文摘
外围触发炎症恶化在中央大脑的持续损害在一些神经退行性疾病。系统性炎症刺激引起一般的反应被称为疾病的行为,表明外围刺激大脑中可以诱导细胞因子的合成。在帕金森病(PD),炎症主要是与小胶质细胞激活神经元的神经退化的基础黑质(SN)。周围炎症可以将“影射”小胶质细胞转换为一个“活跃”状态,从而引发处理神经退行性更强的反应过程。大量的证据表明,系统性炎症过程加剧PD患者和动物模型的持续的神经退化。抗炎治疗PD患者产生神经保护作用。在本文中,我们分析的影响周围感染病因和发展在PD患者和动物模型,表明这些外围免疫挑战加剧疾病的症状。
1。神经退行性疾病和系统性炎症
对有害刺激炎症是一种防御性反应,在体内能诱导防御反应。在中枢神经系统(CNS),先天免疫防御的主要角色是由细胞免疫活性的居民,小胶质细胞(1]。神经退行性疾病出现小胶质细胞激活的主要标志,可以改变其形态从静止和分枝(休息)到一个圆形ameboidal形状(激活)2]。休息小胶质细胞显示一个低级的膜受体的表达,比如CD45, CD14、CD11b [1]。活化的小胶质细胞细胞表面受体的展品upregulation促炎和抗炎细胞因子,如主要组织相容性复合体(MHC)二类,CD40, CD80、CD86 CD11b(审核(3])示威活动的变化(4,5)(图1)。可以激活小胶质细胞炎性刺激,但小胶质细胞激活并不总是发挥促炎反应。小胶质激活在一些神经退行性疾病并不是伴随着促炎细胞因子分泌(6,7]。Depino et al ., 2003表明小胶质细胞诱导il - 1的增加信使核糖核酸的黑质(SN),但没有翻译这个观察细胞因子在PD动物模型。这些观察结果提示“活化小胶质细胞”的概念来描述非典型小胶质细胞状态,将会进一步毒害神经的激活的小胶质次要炎性刺激(8,9]。小胶质细胞的激活增加神经毒性,因此有助于神经退化等自由基的释放超氧化物自由基,一氧化氮(NO),诱导一氧化氮合酶(间接宾语)10- - - - - -13),促炎的免疫调节和抗炎细胞因子,如il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6、引发、il - 12、IL-15和il - 10 (4,14,15]。中央或周围炎症可以小胶质细胞的“启动”状态转变成一个“活跃”状态,可以引发或诱发更强的响应处理神经退行性过程。因此,炎症主要是与小胶质细胞激活,可以构成SN的多巴胺能神经元的神经退化。
中枢神经系统被认为是免疫的特权和保护血脑屏障(BBB)防止病原体和免疫细胞进入实质。然而,这句话改变了在过去的几年里,因为中央中枢神经系统之间的通信和外围流体比以前认为。在许多神经系统疾病,免疫系统在这些疾病的发展中起着重要的作用。事实上,BBB分解和炎症似乎发挥重要作用在许多神经退行性疾病的病理损害脑实质内血管单元和诱导白细胞游走(了16])。
系统性炎症刺激进入血液循环,可以进入大脑诱导细胞因子的合成,可以引起一般的炎症反应,包括肝脏急性期反应和诱导疾病行为的组件17- - - - - -21]。促炎的刺激会触发大脑中分泌的促炎的分子病(6)(图1)。
周围炎症火花在中央大脑的持续恶化损害在一些神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化、帕金森病、朊病毒疾病,中风和沃勒变性(8,9,22- - - - - -26]。的确,佩里的小组研究了外围炎症在行为反应的影响,表明恶化退化过程的相关精神错乱在广告19,27]。特别是,PD患者和动物模型与持续发炎神经退化过程的证据周围炎症刺激后神经退化过程的恶化(28- - - - - -33]。老化也提出了'小神经胶质细胞(14]。mhc ii在年龄增加大脑和我。p有限合伙人管理导致增加炎症反应在老年患者15,34- - - - - -36]。
