文摘
帕金森病(PD)是一种神经退行性运动障碍的病因不明。帕金森病的特点是进步的损失在黑质多巴胺能神经元,消耗在纹状体的多巴胺,异常的线粒体和蛋白酶体功能,和积累α-核蛋白可能与病理和临床异常密切相关。越来越多的证据表明,氧化应激和炎症可能在PD的发病机制发挥着基础性的作用。氧化应激的特点是增加活性氧(ROS),谷胱甘肽的耗竭。脂质氧化应激的介质包括4-hydroxynonenal、isoprostanes isofurans, isoketals neuroprostanes, neurofurans。神经炎症的特点是激活小胶质细胞产生促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和il - 1β。促炎脂质介质包括前列腺素和血小板激活因子,细胞因子可能扮演一个重要角色在一起调解PD的渐进性神经退化。
1。介绍
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病的病因不明。帕金森病的特点是进步的损失在黑质致密部多巴胺能神经元,哪个项目到纹状体,控制运动的输出行为(1,2]。而90 - 95%的帕金森病病例没有已知的遗传基础,约5 - 10%来自遗传突变(3]。大约一半的早发性帕金森病是由功能丧失的突变引起的帕金基因(4),编码一个E3泛素连接酶。虽然脆弱的分子机制在黑质致密部多巴胺能神经元的不清楚,建议单胺oxidase-mediated多巴胺代谢异常,过氧化氢生成异常线粒体和蛋白酶体障碍以及小胶质细胞的激活可能是与神经退行性密切相关的过程(5]。单胺氧化酶催化氧化脱氨基作用的膳食胺和单胺神经递质,如5 -羟色胺、去甲肾上腺素,多巴胺,β胺苯乙胺和其他跟踪。这些分子的快速降解保证了突触神经传递的正常运行是非常重要的,不仅因为情感行为的规定,而且对其他神经功能。PD伴随着异常在基底神经节突触神经传递。的损失在黑质致密部多巴胺能神经元可能与静止震颤、僵直,动作迟缓,姿势不稳定,和PD患者的步态障碍。帕金森病的神经病理特征包括路易小体的出现主要组成的α-核蛋白,突触前蛋白不仅在帕金森病的神经病理学,扮演着重要的角色,但也知道绑定铜2 +二价金属离子,加速的聚合α-核蛋白组成各种有毒的总量在体外(5,6]。阶段,PD的特征是线粒体功能障碍,活性氧(ROS)生成、一氧化氮(NO)生产,会引起,炎症,异常或错误折叠蛋白质的积累和ubiquitin-proteasome系统功能障碍(图1)[1,2]。
2。大脑氧化应激及其后果
氧化应激是一种细胞毒性疾病时,发生在组织抗氧化机制被ROS (7]。因此,氧化应激是一种阈值现象,其特征是氧化的主要增加细胞组件。ROS包括超氧化物阴离子、羟基、烷氧基的过氧化氢自由基和过氧化氢。活性氧的主要来源是线粒体呼吸链,一个不受控制的花生四烯酸(ARA)级联,NADPH氧化酶(图2)[8]。这些过程利用分子氧和产生活性氧,包括超氧化物阴离子(O2- - - - - -)和H2O2。超氧化物迅速转化为H2O2超氧化物歧化酶(SOD)和H2O2转化为H2通过过氧化氢酶(阿9]。在金属离子的存在,如铁2 +和铜2 +H2O2可以进一步转化为氢氧自由基(•通过芬顿反应哦)。羟基自由基能攻击多不饱和脂肪酸在膜磷脂形成过氧化氢自由基(ROO•),然后传播的脂质过氧化链式反应(5]。
低水平的ROS需要正常的细胞功能,包括但不限于,调节神经元兴奋性通过redox-sensitive离子通道、突触可塑性,基因转录,控制蛋白质磷酸化酶的活性(10]。在较高的浓度,活性氧导致神经膜损伤。ROS的生物目标包括膜蛋白、不饱和脂质,和DNA (11]。虽然在神经疾病神经退化是一个多因子的过程(5,12),它正变得越来越明显,神经障碍的主要潜在因素被发现氧化应激增加证实蛋白质侧链由ROS修改直接或间接。ROS和蛋白质之间的反应或不饱和脂质膜还导致的化学交联膜蛋白质和脂质,减少膜不饱和现象。未饱和的损耗膜脂与膜流动性下降和膜结合酶活性降低,离子通道和受体(13]。
ROS也攻击DNA碱基通过羟基化造成损害,开环,碎片(14]。这种攻击产生8-hydroxy-2′脱氧鸟苷(8-OHdG)和2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine (FapyGua) [15]。ROS也可能攻击DNA的糖磷酸骨架(7]。表明这种DNA损伤来自自由基地尿的存在。抽象的氢ROS的c - 4位置糖一半还生产以单链断裂DNA。这是伴随着一个互补链糖氧化,导致DNA双链断裂。这些反应可能是负责ROS在脑组织的诱变效应14]。
