝇似乎完全与人类无关,基本细胞过程以及许多基因和信号通路是守恒的生物。此外,大部分的基因与家族性疾病的形式至少有一个飞同族体(18]。此外,苍蝇能够执行复杂的运动行为,比如走路,爬,飞行和他们的大脑是复杂足以使这些行为与人类有关。不切实际的可用性非常有效的遗传工具在哺乳动物中,他们的快速生长和繁殖,它便宜和易于维护实验室的特性,使果蝇小说理想的模型系统来解决生物问题包括那些与人类健康相关(19- - - - - -21]。事实上,基因家族的研究PD以及果蝇toxin-based PD模型的发展作出了重大贡献,我们对该疾病的了解(15,22,23]。在这里,我们试图提供一个全面审查现有果蝇PD模型,它揭示了有价值的洞察潜在的致病机制和目标被用来修饰符的PD病理基因或药物干预。

2。在果蝇Toxin-Induced PD模型

如上所示,家族性帕金森病病例极为罕见,这表明环境因素或基因-环境交互发挥主导作用,零星的帕金森病的发展。出于这个原因,一些研究已经进行模型PD-associated神经元损失神经毒素中毒的动物,最受欢迎的帕金森神经毒素被6-hydroxydopamine (6-OHDA) 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)、鱼藤酮、百草枯(3,24]。一般来说,toxin-induced PD模型没有概括进步的过程神经元和磅的蛋白质聚合损失,由于急性神经毒素治疗的性质(15),但他们一直有用的支持这一概念,改变线粒体生物学PD(的发展至关重要25]。事实上,线粒体是上述毒素的行动的核心,它优先伤害DA神经元。在果蝇中,多项研究表明,药物治疗可用于零星的PD模型。首先,慢性暴露于农药鱼藤酮、线粒体复杂我抑制剂,重现零星的PD在果蝇的关键方面,因为它导致神经退行性和行为缺陷(26]。的确,rotenote-treated苍蝇显示负趋地性测试电动机赤字量化存在剂量依赖的相关性,这是通常用于在果蝇执行运动能力分析,以及选择性的DA神经元在大脑所有的集群。在不同的研究中,百草枯暴露导致果蝇寿命减少以及运动障碍如静止震颤、动作迟缓,旋转行为,和姿势不稳定,这镜子PD症状。整体量化了这些复杂的运动表现型负趋地性测试。作者也表明这样的表型是由于选择性DA神经元集群的损失(27]。因此,这两项研究强劲建模环境toxin-induced PD在果蝇和提供有用的工具来研究DA神经退化的机制。注射的果蝇模型MPTP药物——或者6-OHDA-induced震颤麻痹到目前为止尚未建立。

3所示。家族性PD的果蝇模型

几个基因的发现影响家庭形式的PD PD模型提供了一个新的工具。事实上,许多PD动物模型生成基于基因突变与疾病包括果蝇(15,17,19- - - - - -21,23,28]。虽然果蝇PD模型不能完全概括人类PD患者的表型和病理特征,DA神经元和运动缺陷在他们中的大多数被观察到。此外,他们提供了识别的优势进化守恒的通路和细胞过程与PD发病机制有关。

不同的方法已经被用来生成PD模型在果蝇。在某些情况下,没有特定的果蝇直接同源PD-linked基因确实存在。然后,生成的模型是misexpression人类基因在野生型或突变的形式,通常通过使用GAL4 / UAS系统[29日]。广泛应用于果蝇遗传学研究,这个系统允许时间,组织misexpression任何感兴趣的基因的苍蝇。另外,当一个人类的直接同源基因在果蝇基因组中存在功能丧失(LOF) /可拆卸的等位基因的基因可以由不同的基因技术,包括RNAi。此外,misexpression相应的基因也可以进行。一般来说,misexpression人类或果蝇透析相关基因进行PD形式时对他们有一个显性遗传有关。在这种情况下,果蝇PD模型建立了使用GAL4驱动程序特定的神经系统或其他组织的,像眼睛和翅膀,一个可能的表型可以轻易的识别出而不影响飞行的生存。LOF /可拆卸的等位基因的表型特征,当PD形式关联到相应的基因隐性遗传。通过使用这些策略,几个果蝇PD模型基于不同PD-linked基因已经生成。表型的例子中获得这些模型如图1。

图1

Ddc-GAL4 DJ-1αRNAi 50 Ddc-GAL4 / UAS-α 51 Ddc-GAL4 帕金 52 α 34 DJ-1β y, w DJ-1α DJ-1β 53 DJ-1β y, w DJ-1β 54 代表表型不同的果蝇PD模型中找到。(一)——(d) DA神经元损失在果蝇中发现成人的大脑通过与anti-TH抗体免疫染色,特别认识到这些神经元,在石蜡的部分(a, b)或包埋的大脑(c, d)。减少DA神经元都观察到的数量/(b) (),- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -核蛋白(d) ()的大脑相比,年龄/+控制(a、c)。(e) - (j)表型观察到的例子lOF突变体(f、h、j)相比,控制(e, g, i)。它们包括下滑翅膀(f),肌肉变性(h)和异常线粒体形态(j) []。(k)过早失去攀爬能力在转基因果蝇表达野生型,A30P, A53T变异形式的- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -核蛋白(]。(l)的寿命减少突变体相比在相同的条件下控制果蝇培养。(m)对百草枯的压力升高和变异果蝇,由计算的百分比死苍蝇后喂养18 h[15毫米]。(n) - (o)量化1-2-day-old的氧化应激水平突变体和年龄控制苍蝇。突变体显示增加脂质过氧化(法律流程外包)产品丙二醛(MDA) (n)过氧化氢酶(CAT)酶活性也增加(o) []。

3.1。α-核蛋白

它编码一个蛋白质的生理功能还有待阐明。然而,突变α-核蛋白基因,如氨基酸替换(A30P、E46K A53T),重复,三倍的使役动词居多的遗传形式的PD (4,30.- - - - - -32]。有趣的是,α-核蛋白是一磅的主要结构组成的33]。第一个飞PD模型生成的超表达转基因产品编码或野生型突变体形式的人类α-核蛋白在所有果蝇神经元自果蝇基因组不包含一个明确的α-核蛋白同族体(34]。这导致了年龄相关性和选择性(完成或接近完成)损失DA神经元的大脑和背内侧集群(DMC)纤维的形成α-核蛋白夹杂物以及进步的攀爬能力丧失,因此复制PD特性的关键。尽管一些差异对DA神经元损失α-核蛋白超表达是在后来的研究报告(35,36),相关的不同敏感性DA神经元方法检测最近的分析证实,表型(37- - - - - -39]。DA神经元最初发现在石蜡包埋的大脑部分染色与特定的标记(anti-Tyrosine羟化酶(TH)抗体)(数据1(一)和1(b)),但后续分析包埋的大脑通过共焦显微镜(数据准备工作1(c)和1(d))。已经提出,在石蜡包埋部分只能检测到,健康的DA神经元仍然观察到一些荧光退化DA神经元。在任何情况下,这只苍蝇模型方面解读的神经病理学影响α-核蛋白蛋白质以及聚合形成的监管。它已经表明,抑制内质网(ER)高尔基贩运和氧化应激诱导的主要组件α-Synuclein-dependent毒性(37- - - - - -40]。此外,定量蛋白质组分析表现在野生型,A30P或A53Tα-核蛋白overexpressing苍蝇在不同疾病阶段表明,管制与膜相关蛋白主要是,内质网,肌动蛋白细胞骨架,线粒体、核糖体,细胞的新陈代谢,和信号(41- - - - - -44]。关于α-核蛋白聚合,截短形式的过度α-核蛋白在苍蝇发现中央蛋白质的疏水区域至关重要的聚合以及序列c端120残留,更温和的作用在影响聚合和毒性(45]。此外,一些似乎调节聚合和毒性的转译后的修改α-核蛋白。而这种蛋白质的磷酸化丝氨酸129 PD和影响突出α-核蛋白DA毒性(46),在酪氨酸磷酸化125抑制毒性低聚物的形成,减少老化47,48]。这些数据表明,α在PD -核蛋白神经毒性及相关synucleinopathies可能源于一个蛋白质不同C-phosphorylation事件之间的不平衡,无论类修改的正常功能的影响α-核蛋白(48,49]。