以前,我们描述大脑之间的通信和外围道路的一种方法。然而,中央周边关系更为复杂,交通成为双向道路。急性脑损伤早期诱发肝的趋化因子的表达,进而产生运动的白细胞进入血液,随后大脑和肝脏炎症(9,37- - - - - -40]。细胞因子的生产由肝脏作为中枢神经系统损伤的系统性反应是中枢神经系统的一个组成部分,它的反应。注射il - 1与肝相关联的大脑处于表达,大脑负责招募中性粒细胞(40]。肝肿瘤坏死因子-α也是一个组件的系统性应对il - 1β受伤的大脑39]。肿瘤坏死因子-α还发现与il - 1β诱发疾病的行为,此外,外围的抑制TNF -α可以阻止一些组件引起的疾病行为的集中注射il - 1β(41]。外围TNF -α 似乎参与小胶质激活单核细胞进入大脑的后续招聘模型的外围肝脏炎症造成胆管结扎(42]。因此,肝细胞因子和趋化因子的产生也可能被视作一个目标来中和急性和慢性脑损伤(图1)。
总之,系统性炎症事件可能影响许多正在进行的退化性疾病的病因学和进展。尽管之前的证据,外围的贡献炎症,神经退行性疾病的发展并不完全理解。炎症组件的分析影响正在进行的系统性反应损伤大脑应该仔细研究,认为是潜在的治疗靶点。
2。系统性炎症的路线
循环系统产生的细胞因子和其他炎性分子诱导侮辱可以通过几个路线,影响大脑主要体液或神经通路。神经和免疫系统之间的体液路线一直与疾病相关的行为,表现为发热、厌食、变更的行为。体液机制大多是相关的存在血脑屏障(BBB)。BBB调节的物质从血液到大脑(了43])。这一障碍会严重影响脑损伤。跨越障碍的有几种方法:(1)物质可以进入地区缺乏BBB的中枢神经系统,如circumventricular器官,(2)一些分子可能穿过BBB使用特定转运蛋白(如细胞因子、胺),(3)BBB通透性可能增加刺激的结果本身,(4)可以由外围刺激激活内皮细胞,诱导合成的分子在中枢神经系统(44- - - - - -46),(5)choroidplexus瞬变改变其作为反应的基因表达谱外围LPS刺激(47]。系统性注射LPS可导致BBB破坏并允许粒细胞的入口从外围到大脑48]。事实上,BBB破坏中所描述的PD患者和动物模型(49- - - - - -53]。BBB允许溢出中断的促炎细胞因子和免疫细胞可以激活小胶质细胞在SN,因此,诱发神经退化。
第二个神经免疫途径交流,称为神经通路,与周边的传播通过自主神经系统炎性信号。最重要的传入神经负责外围信号的传输是迷走神经。神经通路被外围的信号刺激,迅速提高大脑细胞因子的水平(2,54,55]。Subdiaphragmatic损伤迷走神经和迷走神经切断术减弱大脑细胞因子的生产和行为影响后一个系统性的挑战[56- - - - - -60]。il - 1β受体存在于迷走神经的神经节靠近肝脏和淋巴节点(61年]。外围国家的炎症过程进行通过迷走神经传入大脑,作为回应,迷走神经传出通过乙酰胆碱酯酶作用于系统性炎症事件分泌物(25,54,62年]。此外,金et al ., 2008年,表明神经通路也参与炎症信号的传播从口腔牙周疾病,这种机制是相关症状恶化的广告(62年]。
第三个潜在的炎症通路最近被提议使用一个模型肝损伤(42]。这些作者建议的存在细胞信使,激活单核细胞,加入了大脑。这些激活单核细胞分泌信使分子,如肿瘤坏死因子-α和MCP-1(已经典定义为体液)在大脑在系统性炎性疾病(42,63年]。
3所示。帕金森病和系统性炎症:证据从诊所
外周免疫挑战和慢性炎性疾病影响PD的发病和进展。免疫和神经系统之间的沟通很流畅,细胞因子在炎症的主要介质在大脑和边缘。有证据表明炎症和PD外围之间的联系。流感大流行的第二次世界大战期间与PD在人口的增加64年]。此外,日本脑炎病毒和H5N1流感病毒感染者提供更高的风险开发PD (65年,66年]。