激活一氧化氮合酶(NOS)生成一氧化氮(NO),这与过氧化物反应生成过氧硝酸盐。这个分子氧化修饰核酸、脂质、糖、和蛋白质,导致核损伤,线粒体损伤,蛋白酶体抑制,内质网(ER)压力(16]。没有和过氧亚硝基不仅减少谷胱甘肽还S-nitrosylate许多蛋白质。过度nitrosative压力导致的hyperactivation n -甲基- d (NMDA)型谷氨酸受体,线粒体功能障碍,细胞老化。过度生成自由基及相关分子(ROS)和没有报告物种触发病理错误折叠蛋白质的生产,异常线粒体动力学(由线粒体核裂变和核聚变事件)和神经元细胞凋亡通路17,18]。新出现的证据表明,过量生产有助于这些病理过程,特别是S-nitrosylation的特定目标蛋白质,如蛋白二硫化物异构酶(PDI)、泛素蛋白连接酶,帕金(形成SNO-parkin)和线粒体碎片β的-amyloid-related S-nitrosylation dynamin-related蛋白1 (18]。在这些蛋白质中,PDI负责正常的蛋白质折叠的内质网(ER)。S-nitrosylation PDI妥协其功能和诱发错误折叠不仅在细胞培养系统中,而且在神经退行性疾病的动物模型17,18]。此外,NO-mediated对多巴胺神经元的影响还可能包括细胞色素氧化酶的抑制,核苷酸还原酶、线粒体复合体I, II,第四,在呼吸链中,超氧化物歧化酶,glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶,激活或DNA链断裂的起始,保利(ADP-ribose)合酶、脂质过氧化反应,蛋白质氧化,释放的铁,等代的毒性自由基增加羟基自由基和过氧亚硝基19]。越来越多的证据表明,过量的活性氧/ RNS形成上述过程可能诱发UPS-impairment和/或错误折叠的分子的说法,从而导致蛋白质聚合和神经损伤(18]。这个建议支持相声的可能发生在线粒体和UPS控制细胞器(水解酶)。因此,过度的生产由线粒体ROS可能影响UPS活动导致神经障碍(神经退化12,20.]。
在神经细胞中,特别容易受到氧化损伤神经元不仅因为线粒体功能障碍(21),但也由于谷氨酰胺合成酶的失活,降低谷氨酸的神经胶质细胞谷氨酸,增加可用性的生产会引起突触(9]。此外,神经元膜过氧化损伤可能导致神经细胞膜不饱和脂肪酸的损耗,这不仅会导致膜流动性的改变也会影响膜结合酶的活动,离子通道和受体(10]。
神经胶质细胞的反应氧化stress-mediated神经退行性过程是极其复杂的。一方面,星形胶质细胞保护神经元免受会通过谷氨酸摄取系统,另一方面星形胶质细胞的细胞外谷氨酸通过逆转谷氨酸转运体(22]。此外,星形胶质细胞后进行astrocytosis多巴胺能细胞损失和可能导致的炎症反应(7]。小胶质细胞对氧化stress-mediated神经退行性过程转变为具有活化的小胶质细胞。他们不仅改变形成“变形”形态,而且释放基质金属蛋白酶,ROS, RNS,前列腺素E2和促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和IL -β1 (10]。
3所示。氧化应激、Nitrosative压力和PD的后果
氧化应激参与PD的发病机制是支持通过后期的研究和研究表明氧化应激水平的增加在黑质致密部。的可信来源nigral多巴胺能神经元氧化应激是氧化还原反应,具体包括多巴胺和生产各种有毒醌物种(数据收集),如dopamine-o-quinone (DQ) aminochrome (AC)和indole-quinone(智商)。多巴胺的氧化产品已被证明改变线粒体的功能,包括线粒体肿胀和电子传递链活动的减少23,24]。研究有毒dopamine-derived数据收集对线粒体的影响,特别是对NADH和谷胱甘肽池,表明数据收集在孤立的生成诱导的线粒体渗透性转换孔呼吸最有可能通过诱导NADH氧化,而谷胱甘肽水平不受影响。提出了研究不同反应的不同的数据收集可能在复杂的分子机制提供信息在PD氧化应激和线粒体功能障碍。