3.2。帕金

突变帕金与常染色体隐性基因最初是在家庭青少年震颤麻痹(ARJP) [5]。它是第二个最常见的影响PD与蛋白酶体降解相关基因编码一个泛素连接酶(55- - - - - -57]。因为这个基因在果蝇是守恒的,几组生成帕金零突变体在苍蝇。为了了解其生物作用虽然这些突变体是可行的,果蝇的损失帕金函数导致线粒体缺陷,间接的飞行肌肉退化,过敏症氧化和环境压力,男性不育,减少寿命,部分杀伤力,和严重缺陷在飞行和攀爬能力(52,58,59]。看来,氧化应激,也许是由于线粒体功能障碍,是这些表型的主要决定因素52,60,61年]。此外,帕金似乎是必不可少的形态、功能、和完整性的几个DA神经元集群的果蝇大脑(59,62年]。因此,飞帕金突变体概括ARJP的一些关键特性,表明DA在变异果蝇神经退化的机制可能与潜在ARJP DA神经元损失。这是建议的损失帕金函数可能会导致一个或多个积累的大量基质大脑从而导致ER压力,进而可能导致DA神经元死亡(28]。关于这个问题,有两个在果蝇的研究表明,异常积累帕金基质Parkin-deficient DA神经元的神经退化的原因之一。首先,过度的人类Parkin-associated endothelin-like受体(PAEL-R),帕金基质蛋白(63年),在DMC(苍蝇诱发DA神经元的损失64年]。但是,没有果蝇直接同源帕金衬底被描述。我们还表明,目标表达Septin 4,人类的果蝇直接同源帕金衬底CDCrel-1 [57DA神经元中),也会导致年龄相关性的DA完整性破坏DMC (65年]。因为这个神经毒性是依赖帕金功能和蛋白质都能在体外相互作用,我们的研究结果表明,Septin4可能是一个真正的衬底帕金在果蝇65年]。这是第一个研究表明积累帕金衬底的苍蝇可以解释DA在果蝇神经退化帕金突变体(65年]。

更有趣的是,过度的变异而不是野生型人帕金在苍蝇也导致进步的DA神经元的变性从几个集群伴随着进步运动障碍。这些数据暗示可能主导机制造成的病理表型变异帕金在果蝇中,可以直接施加体内神经毒性(66年,67年]。

3.3。PINK1

突变PINK1也与隐性帕金森症有关。这个基因编码一个假定的丝氨酸/苏氨酸激酶线粒体靶向序列(8]。最近的一项研究表明,细胞溶质的激酶结构域的脸,它的生理基质可能居住(68年]。果蝇PINK1基因编码一种蛋白质包含与人类相对应的相同的域,而飞PINK1PD模型是由transposon-mediated诱变和RNAi [69年- - - - - -72年]。有趣的是,粉红色的变异果蝇共享标记与表型相似之处帕金突变体。他们还表现出雄性不育、肌肉变性、超敏反应氧化应激、线粒体缺陷,减少寿命,和DA神经元变性伴有运动缺陷。事实上,基因分析表明PINK1和帕金在功能上是相关的。他们发现,帕金超表达获救PINK1突变体的表型,而PINK1超表达没有影响帕金LOF表型(69年,70年]。这些观察建议,PINK1和帕金函数在同一个通路,帕金代理的下游PINK1,似乎,果蝇和哺乳动物之间的通路是守恒的73年]。几项研究已经证明,这两个飞基因调节线粒体生理的不同方面,从而解释了线粒体形态缺陷在果蝇PINK1和帕金突变体。他们通过基因相互作用,阐明了一个角色PINK1 /帕金通路的调节线粒体改造过程的方向促进线粒体分裂和/或抑制融合在果蝇肌肉和神经组织74年- - - - - -77年]。然而,这些结果也表明这两个基因不是核心组件的线粒体动力学机械LOF以来这一过程的关键调节因素导致致命性,如上所示,PINK1和帕金突变体是可行的。因此,它已被提出,他们可能也调节线粒体功能的额外的方面影响线粒体形态(76年]。有趣的是,这些结果与人类细胞的研究表明,PINK1 /帕金途径促进线粒体融合在哺乳动物78年]。一个解释这种差异可能是种专一性差异的存在,虽然最终的结论是,在两个系统有一个破坏线粒体融合与分裂之间的平衡(77年]。此外,它已被证明,PINK1直接磷酸化帕金控制线粒体的易位(78年]。最近的研究表明,帕金,加上PINK1,调节线粒体贩卖,尤其是细胞核周围的地区,亚细胞区域与自噬相关(79年],PINK1积累对线粒体是必要且充分的帕金招聘这样的细胞器。这些发现提供了一个生化解释之间的遗传上位PINK1和帕金在果蝇和支持一个模型PINK1信号线粒体功能障碍帕金,帕金和促进他们的消除79年,80年]。

遗传相互作用实验果蝇还揭示了假定的额外组件PINK1 /帕金通路Rhomboid-7和Omi / HtrA2 [81年,82年]。似乎Rhomboid-7,线粒体蛋白酶,可以作为一个通路的上游组件可能裂开线粒体PINK1使其活动的目标主题不仅在线粒体在细胞溶质(81年]。除此之外,尾身茂/ HtrA2被视为可能的监管机构PINK1 /帕金通路,代理下游吗PINK1在果蝇82年]。相比之下,另一项研究表明,尾身茂/ HtrA2不发挥任何作用PINK1 /帕金途径[83年]。虽然尾身茂/ HtrA2序列变化与风险增加有关PD (11,84年),其参与的疾病仍然是有争议的12]。在果蝇表明,额外的工作粉红色的缺乏也会影响神经元突触功能,作为储备池的突触囊泡不是动员在快速刺激(85年]。

3.4。DJ-1

突变DJ-1基因与罕见的家族隐性形式的PD (7]。DJ-1一种高度保守的蛋白质编码属于ThiJ / PfPI总科的分子伴侣’(86年]。尽管最初确定为一个致癌因素(87年),DJ-1是一个无处不在的redox-responsive cytoprotective蛋白质与多样化的功能,特别是其氧化形式,已被公认为生物标志物对癌症和神经退行性疾病88年]。几个半胱氨酸残基DJ-1蛋白质可以与接触氧化氧化应激剂、半胱氨酸106极度需要DJ-1抵御氧化损伤体内和体外(89年,90年]。它已经表明,DJ-1调节氧化还原信号激酶通路和作为抗氧化基因的转录监管机构电池(91年),还充当redox-sensitive rna结合蛋白(92年]。与哺乳动物相比,两个DJ-1在果蝇直接同源确实存在,DJ-1α和DJ-1β。而DJ-1α表达仅限于男性生殖系,DJ-1β是无所不在地表达为人类相对应的93年,94年]。为了探索的贡献DJ-1在PD发病机理,我们和其他人不同的果蝇PD模型生成的这些基因突变(50,53,93年- - - - - -95年]。这些研究表明,果蝇突变体DJ-1α,DJ-1β,或两者都是可行的,但是表现出增强对毒素的敏感性,从而诱导氧化应激如H₂O₂百草枯或鱼藤酮,支持DJ-1产生对抗氧化应激损害的保护作用[50,53,93年- - - - - -95年]。与此一致的是,我们检查了DJ-1β变异果蝇氧化损伤程度的发现DJ-1β损失函数导致细胞活性氧的积累(ROS)在成人大脑,脂质过氧化水平升高,增加过氧化氢酶酶活性(54]。也证明了衰老过程和促进DJ-1氧化过度氧化的挑战β在104年半胱氨酸(类似于人类DJ-1半胱氨酸106),修改不可逆转的灭活的蛋白质(90年]。与此一致的是,老苍蝇显示进一步易受氧化应激(90年]。这表明DJ-1对抗氧化应激的保护功能可以通过老化,逐渐失去了从而增加DA神经元的风险损失,因为他们容易氧化。尽管如此,研究表明,只有两个目标击倒DJ-1α通过RNAi苍蝇导致了年龄相关性损失DMC (DA神经元的50,53]。此外,果蝇突变体DJ-1α和DJ-1β显示减少寿命和运动缺陷(53,95年]。虽然初步研究没有检查DJ-1线粒体病理学变异果蝇可以解释这些表型,最近的一项分析表明DJ-1失活导致线粒体功能障碍在年龄相关性的方式不仅在苍蝇也在老鼠96年]。事实上,苍蝇双突变体DJ-1α和DJ-1β清单附加表型反映线粒体功能障碍如ATP水平降低和缺陷在精子发生96年]。有趣的是,所有这些缺陷与发现帕金和PINK1突变体(见章节3.2和3.3)。与此一致的是,该研究提供了证据DJ-1在果蝇与PINK1 /帕金通路,并建议DJ-1徒的下游,或并行,PINK1适当的线粒体功能(96年]。细胞培养的研究表明,一个游泳池DJ-1本地化到线粒体(89年,97年]。因此,这些结果表明,DJ-1,帕金,PINK1可能在常见的生物过程对线粒体功能和至关重要DJ-1功能障碍可能导致PD病理通过不同的分子机制。

