文摘
线粒体功能障碍是各种神经退行性疾病的一个重要特征是严格监管综合线粒体功能对神经信号至关重要,可塑性和发射机。许多证据表明,线粒体功能障碍的发病机制中起着重要的作用帕金森病(PD)。几个PD-associated基因与线粒体动态调节线粒体的结构和功能网络。线粒体功能障碍可以通过大量的机制诱导神经元死亡。线粒体功能障碍和神经炎症,PD的公分母,导致活性氧的产量增加,神经元损害。转录因子核因子E2-related因子2 (Nrf2 NFE2L2)是一个新兴的目标在PD抵消线粒体功能障碍及其后果。Nrf2激活抗氧化反应元素(是)通路,包括电池cytoprotective基因抗氧化剂和抗炎等基因和转录因子参与几个线粒体生物起源。这里,当前知识在PD线粒体功能障碍的作用,Nrf2 /压力反应机制,具体这个途径之间的联系和PD的证据进行了总结。nigral多巴胺能神经元的神经保护的激活Nrf2通过几个抗病诱导剂在PD还强调是一个有前途的治疗方法。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种普遍和进行性神经退行性无法治愈的运动障碍。疾病的特征是黑质致密部多巴胺能神经元的损失(SNpc)和蛋白质的存款的存在在神经元perikarya(路易小体)和流程(神经突路易)。这些存款是由α-核蛋白,泛素、神经纤维细丝和分子伴侣’(1]。缺Nigral多巴胺能神经元死亡导致的神经递质多巴胺纹状体和基底神经节的顺向失调电路占汽车运动徐缓的症状,运动功能减退,进步的刚性,震颤、休息和姿势不稳定。路易体沉积也涉及nonmotor特性,比如自主功能障碍,睡眠障碍,抑郁,和认知障碍(1,2]。老化的主要危险因素,在其他神经退行性疾病,尽管人们与家族性单基因疾病的形式呈现在45岁之前(1]。自从零星和单基因形式的PD分享重要的临床、病理、生化特性,尤其是逐步消亡的黑质多巴胺能神经元(SN),遗传变异底层家庭形式提供了洞察疾病发病机理的分子机制1,3]。氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍,异常蛋白聚合,会引起,改变autophagic-lysosomal通路中涉及的开发和进展PD (4- - - - - -6]。PD似乎也有一个线粒体组件,所以事件,调节正常的线粒体功能可能会损害神经元生存。
核因子E2-related因子2 (Nrf2 NFE2L2)是一个主调节器,诱发一系列cytoprotective基因包括酶抗氧化、抗炎介质,蛋白酶体,和几个转录因子参与线粒体生物起源。因此,它可能是一个有前途的目标在PD抵消线粒体功能障碍及其后果。核转位后,Nrf2结合抗氧化反应的元素(战神)在目标基因的启动子区域。一些证据包括体内Nrf2-deficient老鼠的研究,后期研究PD的大脑,和遗传关联研究的患者表明Nrf2失调和PD发病机制之间的联系。内生反应移植Nrf2和线粒体生物起源PD可能不足以阻止神经退化的进展。因此,进一步激活Nrf2 /系统使用外源性诱导帕金森病可能是一个合理的治疗方法。
本文简要概述线粒体动力学、线粒体功能障碍在PD, Nrf2 /系统。此外,最近的研究表明Nrf2和PD之间的联系进行了总结。最后,最近努力采用抗病诱导剂Nrf2活动提供神经保护的多巴胺能神经元变性nigral PD强调。
2。功能、生物起源和线粒体功能障碍
线粒体是membrane-enclosed细胞器,它独特的包含遗传物质独立于核DNA。这些1 - 10μ米长细胞结构包含自己的基因,编码图示,核糖体rna和13线粒体蛋白(7,8线粒体呼吸链的),而其他组件是由核基因编码的(9]。多个副本的环状DNA存在于每一个线粒体。在人类中,线粒体基因组的大小是2 16569 bp和编码核糖体RNA分子(16 s和12 s rRNA)和22转移核糖核酸分子(9,10]。
线粒体的结构包括外膜,膜间隙,内膜,矩阵(8]。内膜的地形很复杂,包括电子传递系统复合物,三磷酸腺苷(ATP)合成酶复杂,和运输蛋白(11]。线粒体产生的大多数细胞的能量形式的ATP通过氧化磷酸化(OXPHOS)。根据这个过程,有五个intramembrane复合物和两个移动电子运营商,称为辅酶Q和细胞色素c(12]。细胞色素c,这是一个电子传递链的重要组成部分,位于外的内膜(线粒体膜间隙)(13]。嵴的折叠结构由内膜和为化学反应提供增加表面积,这发生在线粒体(14]。
