线粒体与帕金森病

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大量证据表明，线粒体功能障碍在帕金森病(PD)的发病机制中起着核心作用，尽管帕金森病线粒体功能障碍的确切原因仍有待确定。在帕金森病早期，黑质中线粒体复合物I活性受损。这种复杂的I功能障碍似乎不仅仅是神经退行性变的结果，因为在动物模型中，抑制线粒体复合物I的毒素可以重现PD的许多关键病理特征。一些PD的遗传原因已经直接或间接地与线粒体功能有关，因此数据的汇合突出了线粒体功能障碍在PD中的作用。本期特刊探讨了与线粒体功能障碍在PD中的作用、功能障碍的潜在原因和后果以及神经保护策略相关的几个关键问题。

a . H. V. Schapira和M. Gegg的第一篇论文对帕金森病的线粒体功能障碍进行了简要而广泛的概述。除了讨论与线粒体DNA (mtDNA)聚合酶γ (POLG)突变相关的帕金森病，还报道了几种PD遗传原因与异常线粒体功能障碍的联系，包括PINK1、Parkin、DJ-1、α -synuclein和HtrA2。本文还讨论了PINK1、Parkin和DJ-1在功能失调线粒体(自噬)降解中的作用。

第二篇由J. Clark, Y. Dai和D. K. Simon撰写的文章回顾了mtDNA突变对PD的潜在贡献。这篇综述简要讨论了帕金森病线粒体功能障碍的证据，以及来自细胞质杂交(“杂交”)细胞系的数据，这些数据表明线粒体dna突变是导致线粒体功能障碍的原因之一。然后，这篇论文主要集中在表明体细胞mtDNA突变作用的数据。还讨论了来自POLG“突变”小鼠过早衰老模型的数据对PD的意义，包括点突变与大缺失的问题。

C. T. Chu的第三篇文章综述了帕金森神经变性的主要遗传模型中自噬或自噬改变的证据，α-synuclein、富含亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)、Parkin、pten诱导激酶1 (PINK1)和DJ-1。近年来，自噬失调已广泛涉及到毒性/环境和遗传学方法来研究PD发病机制。自溶酶体监测的减少导致线粒体氧利用或钙缓冲的改变。两种隐性pd连接蛋白PINK1和Parkin的相互作用促进了线粒体内膜电位耗散引发选择性线粒体靶向自噬的机制。这些数据在自噬诱导和靶向的基本调控方面的新知识背景下进行了讨论，并讨论了与在其他细胞类型中观察到的不同的神经元特异性机制。

a . Rakovic等的第四篇文章是一篇研究文章，利用串联亲和纯化和质谱技术确认了PINK1与HSP90和CDC37分子伴侣的相互作用，同时突出了可能与PINK1相互作用的4个线粒体定位蛋白。虽然在对照组和PINK1突变的成纤维细胞系中没有观察到蛋白表达的变化，但在LRPPRC编码这些蛋白质之一的基因会导致一种利综合征，一种导致儿童脑梗死的细胞色素c氧化酶缺乏。对PINK1调节线粒体功能的进一步研究可能很好地揭示了与帕金调节的线粒体自噬相关的功能之外的功能。

P. C. Keane等人的第五篇论文综述了线粒体功能障碍可能损害功能并诱发PD神经退行性变的机制，以及介导已知与孟德尔PD相关的基因突变的不良后果。线粒体和氧化应激、细胞钙稳态、多巴胺代谢和路易体之间的关系被讨论。从线粒体和细胞生物能学的角度，我们多年来对pd相关毒素以及Parkin、Pink1、α - synuclein和DJ1等基因突变的了解进行了讨论。总的来说，这篇综述提出了一个令人信服的理由，为什么线粒体应该被认为在帕金森病的病因和生理学中发挥关键作用。

第六篇论文是K. U. Tufekci等人的综述，重点研究了Nrf2转录因子介导的氧化应激的代偿性转录反应。Nrf2通过亲电反应元件参与抗氧化和抗炎基因的上调，影响线粒体的生物发生。有趣的是，在MPP+中毒的慢性培养模型中观察到，与线粒体生物发生增加相关的损伤中的存活-死亡结果可能由是否同时存在线粒体生物发生缺陷所控制(Zhu等，细胞死亡与疾病2012年5月24日;3: e312。doi: 10.1038 / cddis.2012.46)。鉴于最近的数据表明自噬和Nrf2之间存在相互干扰，Nrf2可能是解决PD发病机制中涉及的几个机制的一个有前途的治疗靶点。

在第七篇论文中，D. M. Arduíno等人指出，除了线粒体自噬，线粒体动力学的其他方面也涉及到PD模型。这些作者回顾了近年来有关PD主要遗传模型中线粒体裂变和融合、线粒体生物发生、降解和微管运输的变化的研究。尽管一些PD基因也可能显示出对线粒体运输或线粒体裂变的直接影响，但提出了一个线粒体生物能缺陷可能是这些变化的基础的模型。

a . R. Esteves等人的第八篇论文对帕金森病线粒体功能障碍的证据以及这种功能障碍的潜在原因和后果进行了广泛的综述。主题包括氧化应激、钙稳态、NAD+/NADH比值、自噬和自噬。本文讨论了“线粒体级联”假说，其中每一种机制最终都会导致突触核蛋白聚集，进而导致神经元死亡。

最后，第九篇文章是R. B. Mounsey和P. Teismann的综述，提供了有关线粒体在PD发病机制中的历史数据综述。本文涵盖了从原发性帕金森病到MPTP、鱼藤酮和6-羟多巴胺模型的早期数据，以及最近探索基因突变如何影响线粒体活动的工作。本文讨论了几种潜在的线粒体靶向治疗方法的临床前数据。

大卫·k·西蒙
Charleen t .楚
拉塞尔·h·Swerdlow

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