3.5。LRRK2

突变LRRK2很可能最常见的基因导致PD和相关疾病的主要形式(9,10]。它编码一个大型而复杂的蛋白质包含几个独立的领域,包括GTPase域和激酶结构域能够表现出GTP-dependent磷酸化活动(98年]。确切的机制LRRK2突变导致PD仍不清楚。体内基因LRRK2的大多数疾病有关的突变已被证明,以增加其激酶活性,从而其毒性,但有显著的变化在不同的突变,甚至可以减少其激酶活动或展览(聚集的倾向,99年- - - - - -101年]。为了理解的机制LRRK2全身的病理,几组用果蝇模型LRRK2与帕金森症。表达野生型或突变体果蝇体内基因LRRK2形式的人类已导致不一致的结果,特别是关于神经退化(102年- - - - - -106年]。当一组没有获得任何重大缺陷的组织进行了分析,包括肌肉和DA神经元(102年),其他的研究报道感光和/或DA神经元损失体内基因LRRK2的超表达以及运动障碍(103年- - - - - -106年]。此外,结果表明,敏化苍蝇体内基因LRRK2人类表达环境毒素如鱼藤酮(106年]。有趣的是,LRRK2-overexpression表型在飞的眼睛和DA神经元被修改以复杂的方式由一个相伴的表达PINK1,DJ-1,或帕金,表明基因之间的相互作用这些PD-relevant基因(106年]。关于这个,co-immunoprecipitation化验体内基因LRRK2表现在细胞培养中已经证明与帕金但不是α-核蛋白、DJ-1或τ在人类细胞(107年]。当去除内源性不同结果也被获得LRRK2表达在苍蝇102年,104年,108年]。几项研究表明,果蝇缺乏LRRK2函数没有DA神经元数量和模式的变化从而表明DA神经元的基因是可有可无的生存在这个有机体(104年,108年]。然而,一项研究报道,DA神经元LRRK2LOF突变体显示严重减少酪氨酸羟化酶免疫染色和萎缩的形态,暗示他们的变性,表现出严重受损的机车活动(102年]。不同的结果已经暴露这些突变体氧化应激时也获得代理。而LRRK2突变体蛋白质的编码一种截断对过氧化氢选择性的敏感,而不是百草枯,鱼藤酮和β巯基乙醇(108年),LRRK2缺乏染色体(通过转座子插入或删除),或LRRK2RNAi动物被证明是更耐氢peroxide-induced压力(104年]。有趣的是,这项研究也提供了体内基因LRRK2基因和生化证据表明果蝇激酶调节维护DA神经元通过调节蛋白质合成,因为它可以使磷酸化起始因子4 e结合蛋白(4 e-bp),负调节真核蛋白质翻译涉及中介生存应对各种生理压力(109年- - - - - -111年]。其磷酸化缓解抑制蛋白质翻译时可能会不受监管的压力。这可以解释为什么苍蝇体内基因LRRK2表达致病形式的展览对氧化应激的敏感性增强耐代理在果蝇体内基因LRRK2缺乏活动(104年]。与此一致的是,它最近被证明LRKK2与微通道调节蛋白质合成(112年]。更有趣的是,一个遗传相互作用4 e-bp (托尔),帕金/ PINK1也被发现,因为它的损失函数在吗果蝇显著减少帕金和PINK1突变体生存能力而4 e-bp过度足以抑制这些突变体的表型描述(113年]。因此,这些结果支持解除管制的一般作用在PD蛋白质翻译。体内基因LRRK2除此之外,最近的一项研究表明,还磷酸化forkhead框转录因子FoxO和增强其转录活动,不仅在果蝇还在人类114年]。他们还表明,藏和荡妇,其中编码两个细胞死亡的分子受FoxO,负责LRRK2-mediated细胞死亡暗示他们在神经退化的关键因素LRRK2与PD (114年]。总之,似乎体内基因LRRK2激酶活性表现出较高的突变可能导致DA神经元损失影响不同的细胞过程。

4所示。利用果蝇模型研究帕金森病的分子机制

建立人类疾病动物模型的主要目标是提供其致病机制的新见解。为了解决这个问题,果蝇提供各种各样的遗传学工具。其中一个是执行遗传的可能性屏幕,使全基因组遗传相互作用的分析基于给定的表型的主要修改得到的损失或获得感兴趣的基因的功能。此外,候选基因的方法也可以执行,只有那些怀疑基因相关PD-linked基因化验修改的表型。这两种策略允许识别组件的多个信号通路参与PD发病机理。见第三节,一些透析相关表型获得在飞模型不是外部可见的DA神经元的损失。遗传相互作用分析和基于这种表型的遗传屏幕往往无法负担和费时。然后,其他透析相关基因的突变引起的表型,容易得分和量化,用于分析。在这里,我们报告的几个例子的识别基因和信号通路参与PD发病的遗传相互作用分析中执行苍蝇(见表1)。相似的遗传实验已经进行确定功能之间的关系的一些透析相关基因(见部分3)。

为了确定病理的分子机制与功能丧失的飞翔帕金(见部分3.2),遗传修饰符的屏幕部分杀伤力果蝇的表型帕金突变体。本研究确定的LOF等位基因谷胱甘肽S-transferase S1(GstS1)基因表型的强增强剂(115年]。与此一致的是,这是发现,减少GstS1活动能够提高DA神经元损失帕金突变体,GstS1超表达显著抑制表型(62年]。消费税的家人以来参与活性氧的解毒121年),这些数据表明之间的联系帕金和氧化应激反应。这个假设被证实当转录概要的分析帕金变异果蝇,显示比例升高的管制基因突变体的功能相关的氧化应激反应(115年]。