线粒体生物起源是一个过程,涉及遗传系统之间相互作用的细胞器,细胞核。在这个过程中,线粒体是细胞中的新成立的。许多不同的信号可以激活线粒体生物起源。线粒体生物起源的主要监管机构包括过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂(包括)家族的转录激活物,由PGC-1α,PGC-1β,PGC-related共激活剂(中华人民共和国)15]。PGC-1α在激活过程中发挥作用的核呼吸因子2和他们一起co-activate核呼吸因子1。因此,核呼吸因子1激活Tfam,这很重要,因为线粒体DNA (mtDNA)转录、翻译、和维修。因此,PGC-1家庭辅活化因子作为之间的介质环境和转录机械调节线粒体的生物起源(16]。
线粒体在信号也有作用,细胞分化,细胞生长和细胞死亡17]。线粒体的功能障碍是主要涉及线粒体疾病,心脏功能障碍和衰老过程。活性氧的主要来源之一(ROS),这些细胞器自己可以受到氧化损伤的影响,潜在的膜透性转变,影响衰老和疾病发病机理(18]。氧化损伤的线粒体大分子也可以转化为一个细胞凋亡机制,即程序性细胞死亡的过程。因此,许多凋亡改变的反应发生在线粒体电子传递,膜电位的损失,氧化还原电位的变化,半胱天冬酶的释放监管机构和专业的出勤率和抗凋亡蛋白bcl - 2家族。因此,它是合理的,线粒体的影响中断可以在人类衰老的过程中发挥作用和退化性疾病,如帕金森病(19]。有时,线粒体基因组包含突变被mitophagy从细胞中删除,线粒体自噬的术语(20.]。
3所示。线粒体功能障碍的帕金森病
线粒体功能障碍和氧化应激增加被假定协助PD的发病机制(21]。许多证据表明,线粒体功能障碍在PD的发病机制中起着核心作用。第一次观察到在1980年代早期是一种抑制剂的复杂我的电子传递链可以诱导帕金森症。此外,线粒体是针对帕金森等神经毒素的行为1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),及其代谢物1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP)+),6-hydroxydopamine (6-OHDA)、鱼藤酮、和百草枯22,23]。
我缺乏线粒体呼吸链复杂,嵴破坏一直在PD(描述24]。它已经知道线粒体呼吸复杂的我(NADH-quinone氧化还原酶)活性下降SNpc PD患者的25,26]。此外,第一个转基因小鼠模型对于复杂的我缺乏最近生成的。然而,在这个模型中,ATP水平在正常水平,NADH和耗氧量不受影响:泛醌氧化还原酶iron-sulfur蛋白4 (NDUFS4)报废老鼠。此外,ROS生成神经元的文化来源于那些老鼠不像预期的增加。很明显,需要更多的体内模型来解释复杂的角色我缺乏PD (27]。
作为PD体内线粒体功能障碍的证据,Hattingen等人使用解剖磁共振成像和磷和质子核磁共振光谱成像。他们报道的存在黑多巴胺能神经元的线粒体功能异常(见图1)。他们还表明,线粒体功能异常现象发生在PD发病的早期阶段(28]。
mtDNA易感性增加突变,因为低效率的dna修复机制和防护组蛋白的缺失。有几个临床研究表明帕金森病之间的联系和具体mtDNA点突变(29日]。还有一个mtDNA和神经退行性变的之间的联系,这是验证了基因的小鼠模型。线粒体转录因子(Tfam)是一种基因编码Tfam蛋白,它扮演了一个角色在发起人mtDNA D-loop地区,并提供规定的转录和复制30.]。核呼吸因子1和核呼吸因子2可以调整Tfam基因的表达通过附加consensus-binding网站。当条件Tfam基因敲除小鼠中脑多巴胺神经元的生成,减少mtDNA表情,呼吸链不足,神经细胞死亡导致交错L-dopa-responsive并观察运动功能障碍(31日]。