脂质过氧化的标记包括4-hydroxy-trans-2-nonenal (4-HNE) 4-oxo-trans-2-nonenal(4号),丙烯醛,isoprostanes, isofurans PD(表中显著增加1和图3)。这些标记都是从花生四烯酸(ARA),这是释放神经膜glycerophospholipids通过胞质磷脂酶的激活2(cPLA2)。这种酶是通过G蛋白耦合与NMDA受体独立机制(10]。对cPLA支持这个建议的研究2有缺陷的老鼠。这些老鼠对一个特定的多巴胺能神经毒性毒素诱导的1号,4-phenyl-1, 2, 3, 6 tetrahydropyridine注射(MPTP药物)[25]。注射在大脑中,MPTP药物转化为有毒代谢物,1-methyl-4-phenylpyridinium离子(MPP)+),单胺氧化酶b MPP的存在+积极进入黑神经元,抑制线粒体氧化磷酸化导致神经细胞死亡(26]。在解放军MPTP-induced帕金森症模型2抑制剂(奎纳克林和arachidonyltrifluoromethyl酮)保护多巴胺神经元从神经退化27,28]。此外,抑制cox - 2,负责生产的酶促炎前列腺素(铂族元素2),不仅减少注射造成的损伤MPTP药物也保护黑质多巴胺能神经元。然而,相关的分子机制COX-2-mediated神经退化在PD动物模型依旧不明。然而,抑制cox - 2可能防止氧化剂反应物种的形成醌类。这些代谢产物参与帕金森病的发病机制29日- - - - - -31日]。
一氧化氮(NO)在大脑和脊髓组织中扮演多个角色。除了调节增殖、存活和分化的神经元,它参与突触活动,神经可塑性,记忆功能(39]。参与的证据与帕金森病相关的毒害神经的过程中没有来自使用这种疾病实验模型的研究。NOS抑制剂可以防止MPTP-mediated多巴胺能神经毒性。此外,不仅没有促进多巴胺损耗,但NO-mediated神经毒性是由7-nitroindazole避免,nNOS抑制剂,在黑质致密部(19]。此外,缺乏nNOS基因突变小鼠注射抗MPTP药物神经毒性与野生型相比同窝出生的。司立吉林,单胺氧化酶B的不可逆抑制剂,PD提高多巴胺功能产生有益的影响。司立吉林及其代谢物(desmethylselegiline)也通过减少凋亡细胞死亡调节许多基因的表达,包括超氧化物歧化酶、bcl - 2, Bcl-xl, NOS, c-Jun,烟酰胺腺嘌呤核苷酸脱氢酶。很可能selegiline-mediated凋亡活动也可能参与预防逐步减少preapoptotic神经元的线粒体膜电位(19]。司立吉林还可能涉及到神经营养因子的神经保护效应(神经生长因子,brain-derive神经营养因子,生成3)和配体的神经胶质细胞line-derived神经营养因子(5,12),造成脑损伤的神经发生的。过度代不也可能有助于病理错误折叠蛋白质的生产,异常线粒体动力学(由线粒体核裂变和核聚变的事件),和神经细胞凋亡通路40]。因此,在PD动物模型,S-nitrosylation目标包括帕金,E3泛素连接酶和神经保护分子,和protein-disulfide异构酶(PDI),一个伴侣与新兴的蛋白质折叠酶相关。S-nitrosylation帕金和PDI妥协在E3泛素连接酶和PDI活动及其保护作用表明nitrosative压力调节神经元生存的一个重要因素在PD的发病机制(41,42]。重大S-nitrosylation以上蛋白可能导致异常的线粒体分裂,导致突触损伤是发现不仅在PD还在其他神经退行性疾病,如广告和肌萎缩性侧索硬化症(40]。
4所示。炎症反应在大脑
炎症是一种保护性的过程,不仅从受伤区域隔离受伤的脑组织也破坏了细胞的影响,和维修细胞外基质(31日,43]。没有一个强有力的炎症反应,大脑会容易neurotraumatic和神经退行性疾病。神经炎症的主要介质是小胶质细胞。他们参与修复和解决过程受伤后恢复正常组织内稳态。小胶质细胞中也扮演着重要的角色后,居民免疫活性的神经细胞损伤和疾病。如上所述,在神经退化过程中,休息的小胶质细胞转化为活化的小胶质细胞,由变形形态特征(44]。激活的小胶质细胞不仅迅速迁移到神经退化过程发生的地方,但也吞噬坏死细胞,细胞碎片(45,46]。PD的慢性激活的小胶质细胞可能导致神经元损伤可能通过释放细胞毒性分子如促炎细胞因子、ROS,蛋白酶和补充蛋白质5,11,44]。虽然很少有人了解信号与调制的小胶质激活PD相关机制,提出了低水平的细胞因子和趋化因子释放的小胶质细胞,在较小的程度上星形胶质细胞不仅促进神经发生的调制通过营养因素,防止活性氧的释放,和谷氨酸,还促进神经元的死亡,破坏(11,44- - - - - -46]。相比之下,高水平的神经胶质细胞分泌细胞因子和趋化因子促进神经退化通过磷脂酶的激活2和cox - 2 (44]。新出现的证据表明,小胶质细胞有一个专门的免疫监视作用和调解先天免疫反应神经退行性过程通过分泌大量的因素,包括细胞因子、趋化因子、前列腺素、活性氧,RNS和生长因子。其中一些因素神经保护和营养大脑活动和帮助修复过程,而其他增强氧化应激和触发神经退化47]。