谷胱甘肽代谢的重要性在DA神经元生存也证明后研究基于候选基因的方法。这表明LOF突变体的基因参与谷胱甘肽合成(Eip55E和Gcl-modifying亚基,Gclm)或谷胱甘肽共轭通路(GstS1)增强DA神经元的损失α-Synuclein-overexpressing苍蝇而过度抑制表型。这些基因以前孤立的遗传屏幕使用酵母模型α-synucleinopathy [37,122年]。这一研究获得的结果表明α反向-核蛋白毒性与丰富的谷胱甘肽和GstS1建议二期解毒的作用通路在PD发病机理39]。几项研究也处理的重要性α-核蛋白的寡聚物去除DA神经元胞浆保持其完整性。的发现进步的DA神经元完整性产生的损失α-核蛋白超表达是可以预防在飞过导演Hsp70的表达强烈建议消除有毒形式或过剩的蛋白质可以防止神经元损害中心(117年]。最近,coexpression泛素已被证明营救DA神经元变性和运动功能障碍α-Synuclein-overexpressing苍蝇。这个神经保护的形成依赖于赖氨酸48 polyubiquitin连杆被蛋白酶通过靶蛋白降解[51),建议增加α-核蛋白的目标退化能够降低其毒性。组蛋白脱乙酰酶的参与6 (dHDAC6)α-核蛋白毒性也分析(118年),由于其作用在传感ubiquitinated聚合,从而激活陪伴表达,促进aggresome形成和决定的命运ubiquitinated蛋白(123年- - - - - -125年]。作者发现,击倒dHDAC6基因在α-Synuclein-overexpressing苍蝇的数量增加α-核蛋白寡聚物而cytoplasmatic包裹体和DA神经元的数量减少,表明通过促进dHDAC6保护DA神经元完整性α-核蛋白夹杂物形成(118年]。这些结果支持磅作为一个成功的角色防御的浓度有毒蛋白质形式。有趣的是,抑制组蛋白脱乙酰酶的另一个蛋白家族,Sirtuin蛋白2 (SIRT2),也发现预防α-核蛋白的毒性果蝇(119年]。最后,另一项研究报道,删除的ctsd基因编码溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D,促进了视网膜变性观察时α-核蛋白overexpressing苍蝇,这表明这蛋白酶可以作为一个主持人α-Synuclein-degrading活动(120年]。

DA神经元变性是PD的特色之一。出于这个原因,它似乎合理的基因参与细胞生存/死亡会在帕金森病发病机制中的作用。解决这个问题通过执行一项研究基因之间的相互作用分析DJ-1α之前和候选基因或信号通路与细胞的生存。这项研究导致确定PI3K / Akt信号通路中的基因的特定修饰符DJ-1α- - - - - -细胞死亡表型有关。一致的基因相互作用的结果,他们发现PI3K / Akt信号调节细胞ROS水平和DJ-1αdownregulation导致PI3K / Akt信号损伤。同样的效果观察帕金突变体,从而说明两个模型之间的共同分子事件(50]。这些结果与那些获得在最近的一项研究报告没有相互作用DJ-1α/β和PI3K / Akt在飞的眼睛116年]。作者描述了一个互动受潮湿腐烂的有力催化剂PI3K / Akt和Ras / ERK途径,和DJ-1α/β在果蝇。然而,这种交互在飞的眼睛似乎是由Ras / ERK (116年]。使用的差异可能是由于不同的系统在每一个研究中,尽管进一步的工作需要揭开真正的联系DJ-1α/β和PI3K / Akt信号。之间的关系帕金和其他细胞凋亡信号通路也被报道(59,126年]。这些研究表明,帕金LOF突变体展览物通路激活在DA神经元的差别,对这些通路能够拯救DA神经元损失表型观察到这些突变体59]。基因之间的相互作用帕金和成员还指出,物的途径帕金这个途径的是负的监管机构,这一规定是由减少篮子转录水平(59,126年]。

几个基因在果蝇的研究也表明,多巴胺基因调节体内平衡的变化,人类是守恒的但不知道与家族性帕金森病相关,可以修改神经退化PD模型中观察到的表型改变对百草枯,一个已知的环境PD风险因素(27]。虽然已经被广泛讨论,任何协议有益/有毒这个分子对DA神经元存活的影响,因此在PD患者取得了。一些在体外研究表明L-dopamine治疗,最常见的缓和药物化合物用于PD患者,可能有毒DA神经元的激活氧化瀑布由多巴胺水平增加(127年- - - - - -129年]。此外,海拔多巴胺合成在应对各种各样的压力可能让DA神经元与高水平的氧化应激(130年- - - - - -132年]。在这种情况下,它已经表明,在果蝇hyperactivated多巴胺合成cathecolamines起来(番茄酱)突变体,这可能会把有机体在高水平的氧化应激,而是能够提供防止百草枯暴露的影响。相比之下,损害多巴胺合成增强该文就近年来关于百草枯所致氧化应激发生的易感性(27),从而表明对百草枯的敏感性可能会修改基因调节多巴胺的合成和代谢的变化。此外,其他研究已经表明,过度的果蝇水泡单胺转运体(VMAT)调节胞质DA体内平衡,部分救助人类的退化性过度造成的表型帕金突变体而击倒加剧这些表型(66年]。这些结果表明,Parkin-induced神经毒性变异的人类之间的相互作用的结果帕金与胞质多巴胺。

5。利用果蝇PD模型来识别潜在的治疗性化合物

遗传和toxin-induced果蝇PD模型表示一个有前途的治疗复合系统识别。事实上,在过去的十年里,分析了几种化合物对行为的影响,神经退行性或生化表型的模型导致识别潜在的治疗性化合物,可以缓解PD症状(见表2)。虽然候选化合物总是在这些研究中,他们公开表演的可能性高吞吐量化合物屏幕无疑将有助于发现新的药物可以缓解PD症状。

第一个发表的研究中关于复合治疗在果蝇PD模型药物常用的影响报道治疗PD的运动表现型α-核蛋白表达苍蝇和显示,他们中的一些人能够抑制表型(133年]。随后,鉴于女伴活动增加,以抵消的能力α-核蛋白毒性(117年)的影响Geldanamycin (GA),一种抗生素能干扰一半活动和激活应激反应,是化验α-核蛋白表达苍蝇(35,134年]。值得注意的是,喂养这些苍蝇与GA保护DA神经元α-核蛋白诱导变性,这种保护是由Hsp70水平增加(134年]。组蛋白脱乙酰酶的抑制剂SIRT2还显示一个保护作用α-核蛋白毒性(119年]。

其他研究也表现在几个果蝇PD模型来寻找潜在的治疗性化合物直接减少氧化应激损伤。正如前面所解释的那样,研究α苍蝇-核蛋白毒性导致二期解毒途径的识别作为一个可能的目标治疗治疗(39]。事实上,喂养α-Synuclein-expressing苍蝇或果蝇帕金突变体与通路像萝卜硫素的药理诱发者或烯丙基二硫抑制的神经元丧失PD模型(39]。这些发现提出了这样的可能性,那就是这些,也许其他的化学诱导物二期为PD解毒途径可能代表潜在的预防剂。除此之外,它已经表明,膳食补充剂年代甲基-l半胱氨酸(SMLC)抑制运动和昼夜节律缺陷引起的异位表达的人α-核蛋白在果蝇38]。SMLC参与催化抗氧化机制涉及蛋氨酸亚砜还原酶(同行),酶的催化氧化的氨基酸蛋氨酸蛋氨酸亚砜,可逆反应,提出采取行动保护细胞免受氧化损伤。此外,补充葡萄提取物已被证明恢复运动能力和寿命α-Synuclein-expressing苍蝇。众所周知,葡萄提取包含几个多酚,化合物具有抗氧化特性的生化(135年]。其他果蝇PD模型的治疗与抗氧化化合物已被证明是有益的涉及DJ-1α和DJ-1β基因(54,138年]。化合物具有抗氧化和抗炎特性如celastrol和二甲胺四环素授予的RNAi DA神经保护DJ-1α突变体(138年]。我们最近也证明慢性治疗与抗氧化化合物能够修改的寿命表型DJ-1β变异果蝇,从而表明氧化应激具有因果作用在这种表型(54]。