值得注意的是,最近的研究表明,一些PD-associated基因,直接或间接地影响线粒体的完整性,从而提供一个特定的链接中观测到的线粒体功能障碍零星PD (3,32]。帕金森病基因的蛋白质产物,包括α-突触核蛋白,帕金,PTEN-induced激酶1 (PINK1) DJ-1,富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2()和HTR2A本地化的线粒体在特定条件下(33]。功能的研究在动物和细胞模型系统显示PINK1和帕金扮演重要角色在维持线粒体的完整性和调节线粒体形态(3]。丧失这些蛋白的基因突变的主要原因是早发性常染色体隐性形式的PD (1]。帕金是E3 ubiquitin-protein连接酶,蛋白酶体功能受损零星的PD中描述。帕金,因此,促进退化失调线粒体在细胞培养条件34]。PINK1代表唯一激酶已知展览一个正则n端线粒体定位信号(35]。这些蛋白参与mitophagy,晚期的退化过程中线粒体功能失调的溶酶体(3,32,36]。体内基因LRRK2突变导致常染色体显性遗传家族性帕金森病。这个激酶调节脆弱神经毒素引起的线粒体功能障碍(37]。此外,DJ-1定位在线粒体氧化应激,展品peroxiredoxin-like活动(38]。突变DJ-1呈现动物和培养细胞更容易受到氧化应激和线粒体毒素与零星的PD,贷款支持的假设一些PD病例可能是由于gene-environmental因素相互作用[39,40]。小比例的α-突触核蛋白导入线粒体,它在PD患者的大脑中积累并且可能损害呼吸道复杂我活动41]。α-突触核蛋白结合线粒体和导致线粒体碎片(42]。
4所示。Nrf2 /通路
在神经退行性疾病的病理,ROS的生成可能有害影响蛋白质、脂质、核酸(45]。ROS本身调节氧化还原内稳态激活一组基因和信号转导途径(46]。Nrf2通路的通路对ROS的转录激活第二阶段解毒酶(47]。它最初是被莫伊等人在1994年,作为控制的表达β球蛋白基因(47]。它属于帽子和衣领的转录因子家族拥有一个独特的基本leucine-zipper主题(48]。Nrf2细胞溶质中绑定到其抑制剂kelch-like ECH-associated蛋白质(Keap1)。当氧化还原平衡向氧化方面倾斜,Nrf2把进入细胞核和激活ARE-containing基因的转录49]。在这个激活,Keap1亲电敏感和氧化刺激,调节Nrf2修改,Nrf2在胞质与肌动蛋白丝50]。除非它被激活,Nrf2由E3-ubiquitin ubiquitinated ligase-like Keap1领域,其次是26 s蛋白酶体降解[50]。因此,Keap1调节Nrf2负面,通过促进其封存和退化。
Nrf2受之间的交互是守恒的图案DLG和ETGE Nrf2 Neh2域内,调节细胞应激反应的域,DGR Keap1的地区。所有这些领域提供正确定位Nrf2泛素化。当细胞中活性氧积累增加,绑定DLG主题削弱;因此,泛素化是预防(51- - - - - -53]。这样,退化Nrf2 Nrf2增加(减少稳定43]。细胞外signal-regulated激酶(ERK) c-Jun氨基蛋白激酶(物),和p38增殖蛋白激酶(MAPK)通路调节显示Nrf2转录活动与一个未知的机制。ERK和物似乎积极规范Nrf2通路后产生物质,而据报道,p38 MAPK调节Nrf2正面和负面(43,54]。兵、物和p38 MAPK通过磷酸化的氨基端Nrf2丝氨酸残基,行为结果作为亲电试剂反应和氧化应激55]。此外,主要信号通路之一,cytoprotective phosphotidylinositol-3激酶(PI3K)表明,调节维持细胞内稳态,可以调节hemeoxygenase-1 (HO-1)炎性应激(56]。因此,提出PI3K / Akt信号通路的上游行为Nrf2信号。上游有不同的机制,除了MAPK和PI3K / Akt,胰腺内质网激酶(活跃)和蛋白激酶C (PKC)。在氧化还原平衡的情况下,ROS能诱导内质网(ER)压力导致不正确折叠的蛋白质。有不同的机制来解决这一问题,其中一个是活跃的。天玺等人发现Nrf2-target基因被激活在ER应激提议活跃的催化剂Nrf2 [57]。另一个Nrf2中介是PKC,黄等人于2000年第一次被发现。由于抑制实验,他们建议PKC的上游激活Nrf2信号(58]。