两种类型的炎症反应(急性和慢性)发生在大脑组织。急性炎症反应迅速发展并可能伴有疼痛,而慢性炎症发展缓慢,仍低于疼痛知觉的阈值。因此,免疫系统继续攻击脑组织和慢性炎症存在多年,最终达到阈值检测的31日]。炎症反应还包括招聘和迁移的多形核白细胞(中性粒细胞)和淋巴细胞从血液进入脑组织。这是紧随其后的是一个过程被称为分辨率,关闭机制,限制组织损伤的神经细胞。急性炎症通常自行消退,但与这一过程相关联的机制仍然是难以捉摸的48]。
慢性激活的小胶质细胞不仅可以导致神经元损伤通过释放促炎细胞因子和趋化因子,但也ROS、蛋白酶和补充蛋白质。很少有人了解分子机制和内部和外部因素,控制和调节急性和慢性神经炎症的动力。集体的证据表明,炎症反应涉及小胶质细胞之间的相互作用不仅,星形胶质细胞,神经细胞,中性粒细胞,和内皮细胞,而且在不同脂质介质,源自酶和非酶的退化的神经膜glycerophospholipids鞘脂类和胆固醇(44,49]。此外,转录因子如过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)和NF -κB也扮演着重要的角色在调制的炎症反应。
在炎症反应表达式和活动包括分泌磷脂酶的酶2(sPLA2),胞质磷脂酶A2(cPLA2),cyclooxygenase-2 (cox - 2)和脂氧合酶(LOX),释放ARA,把它转换成促炎前列腺素(铂族元素2B)和白三烯4,显著增加44]。溶血磷脂,解放军的其他产品2催化反应转化为促炎脂质介质,platelet-activating因子(PAF)参谋长。代的前列腺素和拥堵增加炎症反应的强度(12]。在炎症反应,诱导的upregulation NOS(间接宾语)产生高水平的一氧化氮和过氧亚硝基(ONOO- - - - - -),它不仅硝酸盐蛋白质分解成羟基自由基促进炎症反应的进一步强化。此外,神经退化过程的现场,神经和nonneural细胞表达和分泌细胞因子,趋化因子,补充蛋白质,也扮演了一个重要的角色在感应,传播和维护的炎症反应(12,44]。
细胞因子是主要的效应器的炎症反应。细胞因子产生的影响与特定的膜相关受体相互作用。细胞因子在神经细胞对神经退行性过程中扮演一个重要的角色(50]。虽然生理水平的细胞因子需要正常的神经细胞功能和生存,但增加神经退化过程中细胞因子的分泌可以损害神经元(51]。肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和interleukin-1β(il - 1β)是主要的细胞因子在炎症反应中调节脑组织(表1)。此外,interleukin-1α(il - 1α),interleukin-3,白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤生长因子(TGF -α和β)也分泌小胶质细胞和星形胶质细胞在炎症反应。越来越多的证据表明,分泌各种细胞因子在炎症反应和相互作用可能导致他们的协同或拮抗活动通过一个复杂的网络,不仅涉及他们的反馈循环,而且还调节水平的不同亚型的脂质介质通过调节活动计划2、cox - 2号(51,52]。过度炎症反应的后果包括高水平的促炎细胞因子和趋化因子的分泌和生产更多自由基导致的氧化应激,这不仅可以破坏神经元神经营养因子及其受体的差别通过对这些也通过阻断神经发生。此外,细胞因子与受体的相互作用导致激活蛋白激酶级联,这可能会导致转录因子的激活,核转录因子(NF -κBκNF - B)激活κB迁移到原子核,它调节许多基因的转录与炎症和免疫反应(44]。这些基因包括cox - 2、细胞内粘连molecule-1 (ICAM-1),血管粘连molecule-1 (VCAM-1) E-selectin, TNF -α,il - 1βil - 6,解放军2、诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和基质金属蛋白酶(MMPs)。目前尚不清楚炎症反应在神经退行性疾病的后果或神经退化的原因12]。