众所周知,雷帕霉素是一种小分子抑制剂的TOR信号导致4所示e-bp hypo-phosphorylation体外和体内140年,141年]。尤其是雷帕霉素政府能够抑制所有病理表型公园和PINK1突变体。此外,这种抑制4 e-bp-dependent被发现,因为雷帕霉素的政府帕金和托尔或PINK1和托尔双突变体是完全不能抑制这些表型(113年]。因为4 e-bp活动可以被小分子抑制剂雷帕霉素等,这个途径是一个可行的治疗帕金森病治疗的目标。此外,它最近建议帕金突变体,除了描述表型,也存在改变锌体内平衡。这是支持的事实,膳食锌补充剂的形式氯化锌寿命增加的百分比帕金成年变异果蝇虽然这补充饮食控制苍蝇是有害的(139年]。

因为大多数PD病例都是零星的和可以关联到不同的环境因素,这也是基本的使用toxin-induced果蝇PD模型来分析候选化合物的有利影响。多酚政府还发现施加有益的影响果蝇接触百草枯和铁、保护、拯救和恢复受损的运动活动引起的接触这些代理(136年]。还发现了褪黑素等抗氧化化合物拯救运动赤字和DA在果蝇神经退化暴露在鱼藤酮(26]。同样,最近报道,氧化扰动,测量了不同氧化标记,在百草枯诱导果蝇减轻的叶提取物治疗吗一种monieri印度草药与由于神经保护功能(137年]。

6。结论

综述报道,果蝇已成为一个非常有价值的生物模型研究PD。虽然不可能完全概括人类PD的关键neuropathologic和临床特征在一个单一的模式生物,许多现有的果蝇PD模型表现出疾病的关键特性和为PD发病机理提供了见解。toxin-induced PD模型或模型基于基因的突变与家族性帕金森病提供了适当的上下文的守恒的信号通路和分子过程相关的疾病被发现和化合物能够抑制透析相关表型在发现苍蝇。事实上,果蝇PD模型表示一个有前途的新基因的识别系统,可以参与/发展以及治疗帕金森病易感性相关化合物,可以缓解帕金森病的症状。