有两种假说来解释Nrf2移位入核的机制。根据第一个假说,有核定位信号的基本区域和两个核出口信号亮氨酸拉链和transactivation域提供Nrf2核易位。在正常情况下,核定位信号是由核出口平衡的信号,和Nrf2发生在细胞溶质的封存。然而,在压力条件下,氧化还原敏感的核出口信号中发现transactivation域是中断。因此,核本地化信号驱动器易位到核(59,60]。然而,这个假设无法解释本构摘要转录酶在正常情况下。为此,提出了另一种假说。在这第二个假说,Nrf2表达起来从而把进入细胞核。监管机构和Keap1进入细胞核的CRM1 /间通路Nrf2的去除和降解,降解后回胞质。因此,在氧化应激条件下,Nrf2表达以正常的速度;然而,它的降解率降低。通过这种方式,其核积累和转录活性增强(61年,62年]。除了上述假设,小说ubiquitin-binding蛋白质,p62 (sequestosome SQSTM1),最近被激活Nrf2显示。研究表明,p62 Nrf2与Keap1-binding交互网站,导致激活和下游事件的触发Nrf2通路(63年,64年]。
在细胞中,有处理氧化应激机制,包括二期解毒酶,其启动子或增强子区域。根据基因分析,序列中发现许多基因,基因调控中起着重要作用[65年,66年]。Nrf2也与AP-1家族蛋白质相互作用,安全系数,。加器结合加识别元素(母),这非常类似于核心序列(67年- - - - - -70年]。然而,据报道,加蛋白质调节ARE-containing基因负(69年]。此外,一些加基因、玛夫和MafG调节ARE-containing基因的表达(48]。超表达研究君透露,作为一个积极的监管机构监管基因的转录。此外,根据研究解开安全系数之间的关系和小君,得出安全系数作为负调节,恰恰相反,在小君(71年]。
后Nrf2基因转录激活被称为“Nrf2调节子。”这个调节子执行几个细胞功能,如药物代谢、活性氧清除,谷胱甘肽内稳态,流出运输途径,和激活压力反应的蛋白质,这对于氧化还原体内平衡是至关重要的(61年,72年]。在过去的十年中,Nrf2的作用在疾病发病机理和毒性侮辱了防护,并确认是multiorgan保护器(44]。的Nrf2基因调节子可以分为基于他们各种类功能:谷胱甘肽体内平衡,药物代谢、应激反应蛋白或铁代谢和排泄/运输车。每个基因的功能组和基因是总结表1。在一些研究中,微阵列分析Nrf2基因调节子透露比古典ARE-containing基因通过比较神经元和星形胶质细胞的表达模式,这是表示表的其他基因1(44]。除了表中列出的基因1,我们执行在网上转录因子结合分析使用JASPAR数据库通过搜索在启动子序列73年]。小说Nrf2目标是获得,比如核呼吸因子- 1,Tfam、过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(PGC1A)。核呼吸因子- 1是通过实验验证目标Nrf2基因激活,导致线粒体生物起源。这样,细胞凋亡和坏死是可以预防的74年]。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γγ)是一种蛋白质,在多个组织许多有益的作用包括抗炎。赵等人第一次显示PPAP的监管γNrf2。他们表现出抗氧化效果Nrf2和PPAR -γ,他们建议PPAR -γ受体激动剂可以用来对抗氧化损伤(75年]。
5。Nrf2 /通路和帕金森病
一些证据显示的参与Nrf2 /通路在PD的发病机制。第一个证据来自一个后期研究检查敏感神经元数量的表达和本地化Nrf2在AD和PD的大脑组织76年]。拉姆齐在神经退行性疾病等人表明,Nrf2表达式改变神经元和星形胶质细胞。与与正常对照组相比,核Nrf2染色在海马CA1神经元和周围神经胶质减少广告的大脑,而核本地化Nrf2在SN诱导帕金森病的大脑,虽然不足以保护神经元免受出现退化的响应。符合这个研究的发现,拉姆齐et al .,增加谷胱甘肽在PD患者被发现,可能反映出对氧化损伤(77年]。斯宾塞等人的另一项研究发现谷胱甘肽水平降低(78年]。自从Nrf2调节几个酶参与谷胱甘肽合成,增加Nrf2幸存的PD nigral神经元可以被解释为一个适当的神经反应氧化刺激,即使似乎不足以保护神经元免受神经退化的响应。同样,注射的MPTP药物PD模型,依赖基因表达在纹状体而增加减少锡(79年]。因为亚细胞贩运至关重要的活动Nrf2 /通路,拉姆塞等人的结论是,中断或不足的反应可能发生的下游Nrf2核本地化PD (76年]。额外的下游机制可能会干扰transactivation尽管核Nrf2稳定。需要进一步的研究来理解为什么Nrf2核易位是不足以防止氧化应激在SN或持续的神经退化。拉姆齐等人没有报告增加核Nrf2染色在周围神经胶质在SN后期的大脑从PD个人和质疑的必要性astroglial Nrf2激活的神经保护。在降低体外细胞培养系统中,增加神经元Nrf2激活保护神经元免受氧化损伤引起的帕金森神经毒素如百草枯、6-OHDA,边际产量+,甚至鱼藤酮在缺乏星形神经胶质(80年- - - - - -88年]。