5。炎症在PD的大脑
老化、遗传、铁含量的增加和环境因素可能会触发蛋白酶体功能的异常导致的起始和沉积突变α-核蛋白和路易感应身体在大脑中形成(图1)。Neuromelanin (NM),铁结合复杂的高分子色素,与α-核蛋白并导致其聚合。Neuromelanin (NM)发生在含有儿茶酚胺的黑质神经元和蓝斑在人类的大脑和大脑不同的动物物种(53]。在大脑中,多巴胺的转换通过代aminochrome和纳米聚合是由铁,促进这个过程被铁螯合剂,desferrioxamine [53,54]。铁和纳米之间的交互不仅促进纳米合成也扮演着重要的角色在intraneuronal铁稳态(53]。在PD, nigral铁水平增加,饱和的高亲和性在纳米铁扎站点可能饱和的防护能力这个分子,导致而不是增加redox-active铁,和随后的细胞损伤在体外和在活的有机体内(53,55]。释放的增加从纳米铁调节线粒体的ubiquitin-proteasome系统,导致未能明确蛋白质等α-核蛋白和不正常的发展α-synuclein-immunopositive路易小体,这可能促进多巴胺能神经元的变性在PD (55]。在神经退行性过程中,microgliosis也发挥着至关重要的作用。提出了纳米作为刺激和触发器microgliosis在PD的动物和细胞培养模型56,57]。支持这一建议的研究在老鼠大脑大脑皮层注射纳米和黑质监控小胶质细胞的激活(Iba-1和/或GFAP抗体)和神经退化(酪氨酸羟化酶)57]。在这项研究中,注射LPS作为积极的控制和PBS注射作为消极的控制。注射LPS诱导强烈的炎症反应在大脑皮层在黑质。取得了类似的结果在海里注入大脑,和PBS注射诱导只有中度或没有胶质激活。然而,炎症反应下降期间当有限合伙人和纳米是不同的。纳米注射组强大的小胶质细胞激活是伴随着大量多巴胺能细胞损失1周后生存时间而在LPS-injected,大脑炎症反应期间下降。这些结果清楚地表明,细胞外海里可能的一个关键分子导致小胶质激活和黑质神经细胞死亡(57]。提出extraneuronal黑色素可能触发microgliosis,小胶质趋化和激活小胶质在PD后续神经毒性介质的释放。添加人工纳米小胶质细胞培养不仅产生积极的趋化现象的影响,但激活促炎的转录因子核因子-κB (NF -κB)通过磷酸化和降解的蛋白质抑制剂κB (I -κB),诱发的upregulation TNF -α,il - 6和56]。此外,小胶质细胞分泌大量的因素,如细胞因子、趋化因子、前列腺素、活性氧和RNS,生长因子(58]。其中一些因素产生神经保护和营养的影响,促进大脑修复过程,而其他增加氧化应激诱导和调节神经元凋亡级联。因此,赞成和抗炎反应必须在平衡,以防止长期的潜在不利影响或不受监管的inflammation-induced氧化应激在脆弱的神经元数量。越来越多的证据表明,在PD在黑质多巴胺能神经元的变性的同时不仅NM的逐步丧失,而且microgliosis[感应的59]。尽管纳米粒子由几分钟内小胶质细胞吞噬和降解,但细胞外海里particle-mediated小胶质激活导致过氧化物的生成,一氧化氮,过氧化氢,和其他促炎细胞因子和趋化因子等因素,支持大脑氧化应激和炎症(36,37,59]。
6。结论
帕金森病是一种常见的神经退行性运动障碍,影响越来越多的老年人口。选择性造成的障碍是在黑质致密部多巴胺能神经元的变性。虽然在PD与神经退化相关的分子机制尚不清楚,它正变得越来越明显,在帕金森病是一种多因子的神经退化过程,可能涉及单胺oxidase-mediated多巴胺代谢异常,铁含量的增加,过氧化氢生成异常线粒体和蛋白酶体功能连同microgliosis可能与PD的发病机制密切相关。小胶质细胞形成一个自我推进的周期中发挥关键作用导致持续的慢性神经炎症和驾驶PD的渐进性神经退化。上述过程已被证明导致氧化应激,积累α-核蛋白,神经炎症不仅在细胞培养和PD动物模型,而且在PD患者的大脑。
确认
作者要感谢教授卡洛斯在SAGE-Hindawi Barcia仔细审查和编辑这个手稿。