引用

1. j .扬科维奇,“帕金森氏症:临床特点和诊断”,《神经学、神经外科、精神病学,卷79,不。4、368 - 376年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a·j·李,j·哈迪,t . Revesz“帕金森病,”《柳叶刀》,卷373,不。9680年,第2066 - 2055页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . Bove d Prou照、c·斐瑞尔和s . Przedborski“Toxin-induced帕金森病模型,”NeuroRx,卷2,不。3、484 - 494年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m·h·Polymeropoulos c . Lavedan大肠Leroy et al .,“突变α-核蛋白基因识别与帕金森病家庭,”科学,卷276,不。5321年,第2047 - 2045页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t . Kitada s川:服部年宏et al .,”帕金基因的突变导致常染色体隐性少年帕金森症,”自然,卷392,不。6676年,第608 - 605页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. e·勒罗伊·r·波伊尔g . Auburger et al .,“泛素通路在帕金森病,”自然,卷395,不。6701年,第452 - 451页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 诉Bonifati, p . Rizzu m . j . Van压印垫板等。“DJ-1基因的突变与常染色体隐性遗传早发性帕金森症有关,”科学,卷299,不。5604年,第259 - 256页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. e·m·瓦伦特p . m . Abou-Sleiman诉卡普托et al .,“世袭早发性帕金森病在PINK1基因突变引起的,”科学,卷304,不。5674年,第1160 - 1158页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. c . Paisan-Ruiz s . Jain e·w·埃文斯et al .,“克隆的基因包含突变导致PARK8-linked帕金森病,”神经元,44卷,不。4、595 - 600年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a . Zimprich s Biskup p莱特纳et al .,“体内基因LRRK2突变导致常染色体显性与多形性病理学帕金森症,”神经元,44卷,不。4、601 - 607年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k·m·施特劳斯·m·马丁斯h . Plun-Favreau et al .,“失去功能的突变基因编码Omi / HtrA2帕金森病,”人类分子遗传学,14卷,不。15日,第2111 - 2099页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j . Simon-Sanchez a . b .单例,“OMI / HTRA2测序分析显示之前报道的致病性突变神经正常的控制,”人类分子遗传学,17卷,不。13日,1988 - 1993年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 拉米雷斯,a . Heimbach j . Grundemann et al .,“与痴呆症是由突变引起的遗传性震颤麻痹ATP13A2,编码5 p型atp酶,溶酶体类型”自然遗传学,38卷,不。10日,1184 - 1191年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. l . n .克拉克b·m·罗斯。et al .,“葡糖脑苷脂酶基因的突变与早发性帕金森病相关,”神经学,卷69,不。12日,第1277 - 1270页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . l . Lim和c·h·Ng帕金森病的遗传模型”,Biochimica et Biophysica学报,卷1792,不。7,604 - 615年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j·b·舒尔茨“特发性帕金森病神经退化机制”,帕金森症和相关疾病,13卷,不。3,S306-S308, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. t·m·道森h . s . Ko, v . l .道森”帕金森病的遗传动物模型”,神经元,卷66,不。5,646 - 661年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. l . t . Reiter l . Potocki简,m . Gribskov大肠棺材,“人类疾病相关基因序列的系统分析果蝇,”基因组研究,11卷,不。6,1114 - 1125年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 陆b和h·沃格尔,“果蝇神经退行性疾病的模型,年度回顾的病理4卷,第342 - 315页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. s . s . Ambegaokar b·罗伊·g·r·杰克逊,“受到多麸醯胺酸神经退行性在果蝇模型:障碍、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,”疾病的神经生物学,40卷,不。1,29-39,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. f . Hirth”,黑腹果蝇的研究人类神经退化,”中枢神经系统和神经系统疾病,9卷,不。4、504 - 523年,2010页。视图:谷歌学术搜索
22. a·j·惠特沃思、p·d·韦斯和l . j . Pallanck“果蝇模型先锋帕金森病的药物发现的新方法,”药物发现今天,11卷,不。3 - 4、119 - 126年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j . a . Botella f . Bayersdorfer f . Gmeiner和s . Schneuwly”造型在果蝇帕金森病,Neuromolecular医学,11卷,不。4、268 - 280年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. r . Betarbet t·b·谢尔·d·a·迪蒙特和j·t·Greenamyre“帕金森病发病机制,机械的方法”大脑病理学,12卷,不。4、499 - 510年,2002页。视图:谷歌学术搜索
25. r·k·达格达,j·朱和c·t·楚“线粒体激酶在帕金森病:从神经毒素和遗传模型收敛的见解,“线粒体,9卷,不。5,289 - 298年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. h .库仑和s·伯曼猫”,长期暴露在鱼藤酮在果蝇,零星的帕金森病模型”神经科学杂志》上,24卷,不。48岁,10993 - 10998年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a·乔杜里k保龄球,c . Funderburk et al .,”相互作用的遗传和环境因素在果蝇帕金森症模型中,“神经科学杂志》上,27卷,不。10日,2457 - 2467年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j .公园、y . Kim和j .钟”线粒体功能障碍和帕金森病基因:从果蝇的见解,“DMM疾病模型和机制,卷2,不。7 - 8,336 - 340年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a . h .品牌和n . Perrimon”目标基因表达的改变细胞命运和生成主要表型,”发展,卷118,不。2、401 - 415年,1993页。视图:谷歌学术搜索
30. r·克鲁格w·库恩·t·穆勒et al .,“Ala30Pro突变的基因编码α在帕金森病-核蛋白,”自然遗传学,18卷,不。2、106 - 108年,1998页。视图:谷歌学术搜索
31. j . j . Zarranz j .圣保罗j . c . Gomez-Esteban et al .,“新突变,E46Kα-核蛋白导致帕金森和路易体痴呆。”神经病学年鉴,55卷,不。2、164 - 173年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . b .单例,m·法瑞尔,j . Johnson et al。”α-核蛋白轨迹三倍引起帕金森病”,科学,卷302,不。5646,841年,页2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m·g . Spillantini m·l·施密特v . m . y . Lee, j .问:Trojanowski r .厕所和m . Goedert”α在路易小体-核蛋白。”自然,卷388,不。6645年,第840 - 839页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m . b . Feany和w·w·本德帕金森病的果蝇模型”,自然,卷404,不。6776年,第398 - 394页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. p . k . Auluck m . c . Meulener和n·m·Bonini”机制的抑制α-核蛋白geldanamycin神经毒性的果蝇。”生物化学杂志,卷280,不。4、2873 - 2878年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. y逾越节,h·伯吉斯,b·麦德et al .,“包埋的分析揭示了正常misexpression后多巴胺神经元的数量α-核蛋白在果蝇。”《创世纪》第41卷。。4、154 - 159年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 答:a . Cooper公元Gitler, a . Cashikar等。”α-核蛋白块ER-Golgi交通和Rab1救援神经元损失帕金森模型,”科学,卷313,不。5785年,第328 - 324页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r . Wassef r . Haenold A .汉斯,n . Brot s h . Heinemann, t .法师,”蛋氨酸亚砜还原酶和膳食补充剂S-methyl-L-cysteine防止它们帕金森症状,”神经科学杂志》上,27卷,不。47岁,12808 - 12816年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. k·陈,k·摩尔,p·d·韦斯et al .,“感应的二期解毒途径抑制神经元损失果蝇帕金森病模型,”神经科学杂志》上,28卷,不。2、465 - 472年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j . a . Botella f . Bayersdorfer, s . Schneuwly“超氧化物歧化酶过度保护多巴胺能神经元在帕金森病的果蝇模型,”疾病的神经生物学,30卷,不。1,第73 - 65页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. z, r·a·索厄尔·t·c·考夫曼和d·e·克莱梅尔”蛋白表达在帕金森病的果蝇模型,”蛋白质组研究期刊》的研究》第六卷,没有。1,第357 - 348页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. z, r·a·索厄尔·t·c·考夫曼和d·e·克莱梅尔”一生A30P的蛋白质组学分析α帕金森病-核蛋白果蝇模型”,蛋白质组研究期刊》的研究》第六卷,没有。9日,第3738 - 3729页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. z, r·a·索厄尔·t·c·考夫曼和d·e·克莱梅尔A53T发生前症状的“定量蛋白质组学α帕金森病-核蛋白果蝇模型”,分子和细胞蛋白质组学,7卷,不。7,1191 - 1203年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. z, t·c·考夫曼和d·e·克莱梅尔”蛋白质组应对panneural人类野生型的表达式α-核蛋白:帕金森病的果蝇模型”,蛋白质组研究期刊》的研究,7卷,不。9日,第3921 - 3911页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m . Periquet t . Fulga l . Myllykangas m·g . Schlossmacher和m . b . Feany”聚合α-核蛋白介导体内多巴胺能神经毒性。”神经科学杂志》上,27卷,不。12日,第3346 - 3338页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 藤原,h . m .长谷川:Dohmae et al .,”α-核蛋白中磷酸化synucleinopathy病变。”自然细胞生物学,4卷,不。2、160 - 164年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. l .陈和m . b . Feany。”α-核蛋白磷酸化控制神经毒性和夹杂物形成果蝇的帕金森病模型,”自然神经科学,8卷,不。5,657 - 663年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. l, m . Periquet x王et al .,“酪氨酸、丝氨酸的磷酸化α-核蛋白有反对对神经毒性和可溶性低聚物形成的影响,“临床研究杂志,卷119,不。11日,第3265 - 3257页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. n . Cavallarin m . Vicario, a .黑人“synucleinopathies磷酸化的作用:专注于帕金森病,”中枢神经系统和神经系统疾病,9卷,不。4、471 - 481年,2010页。视图:谷歌学术搜索