主要的细胞培养系统中使用这些研究通常利用神经细胞系或分离细胞。然而,很可能增加Nrf2活性神经元和神经胶质导致神经元生存在疾病状态。glia-enriched和混合neuron-glia文化施等人的研究表明,体外神经保护与谷氨酸毒性并不局限于增加神经元Nrf2激活,因为激活的胶质Nrf2系统也保护培养的神经元免受侮辱(89年]。微阵列分析用于评估神经胶质和特异性神经元贡献的潜在影响是激活和Nrf2依赖表明,Nrf2感应在培养的星形胶质细胞激活不同的基因的表达与培养皮层神经元。这些结果表明,Nrf2-dependent基因变化改变neuron-glia交互导致神经保护(90年]。细胞内发现的独特组合organotypic黑cocultures提供了一个理想的系统,我们可以检查这个神经元和神经胶质的关系(91年]。体外Nrf2激活的神经保护效应也被证明在这样organotypic黑cocultures尽管astroglial组件没有研究[91年]。神经退行性疾病都有不同的原因和机制包括发展、生存质量和严重的症状出现时,发病后的细胞群的影响。Nrf2被发现监管不同的神经元与星形胶质细胞(90年]。因此,拉姆齐等人提出,Nrf2可能调节不同的基因产物(即各神经元的细胞亚群。神经元,海马神经元和nigral) [76年]。还需要进一步的研究来探讨Nrf2本地化细胞类型特异的方式,是监管如何不同在不同的细胞数量和神经元亚种群,以及这些差异可能导致神经保护。
之间的联系Nrf2 /通路和PD也研究了使用体内neurotoxin-based PD动物模型(84年,92年]。6-OHDA Nrf2基因敲除小鼠显示增加的脆弱性,Nrf2的感应/星形胶质细胞被移植途径overexpressing Nrf2可以防止6-OHDA-induced损伤小鼠大脑(84年]。基因缺陷的小鼠注射Nrf2增加MPTP药物敏感性[79年]。此外,Nrf2表达局限于星形胶质细胞在转基因小鼠注射足以防止MPTP药物控制Nrf2 astrocyte-specific启动子的胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) -Nrf2。这些结果表明,astroglial调制Nrf2 /途径在体内神经保护也起着举足轻重的作用。根据最近的一项研究的结果注射基于MPTP药物模型,Nrf2也调节toxin-mediated激活的小胶质细胞,另一种神经胶质细胞在中枢神经系统93年]。多巴胺能神经退化和小胶质激活引起的慢性注射注射MPTP药物更严重Nrf2基因敲除小鼠比野生型老鼠。特色的古典小胶质激活,促炎细胞因子白细胞介素- 6 (il - 6)的水平和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和酶诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和cyclooxygenase-2 (cox - 2)的增加,而抗炎标记由于替代小胶质激活减少(94年]。这些结果证明了关键作用的Nrf2调制小胶质动力学(93年]。之间可能存在串扰胶质细胞亚种群特征的调制小胶质细胞的激活状态星形神经胶质(95年]。星形胶质细胞,在大脑中最丰富的细胞,可以分泌一个或多个因素的调节通过调节小胶质激活小胶质Nrf2激活。治疗小胶质细胞和星形胶质细胞culture-conditioned媒体引发的核易位Nrf2和增强HO-1子活动所依赖的方式,增加HO-1在小胶质细胞的表达和活性。此外,星形胶质细胞治疗culture-conditioned媒体抑制移行细胞-(干扰素γ-)诱导活性氧的生产,进而减少伊诺表达和释放一氧化氮(NO) (95年]。然而,随着最近体内研究证明,HO-1不得参与神经保护引起Nrf2在实验帕金森症(92年]。缺乏HO-1不保护或提高敏感神经元死亡,而Nrf2-knockout老鼠注射多巴胺黑质纹状体退化的加剧了胶质增生和MPTP药物PD模型(96年,97年]。