激活的小胶质细胞和促炎细胞因子,包括il - 1β肿瘤坏死因子-α描述了il - 6,在SN后期组织(67年,68年],在[复审69年]。体内的研究也表明,PD患者的血清和脑脊液有更高水平的il - 1β肿瘤坏死因子-α,以及CD4 - 2+和CD8+T淋巴细胞,表明外围激活淋巴细胞(70年- - - - - -74年]。炎症和PD的关系已经证明了作者(3,69年,75年- - - - - -79年]。主题的载体il - 1β-511变异纯合子基因型PD的高风险,而诱导多巴胺能神经元毒性的易感性的增加(80年]。另一方面,增加周边细胞因子的生产影响帕金森病的进展。PD患者血清肿瘤坏死因子水平升高,α和肿瘤坏死因子-α受体1与对照组相比,这有助于PD发病机理(72年,81年,82年]。同时,升高血浆il - 6的浓度与帕金森病的风险增加(52]。
虽然晚发型零星PD最近与HLA DR地区的遗传变异,强调这种疾病的免疫成分的重要性,(83年]PD也可以由疾病引起系统性感染。的确,PD病人经常患有传染性疾病和死亡的主要原因是肺炎和呼吸道感染(30.- - - - - -33]。描述,胃肠道感染可能导致恶化的PD (84年,85年]。然而,外围PD患者的免疫反应所矛盾的结果,因为一些作者发现影响水平的细胞因子和免疫参数在PD患者(73年,86年]。一些研究支持的角色适应免疫系统PD的病因和发展。细胞毒性T淋巴细胞(CD4的存在+和CD8+)被描述渗透到病人和动物的SN PD模型(87年- - - - - -89年]。这些外围的涌入细胞进入大脑实质可以表明BBB PD患者的功能障碍(49,69年]。事实上,适应免疫系统可能调节小胶质细胞的激活在PD发病机理90年]。
抗炎治疗被用于PD患者减少炎症反应的影响。非甾体抗炎药有抗炎和帕金森病的神经保护作用。长期使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),如布洛芬、COX-1和cox - 2抑制剂,表现出减少PD发病(91年,92年]。二甲胺四环素,穿过BBB四环素的衍生物,也改善了在PD神经元生存。这种分子被称为小胶质激活的抑制剂,扩散和释放促炎细胞因子93年- - - - - -95年]。应该考虑到,炎症在神经退行性变的双重作用,也诱导分子有用在促进受损组织的修复和再生。因此,考虑的有利影响的一些炎症组件,炎症反应的限制并不总是最好的选择。更好的替代疗法应考虑为了真正取得进展在这个领域(了96年])。这些作者提出一个多学科研究针对蛋白质间隙和immunoprotection诱导T细胞监管机构。
炎症过程的相关研究PD应该仔细评估,以开发更合适的工具,使我们减少神经退化,提高PD患者的生活质量。
4所示。帕金森病和系统性炎症:实验证据
外围感染之间的联系和PD神经退化患者和动物模型在几项研究证明。LPS引起系统性炎症反应称为疾病行为,其特征是发热、厌食、体重下降,并减少活动(97年]。我可以获得相似的响应。p注射促炎细胞因子,如il - 1β和il - 6(综述[58])。居民小胶质细胞在大脑中对这些刺激和产生疾病的行为。要仔细考虑,持续的炎症可以加速退化过程的系统性炎症。周围炎症,如感染和损伤,会加剧神经元死亡刺激“致敏小胶质细胞”朝着一个更加积极的状态。
PD动物模型支持前面的假设。怀孕的大鼠暴露于腹腔内(i.p)注射LPS导致数量减少的多巴胺能神经元的幼崽相比nonexposed控制(98年]。一致Carvey的结果,老鼠胎儿暴露于有限合伙人在成年后更容易受到6-OHDA [99年,One hundred.]。在成年动物,也有强烈的数据表明外围进行PD模型中炎症的作用。动物中枢多巴胺活动减退与外围增加细菌注射LPS后炎症反应(101年]。胃肠功能障碍相关外围炎症;事实上,溃疡性结肠炎与TNF水平上升α,il - 1β、il - 6和急性期蛋白在大鼠血清102年]。周围炎症引起的溃疡性结肠炎intranigral LPS引起的恶化影响,如多巴胺神经元的损失,小胶质激活,在BBB通透性改变102年]。所有之前的数据表明,外围的免疫系统之间的关系和中枢多巴胺能系统非常接近。