50. y,耶尔克,m . e . Haque et al .,“失活的果蝇DJ-1导致氧化应激反应的障碍和磷脂酰肌醇3-kinase / Akt信号,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。38岁,13670 - 13675年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. f·k·m·李,a K.Y. Wong y w·李,o . w . Wan h . y . Edwin Chan和k株式会社涌泛素连接的作用α-核蛋白induced-toxicity在帕金森病的果蝇模型,”神经化学杂志,卷110,不。1,第219 - 208页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. j·c·格林,a·j·惠特沃思,郭,l·a·安德鲁斯·m·b·Feany和l . j . Pallanck“线粒体病理学和凋亡肌肉变性帕金果蝇突变体,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。7,4078 - 4083年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 大肠Lavara-Culebras和n . Paricio果蝇DJ-1突变体对氧化应激敏感并显示减少寿命和电动机赤字,”基因,卷400,不。1 - 2、158 - 165年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. e . Lavara-Culebras诉Munoz-Soriano r . Gomez-Pastor e . Matallana和n . Paricio药理代理人对果蝇的寿命表型的影响DJ-1β突变体”,基因,卷462,不。1 - 2,26-33,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. y Imai表示m .苏打水,r .高桥”帕金抑制展开压力诱导细胞死亡蛋白通过其E3 ubiquitin-protein连接酶活动,“生物化学杂志,卷275,不。46岁,35661 - 35664年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. h .志服部n s i Kubo et al .,“家族性帕金森病基因产物、帕金ubiquitin-protein连接酶,”自然遗传学,25卷,不。3、302 - 305年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. y, j .高k . k . k .钟黄h . v . l .道森和t·m·道森”帕金函数作为E2-dependent ubiquitin-protein连接酶的降解,促进突触vesicle-associated蛋白质,CDCrel-1,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷97,不。24日,第13359 - 13354页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. y逾越节,t·范教授h·伯吉斯et al .,“果蝇帕金突变体质量下降和细胞大小和对氧自由基增加压力,”发展,卷131,不。9日,第2194 - 2183页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. g . h . Cha金,j .公园et al。”帕金负调节物的多巴胺神经元通路果蝇,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。29日,第10350 - 10345页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m·g . Riparbelli和g . Callaini果蝇帕金同系物是需要正常的线粒体动力学在精子形成过程中,“发育生物学,卷303,不。1,第120 - 108页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. n .赛s Oelhafen h .华o·吉奥吉夫,w·夏弗纳和h . Bueler“延长寿命的果蝇帕金突变体通过封存redox-active金属和增强氧化途径,”疾病的神经生物学,40卷,不。1,第92 - 82页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a·j·惠特沃思,d . a .西奥多·j·c·格林h . Benešp·d·韦斯和l . j . Pallanck“谷胱甘肽S-transferase活动增加救助多巴胺能神经元损失的果蝇模型帕金森病,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。22日,第8029 - 8024页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. y Imai表示m .苏打,h .井上,服部n y美津浓,和r .高桥”展开假定的跨膜多肽,会导致内质网应激,是基质帕金,”细胞,卷105,不。7,891 - 902年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. y y,西村,Imai表示r .高桥和b . Lu”帕金抑制多巴胺neuron-selective Pael-R引起的神经毒性在果蝇中,“神经元,37卷,不。6,911 - 924年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. 诉Munoz-Soriano和n . Paricio Septin 4日超表达人类CDCrel-1的果蝇同系物,多巴胺神经元是有毒的,”欧洲神经科学杂志》上,26卷,不。11日,第3158 - 3150页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. t . k .唱h . y . Chang通用无法无天的et al .,“人类parkin-induced毒性变异的果蝇模型演示了选择性细胞多巴胺,多巴胺神经元和依赖”神经科学杂志》上,27卷,不。5,981 - 992年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. x r . c . Wang,欧阳et al .,“果蝇overexpressing帕金R275W突变展品多巴胺能神经元变性和线粒体异常,“神经科学杂志》上,27卷,不。32岁,8563 - 8570年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 黄c .周y, y邵et al .,“激酶域细胞质中线粒体PINK1的面孔,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。33岁,12022 - 12027年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 江即克拉克·m·w·道森c . et al .,“线粒体功能和交互需要果蝇pink1基因帕金,”自然,卷441,不。7097年,第1166 - 1162页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. s . j .公园,s . b . Lee李et al .,“线粒体功能障碍在果蝇PINK1突变体是由帕金,”自然,卷441,不。7097年,第1161 - 1157页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. y y,耶尔克,Imai et al .,“线粒体病理学和肌肉和多巴胺能神经元变性引起的失活的果蝇Pink1由帕金获救,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。28日,第10798 - 10793页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. d, l .钱h .熊et al .,“抗氧化剂保护多巴胺能神经元变性PINK1-dependent果蝇”,美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。36岁,13520 - 13525年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. 联合国报告》,b . Treske d Paquet et al .,“人类PINK1导致线粒体功能丧失病理学和可以被帕金救出,“神经科学杂志》上,27卷,不。45岁,12413 - 12418年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. a·c·普尔r·e·托马斯·l·a·安德鲁斯h . m .麦克布莱德,a·j·惠特沃思和l . j . Pallanck”PINK1 /帕金通路调节线粒体形态。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。5,1638 - 1643年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. y, y欧阳,杨l . et al .,“Pink1调节线粒体动力学与裂变/融合机械,通过互动”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。19日,7070 - 7075年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. h·邓·m·w·道森h·黄和m .郭“帕金森病基因pink1帕金促进线粒体分裂和/或抑制融合在果蝇中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。38岁,14503 - 14508年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. j .公园、g·李和j .钟”PINK1-Parkin通路参与线粒体重构过程的规定,“生物化学和生物物理研究通信,卷378,不。3、518 - 523年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. j . y . Kim公园,美国金et al .,“PINK1控制线粒体定位帕金通过直接磷酸化,”生物化学和生物物理研究通信,卷377,不。3、975 - 980年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. c . Vives-Bauza c .周y黄et al .,“PINK1-dependent招聘帕金mitophagy线粒体,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。1,第383 - 378页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. d·p·s·m·金a .田中et al .,“PINK1选择性地稳定在受损的线粒体激活帕金,”公共科学图书馆生物学,8卷,不。1,文章e1000298, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 诉a·j·惠特沃思,j . r . Lee m . w . Ho r .电影,r . Chowdhury和g . a . McQuibban”Rhomboid-7和HtrA2 /尾身茂在帕金森病因素的共同通路Pink1帕金,”DMM疾病模型和机制,1卷,不。2 - 3、168 - 174年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. l . s .锡箔r . b . Chowdhury r . n .道et al .,“果蝇HtrA2是可有可无的细胞凋亡,但下游PINK1独立于帕金,”细胞死亡和分化,16卷,不。8,1118 - 1125年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. j . Yun j·h·曹·m·w·道森et al .,“丧失分析表明Omi / HtrA2不是一个体内pink1 /帕金通路的重要组成部分,“神经科学杂志》上,28卷,不。53岁,14500 - 14510年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 诉博尔加特,k . Nuytemans j . Reumers et al .,“线粒体的遗传变异性丝氨酸蛋白酶HTRA2有助于帕金森病的风险,”人类基因突变卷,29号6,832 - 840年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. v . a .莫莱斯·Verstreken a Roethig et al .,“帕金森病在PINK1基因突变导致减少复杂我活动和突触功能不足,“EMBO分子医学,1卷,不。2、99 - 111年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. j . i卢卡斯和马林,“一个新的帕金森病基因DJ-1进化模式,”分子生物学与进化,24卷,不。2、551 - 561年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. d . Nagakubo t . Taira h . Kitaura et al .,“DJ-1小说致癌基因,将小鼠NIH3T3细胞与ras的合作,”生物化学和生物物理研究通信,卷231,不。2、509 - 513年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. p . j .卡利,j . Waak和t .夸夸其谈的人,“DJ-1的氧化应激和预防帕金森氏症和其他与年龄相关的疾病,”自由基生物学和医学卷,47号10日,1354 - 1361年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. r . m . Canet-Aviles m·a·威尔逊·d·w·米勒et al .,“帕金森病DJ-1是神经保护由于cysteine-sulfinic acid-driven线粒体定位、“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。24日,第9108 - 9103页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. m . c . Meulener k, l·汤姆森h . Ischiropoulos和n·m·Bonini”在果蝇突变分析DJ-1涉及功能失活的氧化损伤和衰老,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。33岁,12517 - 12522年,2006页。视图:谷歌学术搜索