遗传学证据表明Nrf2 /通路之间的联系和PD来自最近的一项研究中,一个完整的单体型分析NFE2L2和Keap1基因与PD的风险表现在两个独立的病例对照材料(98年]。保护NFE2L2单体型被发现在欧洲病例对照材料。分子结果单体型可能提高效率Keap1-Nrf2-ARE氧化应激反应,从而更高的承受能力内生或PD的环境风险因素。在Keap1基因变异没有任何关联。这些结果与最近的临床前数据提供另一种氧化应激和PD的发病机制之间的联系和支持NFE2L2作为PD的小说易感性基因(98年]。
与帕金森Nrf2基因之间的相互作用,DJ-1 (PARK7),可以提供另一个Nrf2函数和PD之间的联系。最近发现函数稳定Nrf2 DJ-1的预防与Keap1的交互和Nrf2随后泛素化(99年]。此外,Nrf2蛋白表达显著减少paraquat-treated DJ-1-deficient老鼠(One hundred.]。然而,这项研究的结果主要通过氮化镓等人使用小鼠胚胎成纤维细胞没有确认初级皮层神经元和星形胶质细胞文化体外和驱动人类胎盘碱性磷酸酶(hPAP;ARE-hPAP)转基因记者老鼠体内101年]。Nrf2激活、Nrf2-dependent基因诱导和Nrf2-mediated神经保护似乎没有依赖的存在DJ-1大脑或主要文化源自于大脑。对这种差异最可能的解释是这两项研究中使用的不同类型的细胞,这表明之间的关系DJ-1 Nrf2特异性。神经保护的DJ-1确认第二项研究[101年]。
研究PD的Nrf2-activating影响药物支持Nrf2之间的联系/通路和PD。阿朴吗啡(Apo)是一种药物用于临床治疗帕金森病。它是多巴胺(1)/ D(2)受体激动剂和清道夫,ROS-induced细胞死亡的保护作用。Hara等人报道,Apo增强保护6-OHDA体外PD模型SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞。在这项研究中,参与Apo-enhanced Nrf2通路的保护也被调查。他们观察核易位Nrf2 HO-1核和诱导表达的基因剂量依赖性的方式。另一方面,cotreatment Apo和抗氧化剂防治作用抑制HO-1表达式的感应。因此,Apo行为通过产生细胞内ROS和激活Nrf2途径促进神经保护作用[81年]。除了Apo之外,还有另一个cytoprotective药物,Deprenyl(司立吉林),也就是说,一个有前途的候选人神经保护,但其作用方式尚不清楚。然而,Nakaso等人报道了一个新颖的机制Deprenyl的作用方式,其中包括PI3K和Nrf2下游oxidative-stress-related蛋白质。它增加了HO-1的表达水平、PrxI TrxI, TrxRxI, gamma-GCS,和p62 / A170诱导Nrf2核积累,增加了强度Nrf2绑定的网站。Nrf2激活导致的感应PI3K-controlled抗氧化分子,和TrkB被确认为上游的PI3K / Nrf2机制。因此,保护作用Deprenyl取决于PI3K-Nrf2激活,开关抗氧化机制导致cytoprotection [63年]。最新的临床使用PD溴麦角环肽药物,这是一种多巴胺受体激动剂。通常它不仅改善电动机赤字多巴胺D2受体激活,但它也有神经保护和抗氧化活动。据Lim et al .,溴麦角环肽上调NAD (P) H醌oxidoreductase-1 (NQO1)表达和增加其活性,从而导致保护PC12鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞对氧化损伤。溴麦角环肽也增加了Nrf2表达式和核易位。众所周知,溴麦角环肽导致cytoprotection通过PI3K / Akt通路和抗氧化效果,但独立于多巴胺受体激活。同时,多巴胺D2受体拮抗剂不会影响cytoprotective溴麦角环肽和Nrf2-ARE激活多巴胺D2受体表达和nonexpressing溴麦角环肽的细胞。因此,NQO1治疗PD的目标,是一种新型的可调节PI3K和Nrf2激活(102年]。