促炎细胞因子,包括il - 1β和肿瘤坏死因子,被描述为参与促进神经退化。这些细胞因子诱导趋化因子的合成,产生反过来招募中性粒细胞和单核细胞从血液流。il - 1仅可能诱导细胞招聘大脑实质(103年- - - - - -106年]。il - 1的影响β在神经退行性疾病的恶化已经研究了几组(9,23,28,29日,37- - - - - -39,104年,105年,107年]。系统性的挑战与LPS诱导CNS il - 1β合成和疾病在动物行为与中央炎症(正在进行的19]。然而,系统性炎症积极抑制招募白细胞在中枢神经系统中,当有限合伙人注射il - 1 intracerebroventricular注射前的2小时β(108年]。系统性炎症产生的il - 1β诱发BBB破坏和中风(脑损伤模型中增加9,23]。此外,慢性系统性il - 1的表达β能加重神经元死亡和小胶质激活的SN 6 ohda和炎症PD模型(28,29日],增加这些发现的临床影响[29日]。恶化的神经退化6 ohda模型伴随着增加活化的小胶质细胞在动物接受il - 1β随着外围刺激(28]。同一组表明外围系统刺激导致恶化的行为症状和神经损失在炎症PD模型基于慢性il - 1β表情纹状体。这些活动都伴随着大量激活小胶质细胞mhc ii的伴随的表达式(29日]。因此,神经退行性的增量过程可以与mhc ii的增加表达外围刺激引起的(29日]。
外围诱导肿瘤坏死因子-α反过来,激活大脑小胶质细胞产生促炎因子和,因此,诱导多巴胺能神经元在SN [109年]。事实上,占主导地位的消极TNF -α抑制剂显示神经保护属性6 ohda和慢性有限合伙人鼠模型(110年]。
然而,恰恰相反,一些炎症组件适应免疫反应被称为免疫调制剂的神经退行性的过程。CD4+CD25+调节性T细胞亚群)抑制神经炎症,衰减小胶质细胞反应,和注射诱导黑保护MPTP药物模型(111年,112年]。这些细胞发挥他们的活动upregulation脑源性神经营养因子(BDNF), glial-derived神经营养因子(GDNF), il - 10和转化生长因子(TGF -β),表达下调促炎细胞因子和活性氧的生产(了111年,113年])。这些数据表明,亚群发挥他们的动作调节免疫反应,可能通过周边和中枢神经系统的免疫系统之间的交互(了89年,96年])。免疫治疗应该指向Th2 Treg反应为了表达下调Th1反应(112年]。亚群细胞或分子之间的相互作用可以调节适应免疫反应。因此,免疫系统的改变由于周围炎症可以改变亚群的免疫特性,导致表型不适合有益Treg激活。亚群的免疫治疗前应该进行进一步的研究是为PD患者持续的外围被认为是感染。
抗炎药的使用已被广泛研究了PD动物模型(了78年])。考克斯的作用研究注射的MPTP药物模型证明了吲哚美辛保护多巴胺能神经元在SN [114年]。万络和塞来昔布治疗也引起SN神经元的保护作用[115年- - - - - -117年]。此外,使用地塞米松证明减少神经元损失6-OHDA + LPS恶化,在PD的炎症模型,加剧了与il - 1β作为一个外围炎性刺激(28,29日]。
脑部炎症和系统性炎症之间的交互可能负责神经退行性疾病的进展。中枢神经系统和外围国家之间的关系的研究有助于寻找治疗的治疗目标。
5。结论
中央或系统性炎症侮辱应该考虑风险因素在PD的病因学和进展。明确知识的机制涉及免疫/神经沟通和参与小胶质细胞激活的机制及其转向积极的表型可能有助于更好的提高治疗工具导致了患者的生活质量,减少PD的恶化症状,延缓疾病的进展。