91. n .钟和j .徐”协同激活人类MnSOD发起人DJ-1和PGC-1α:由SUMOylation监管和氧化人类分子遗传学,17卷,不。21日,第3367 - 3357页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. m·p·范德Brug j . Blackinton j . Chandran et al .,“隐性震颤麻痹蛋白质的RNA结合活动DJ-1支持参与多个细胞通路,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。29日,第10249 - 10244页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. m . Meulener a·j·惠特沃思,c, e . Armstrong-Gold et al .,“果蝇DJ-1突变体对环境毒素选择性敏感与帕金森病有关,”当代生物学,15卷,不。17日,第1577 - 1572页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. s c f·m·孟Yenisetti, k . t . Min”角色的果蝇DJ-1在多巴胺能神经元的存活和氧化应激,”当代生物学,15卷,不。17日,第1582 - 1578页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. j .公园,y唱k, g . h . Cha b . l .唱美国Kim和j .钟“果蝇DJ-1突变体显示氧化物机车功能障碍,”基因,卷361,不。1 - 2、133 - 139年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. l . y, b . i Giasson, n . m . Bonini”DJ-1对线粒体功能和救援PINK1至关重要的损失函数,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。21日,第9752 - 9747页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. l, m .下地,托马斯b . et al .,“线粒体定位的帕金森病相关蛋白DJ-1:对发病机理的影响,“人类分子遗传学,14卷,不。14日,第2073 - 2063页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. a . b .西d·j·摩尔s Biskup et al .,“帕金森疾病有关的突变富亮氨酸重复激酶2增加激酶活性,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。46岁,16842 - 16847年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. w·w·史密斯,z裴、江h . v . l .道森t·m·道森和c·a·罗斯,“激酶活性的体内基因LRRK2突变介导神经毒性,”自然神经科学,9卷,不。10日,1231 - 1233年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. e . Greggio s . Jain, a金斯伯里et al .,“激酶活性是必需的毒性作用的体内基因LRRK2突变/ dardarin,”疾病的神经生物学,23卷,不。2、329 - 341年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. a . b .西d·j·摩尔,c . Choi et al .,“体内基因LRRK2帕金森疾病有关的突变增强GTP-binding和激酶活动与神经毒性,”人类分子遗传学,16卷,不。2、223 - 232年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. w . s . b . Lee Kim Lee, j .涌,“体内基因LRRK2的损失/ PARK8诱导多巴胺能神经元的变性在果蝇中,“生物化学和生物物理研究通信,卷358,不。2、534 - 539年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. z . Liu x, y Yu et al .,“果蝇模型LRRK2-linked帕金森症,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。7,2693 - 2698年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. y Imai表示美国耶尔克,h .问:王et al .,“体内基因LRRK2的4 e-bp磷酸化影响多巴胺神经元的维护在果蝇中,“EMBO杂志,27卷,不。18日,第2443 - 2432页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. c·h·Ng, s . z s Mok c Koh et al .,”帕金体内基因LRRK2防止G2019S mutant-induced多巴胺能神经退化在果蝇中,“神经科学杂志》上卷,29号36岁,11257 - 11262年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. k . Venderova g . Kabbach大肠Abdel-Messih et al .,”富亮氨酸重复激酶2与帕金,DJ-1和粉1黑腹果蝇模型,帕金森症,”人类分子遗传学,18卷,不。22日,第4404 - 4390页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. w·w·史密斯,z .贝聿铭,江h . et al .,”富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2()与帕金,和体内基因LRRK2基因突变导致神经元变性,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。51岁,18676 - 18681年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. d . Wang b, g .赵et al .,“可有可无的角色果蝇体内基因LRRK2的直接同源激酶活性在多巴胺能神经元的生存,”分子神经退化,3卷,不。1,第三条,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. m·j·克莱门斯“转化调控在细胞应激和凋亡。eIF4E绑定蛋白的角色。”细胞和分子医学杂志》上,5卷,不。3、221 - 239年,2001页。视图:谷歌学术搜索
110. m . Holcik和n . Sonenberg“平移控制压力和细胞凋亡,自然评论分子细胞生物学》第六卷,没有。4、318 - 327年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. j·d·里希特和n . Sonenberg eIF4E抑制蛋白,调节帽依赖翻译”自然,卷433,不。7025年,第480 - 477页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. 耶尔克,y Imai:科尔,b . Lu”体内基因LRRK2致病性负调节microRNA-mediated转化镇压。”自然,卷466,不。7306年,第641 - 637页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. l . s .锡箔h . Mortiboys r . n . t e . Ziviani o . Bandmann和a·j·惠特沃思,”雷帕霉素激活4 e-bp防止帕金森多巴胺能神经元的损失,”自然神经科学,12卷,不。9日,第1135 - 1129页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. t . Kanao k . Venderova d s公园,t . Unterman b . Lu和y Imai表示“激活体内基因LRRK2 FoxO的诱导表达postmitotic proapoptotic蛋白质和改变生存的多巴胺能神经元在果蝇中,“人类分子遗传学,19卷,不。19日,3747 - 3758年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. j·c·格林,a·j·惠特沃思,l·a·安德鲁斯·t·j·帕克和l . j . Pallanck“基因和基因组的研究果蝇帕金突变体在发病机制涉及氧化应激和先天免疫反应,”人类分子遗传学,14卷,不。6,799 - 811年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. l . Aron p·克莱恩,t·t·范教授,e·r·克雷默w .香肠和r·克莱恩”Pro-survival角色帕金森相关基因DJ-1透露trophically多巴胺神经元受损,“公共科学图书馆生物学,8卷,不。4篇文章e1000349 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. p . k . Auluck h . y . e . Chan j .问:Trojanowski诉M.-Y。李,和n·m·Bonini”伴侣蛋白的抑制α-核蛋白毒性在果蝇模型对帕金森病,”科学,卷295,不。5556年,第868 - 865页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. g . Du x, x Chen等人“果蝇组蛋白脱乙酰酶6保护多巴胺能神经元α-核蛋白毒性通过促进夹杂物的形成。”细胞的分子生物学,21卷,不。13日,2128 - 2137年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. 奥特曼t·f·Outeiro e . Kontopoulos s . m . et al .,“Sirtuin蛋白2抑制剂救援α在帕金森病模型-synuclein-mediated毒性,”科学,卷317,不。5837年,第519 - 516页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. 诉卡伦,m . Lindfors j . Ng et al .,“组织蛋白酶D表达水平影响α-突触核蛋白处理、聚合和体内毒性,”分子的大脑,卷2,不。1,第五条,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. j·d·海耶斯,j·弗拉纳根,i r . Jowsey“谷胱甘肽转移酶”,药理学和毒理学的年度审查,45卷,51 - 88,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. 美国威林汉,t·f·Outeiro m . j . DeVit s l .林奎斯特和p . j . Muchowski酵母基因突变杭丁顿蛋白片段或增强毒性α-核蛋白。”科学,卷302,不。5651年,第1772 - 1769页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. c . Boyault y, s . Fritah et al .,“HDAC6控制主要细胞反应通路细胞毒性蛋白质总量的积累,“基因和发展,21卷,不。17日,第2181 - 2172页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. y川口,j·j·科瓦奇,a . McLaurin j·m·万斯a .伊藤和t . p .姚明,“脱乙酰酶的HDAC6调节aggresome形成和细胞生存能力以应对错误折叠蛋白质的压力,”细胞,卷115,不。6,727 - 738年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. c . Boyault b . Gilquin y . Zhang et al .,“HDAC6-p97 / VCP polyubiquitin链营业额,控制”EMBO杂志,25卷,不。14日,第3366 - 3357页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. 黄,d . Kim g . Choi et al .,”帕金抑制c-Jun n端kinase-induced通过transriptional监管果蝇细胞死亡,”分子和细胞卷,29号6,575 - 580年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. a·h·斯托克斯·t·g·黑斯廷斯,k . e . Vrana“多巴胺细胞毒性、基因毒性的潜力。”神经科学研究杂志,55卷,不。6,659 - 665年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. b•帕尔多·m·a .中东和北非地区m . j . Casarejos c . l .非我意和j·g . De Yebenes“左旋多巴在中脑的细胞培养的毒性作用:保护和抗氧化剂,“大脑研究,卷682,不。1 - 2、133 - 143年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. Walkinshaw和c . m .水域,“诱导细胞凋亡在含有儿茶酚胺的PC12细胞由左旋多巴。对帕金森病的治疗,”临床研究杂志,卷95,不。6,2458 - 2464年,1995页。视图:谷歌学术搜索
130. s c·库姆和k . e . Vrana错综复杂的监管酪氨酸羟化酶活性和基因表达,“神经化学杂志,卷67,不。2、443 - 462年,1996页。视图:谷歌学术搜索
131. m·d·贝利斯·德·a·s·鲍姆Birmaher b . et al .,“发展traumatology-part我:生物压力系统,”生物精神病学,45卷,不。10日,1259 - 1270年,1999页。视图:谷歌学术搜索
132. 崔s t . Kim j . h . j . w . Chang s . w . Kim和o .黄,“固定压力会导致增加四氢生物蝶呤,多巴胺,neuromelanin和氧化损伤在黑系统中,“神经化学杂志,卷95,不。1,第98 - 89页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. r·g·彭德尔顿首脑,m·赛义德·r·希尔曼,“影响药理代理人在转基因帕金森病模型在果蝇,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷300,不。1,第96 - 91页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. p . k . Auluck和n·m·Bonini”在果蝇药理预防帕金森病”,自然医学,8卷,不。11日,第1186 - 1185页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. j .长h .高,l .太阳和x Zhao-Wilson j . Liu”葡萄提取保护线粒体免受氧化损伤和改善运动功能障碍和扩展寿命在果蝇帕金森病模型中,“抗衰老研究,12卷,不。5,321 - 331年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. m . Jimenez-Del-Rio c Guzman-Martinez, c . Velez-Pardo”的影响多酚在黑腹果蝇生存和运动活动暴露在铁和百草枯,”神经化学研究,35卷,不。2、227 - 238年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. r . Hosamani和。Muralidhara,“预防性治疗植入monnieri叶粉可paraquatinduced氧化扰动和杀伤力果蝇,”印度生物化学和生物物理学杂志》上卷,47号2、75 - 82年,2010页。视图:谷歌学术搜索
138. k .浮士德耶尔克,y, l .杨·m·f·比尔和b . Lu,“神经保护效应的化合物具有抗氧化和消炎的果蝇模型帕金森病,”BMC神经科学第1471条,卷。10日,p。109年,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. n .赛和w·沙夫纳”,补充锌大大提高的条件帕金突变体果蝇。”生物化学,卷391,不。5,513 - 518年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. g·j·布隆,c·c·哈德逊,a Sekulićet al .,“磷酸化的平移阻遏PHAS-I哺乳动物雷帕霉素靶,”科学,卷277,不。5322年,第101 - 99页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. p·e·伯内特·r·k·巴罗:a .科恩s h·斯奈德和d·m·萨巴蒂”RAFT1磷酸化的平移监管者p70 S6激酶4 e - bp1,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷95,不。4、1432 - 1437年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011维罗妮卡Munoz-Soriano和Nuria Paricio。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。