具体Nrf2函数之间的联系和PD透露。Nrf2活性的降低与衰老(103年,104年),主要危险因素的开发和进展PD (105年]。失调Nrf2 /通路是PD。Nrf2活化剂包括已知的抗帕金森病的药物(deprenyl和阿朴吗啡(63年,81年)防止多巴胺能神经元帕金森神经毒素体外和体内。缺乏实验震颤麻痹Nrf2加剧。最后,除了严格的Nrf2 /通路之间的联系和在PD病理生理过程如氧化应激、神经炎症,和ER应激,Nrf2有可能与几个分子与线粒体生物起源(核呼吸因子,PGC-1αTfam)和p62 mitophagy发挥作用和泛素蛋白酶体系统(UPS)与PD的发病机制。
6。Nrf2 /途径激活作为小说在帕金森病治疗方法的线粒体功能障碍
正如从后期组织分析和遗传分析在人类和动物模型病理研究,在PD线粒体功能障碍中起着重要作用,导致氧化应激,DNA损伤,线粒体形态和生理改变。因此,治疗药物针对线粒体对PD患者被认为是很有前途的工具,如代理目标能量代谢,mitochondria-targeted抗氧化剂,和更有前途的药物目标/ Nrf2 / Keap1通路。
Nrf2通路在细胞内氧化还原内稳态中发挥作用。Nrf2的主要功能是在前面描述的一部分。Nrf2通路被激活细胞内活性氧积累;然而,对于therapuetic目的,发现激活合成常用药用(TP), olenolic酸类似物。他们作为抑制剂的氧化应激和细胞炎症过程和被证明是保护在癌症模型(106年]。此外,使用饮食化合物,合成化学物质,和外源性物质减少疾病的发病率。几十年来,从植物化学物质,称为植物化学物质,已被证明有chemopreventive活动,和大多数建议Nrf2诱导物(107年]。强有力的chemopreventive化合物诱导Nrf2可以从十字花科蔬菜列为萝卜硫素(108年),姜黄素(109年),epigallocatechin-3-gallate从绿茶110年从葡萄),白藜芦醇111年[],咖啡酸苯乙基酯109年],芥末[112年),咖啡醇,kahweol [113年),肉桂基础化合物(114年],zerumbone [115年),大蒜organosulfur化合物(116年),番茄红素(117年],carnosol [118年],avicins [119年]。新颖的化合物不断被发现。
TPs是一群Nrf2-activating化合物。小说Nrf2-activating最近,合成TP, CDDO methylamide (CDDO-MA),测试了杨等人的神经保护效应3-nitropropionic酸注射(3-NP)鼠和MPTP药物小鼠模型。对模型和CDDO-MA显示显著的保护叔-butylhydroxyperoxide-induced ROS变性(120年]。除了保护作用,CDDO-MA调节基因的表达参与线粒体生物起源、谷胱甘肽合成,抗氧化机制。因此,这种化合物被认为是有用的治疗神经退行性疾病。
其他神经保护药物诱导的表达hemeoxygenase-1是亲电神经突outgrowth-promoting前列腺素(落实)化合物121年]。落实化合物环戊烯酮前列腺素衍生品和函数作为神经营养因子。据Satoh et al .,落实各项优先占用到神经元,它们绑定到Keap1 thiol-dependent时尚。他们表明,落实在谷氨酸神经会引起体外模型和体内中风模型。他们建议落实激活Keap1 / Nrf2通路调节会引起的预防;因此,他们可以用作疗法在中风和神经退行性疾病122年]。
施等人表明,膳食管理Nrf2诱导物(叔3-NP -Butylhydroxyquinone)敏感性降低,增加纹状体和皮质gamma-glutamyl-cysteinyl -甘氨酸(谷胱甘肽)水平Nrf2-expressing老鼠而不是Nrf2−−。这些结果表明,Nrf2抗病诱导剂是饮食政府可能替代药物治疗神经退行性疾病(123年]。
神经保护制剂,如促红细胞生成素(Epo)是通过血脑屏障(124年),也起到Nrf2-activating作用。注射促红细胞生成素提供神经保护MPTP药物——6-OHDA-induced毒素PD模型(125年,126年]。最近,促红细胞生成素已经发现激活Nrf2 SH-SY5Y细胞(127年]。促红细胞生成素诱导Nrf2易位细胞核和调节HO-1基因的表达。此外,MAPK和PI3K抑制剂易位引起的Nrf2促红细胞生成素减少引起的。这些结果表明,促红细胞生成素激活Nrf2通路和PI3K和MAPK通路。有趣的是,Epo(促红细胞生成素)报告为神经在PD动物模型,触发神经元Nrf2易位。因此,促红细胞生成素的神经保护效应可以由Nrf2。
7所示。结论
线粒体功能障碍在PD的发病机制中起着核心作用。出于这个原因,新的治疗策略在PD针对线粒体功能障碍的恢复正在开发中。独自抗氧化治疗策略在临床试验的失败,鼓励努力找到新方法增强内源性抗氧化防御系统和诱导线粒体生物起源和抗炎反应(123年]。在这方面,Nrf2,主调节器的一系列基因的诱导影响几个cytoprotective系统,可能是一个有前途的目标在PD抵消线粒体功能障碍及其后果。因此,外源Nrf2诱发者应做治疗PD的潜能。
Abbrevation
| MPTP: | 6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3 |
| MPP+: | 1-methyl-4-phenylpyridinium |
| 3-NP: | 3-nitropropionic酸 |
| 6-OHDA: | 6-hydroxydopamine |
| ATP: | 三磷酸腺苷 |
| 是: | 抗氧化反应的元素 |
| 7月: | 阿朴吗啡 |
| hPAP;ARE-hPAP: | 驱动人类胎盘碱性磷酸酶 |
| CDDO-MA: | CDDO methylamide |
| 物: | c-Jun氨基蛋白激酶 |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2 |
| 促红细胞生成素: | 促红细胞生成素 |
| 兵: | 细胞外signal-regulated激酶 |
| 谷胱甘肽: | Gamma-glutamiyl-cysteinyl -甘氨酸 |
| GFAP: | 胶质原纤维酸性蛋白 |
| HO-1: | Hemeoxygenase-1 |
| hPAP: | 人类胎盘碱性磷酸酶 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| 干扰素-γ: | 移行细胞 |
| il - 6: | 白细胞介素- 6 |
| Keap1: | Kelch-like ECH-associated蛋白质 |
| LRRK2: | 富亮氨酸重复激酶2 |
| 母马: | 加器识别元素 |
| mtDNA: | 线粒体DNA |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| Tfam: | 线粒体转录因子的 |
| NDUFS4基因: | NADH:泛醌氧化还原酶iron-sulfur蛋白质4 |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| NQO1: | NAD (P) H醌oxidoreductase-1 |
| 落实: | 神经突outgrowth-promoting前列腺素 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| Nrf2: | 核因子E2-related因子2 |
| OXPHOS: | 氧化磷酸化 |
| 帕金森病: | 帕金森病 |
| PPAR -γ: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γ |
| 包括: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂 |
| PGC1A: | 过氧物酶体proliferator-activated 1α受体γ共激活剂 |
| 中华人民共和国: | PGC-related共激活剂 |
| PINK1: | PTEN-induced激酶1 |
| ROS: | 活性氧 |
| SQSTM1: | Sequestosome 1 |
| SN: | 黑质 |
| Snpc: | 黑质致密部 |
| TP: | 常用药用 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| UPS: | 泛素蛋白酶体系统。 |
确认
作者感谢教授安妮Frary批判阅读手稿的英语编辑。
利益冲突
作者声明没有竞争的经济利益。