MPTP神经毒性和睾酮诱导树突的纹状体中带刺的C57Bl / 6小鼠神经元

文摘

黑破坏增加男性相对于女性。虽然雌激素神经保护女性,所知甚少睾酮在男性的潜在的保护作用。我们决定如果阉割1-methyl-4-phenyl-1增强神经元损伤,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)。阉割或sham-castrated老鼠牺牲1周后注射注射MPTP药物(毫克/公斤)或生理盐水(/组)。的纹状体是应用酪氨酸羟化酶(TH)。左脑是由高尔基染色考克斯量化神经形态学在中型白斑(msn)的背外侧纹状体神经元。MPTP减少,但是没有阉割,没有互动的效果。注射MSN树突形态,MPTP药物降低最高的分支秩序和在二阶树突棘密度增加。被阉割的雄性有短5阶树突。然而,没有注射性腺的地位和MPTP药物之间的相互作用。因此,注射阉割和MPTP药物发挥不重叠的影响在MSN上形态与阉割作用于注射远端树突和MPTP药物检查。

1。介绍

性腺类固醇激素是神经元生存的有力调节器和神经元的形态(1]。在成人,类固醇激素在大脑steroid-responsive起到引发性作用区域包括保护作用对神经退化(2,3]。然而,性别差异存在于许多神经退行性疾病,这表明男性和女性的大脑不是同样对性腺的类固醇。

在这方面,帕金森病(PD)是一种常见的神经系统疾病,演示了一个实质性的性别差异,有一至两个更高的发病率在男性4]。PD进步的结果失去黑质致密部多巴胺能神经元(SNC;(5])。多巴胺能传出从项目SNC吻侧的黑背外侧纹状体通路,在突触上介质棘神经元(msn)。这些传出减少PD,导致纹状体多巴胺耗竭。促性腺激素调节的功能黑系统和贡献,在某种程度上,这种性别差异。

女性,雌激素促进黑系统的功能增强纹状体多巴胺的释放,增加多巴胺代谢改变多巴胺受体和吸收网站(6,7]。毒害神经的侮辱,雌激素也在黑神经系统(7]。这已经证明使用1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)和6-hydroxydopamine (6-OHDA),神经毒素的选择性耗尽多巴胺能神经元SNC [8]。在这两种模型,雌激素变弱的纹状体多巴胺和减少SNC多巴胺神经元的损失(9- - - - - -15]。

在平行于其影响女性,雌激素还调节雄性黑函数(16,17]。雌激素在男性派生由当地芳构化的睾丸激素,虽然睾丸激素也可以作为男性大脑的雄激素。是否睾酮在男性黑系统神经保护作用,类似于女性雌激素的影响,是不完善的。注射后MPTP药物去势小鼠纹状体多巴胺损失是由雌激素但不是由睾酮(减毒18,19]。

先前的研究调查的影响睾酮对黑功能在雄性老鼠和老鼠注射6-OHDA或MPTP药物测量和释放多巴胺含量(18- - - - - -21输入[],多巴胺纹状体21,多巴胺转运蛋白绑定(19,21]。还不知道睾丸激素减少的损失在老鼠身上注射后纹状体多巴胺能神经支配MPTP药物。最终,注射的影响MPTP药物损伤也可能超越SNC多巴胺神经元本身。多巴胺损失输入可能重塑MSN形态学和睾酮可能减弱这种MPTP-induced传入神经阻滞。当前的研究使用阉割和gonad-intact成年雄性老鼠是否睾酮降低MPTP-induced赤字在纹状体多巴胺神经化学和MSN神经结构。

2。材料和方法

2.1。动物

45 C57BL / 6只成年雄性小鼠(8 - 10周大)是来自查尔斯河实验室(马威尔明顿)。老鼠群居饲养在一个身子LD光周期提供食物和水随意。实验程序批准的南加州大学动物保健和使用委员会制度,按照美国国立卫生研究院进行指导的实验室动物保健和使用(DHEW出版80 - 23日,修订后的1985年,科学和卫生局报告,DRR / NIH的贝塞斯达,MD)。

最初,一半的老鼠阉割(OrchX)通过中线阴囊切口。另外一半收到虚假的阉割。以androgen-sensitive精囊重量,阉割是有效的(mg在虚假的男性相比被阉割的雄性毫克,)。两周后,一半的老鼠注射在每个组MPTP药物半被给予生理盐水。MPTP(σ,圣路易斯,密苏里州)溶解在0.9%盐水,管理4注射20毫克/公斤(自由基地).ip。的interinjection间隔2小时。控制老鼠注射了相当于0.1毫升生理盐水。这一方面范式是一种行之有效的方法,导致ca。67%的损失的黑纹状体DA神经元和90 - 95%损耗,在以前的研究报道从我们的实验室22,23]。

注射后一个星期MPTP药物,通过心脏内的灌注动物被牺牲了。这个时间足够MPTP-induced细胞死亡发生(22]。老鼠深深与戊巴比妥钠麻醉(150毫克/公斤体重)和灌注intracardially 150毫升0.1钠磷酸盐缓冲剂(铅、包含0.9%的氯化钠和0.1%的纳米)₃。大脑被移除和半切。让我们获得TH和神经元形态学措施在同一动物,每个大脑的右半球处理TH免疫细胞化学和左半球是Golgi-Cox染色加工。我们不知道任何一侧after.ip在纹状体损伤的证据。注射MPTP的老鼠。

2.2。酪氨酸羟化酶免疫细胞化学

右大脑半球从每个后缀在4%多聚甲醛在4°C PB过夜,然后cryoprotected 5天在4°C和20%蔗糖在PB。半球分段快速冻结,所以如果在25岁μ通过rostrocaudal米厚度的纹状体。部分存储在PB与叠氮化钠0.01%在4°C到TH免疫细胞化学处理。

截面的纹状体或吻侧前连合对应板块18-28 Paxinos和富兰克林的24)是TH染色。组织在不同组小鼠染色在同一时间。一夜之间,部分被孵化在室温下(RT)在多克隆兔anti-TH抗体(1:5000;Chemicon泰梅库拉,CA) 4%正常驴Triton x - 100 PB血清和0.3%。第二天,部分在生物素化的孵化驴antirabbit二级抗体(1:200;杰克逊Immunoresearch西树林,PA)和avidin-biotin-horseradish过氧化物酶复合物(向量精英设备;向量实验室,伯林盖姆,CA),每1小时在RT之间有广泛的洗。TH-labeled细胞可视化使用NiCl-enhanced 3′, 3-diaminobenzidine tetrahydrochloride 0.25%过氧化氢。部分被安装到gelatin-coated幻灯片,在醇脱水,二甲苯清除,并用Permount盖玻片。

的相对表达TH免疫反应性测量在背外侧纹状体编码由观察者忽视治疗组幻灯片。确保染色强度的差异是由于抗原表达的差异,从每个不同的多个部分治疗组在相同的染色条件下同时处理。控制实验排除主要或次要抗体也进行了验证染色特异性。三个吻侧纹状体部分前连合(前囱0.25 - -1.25 (24每个动物])采样(动物/组)使用方法之前被我们实验室(25,26]。简而言之,纹状体部分是数字低倍镜下拍照。背外侧象限的纹状体部分是概述,和TH免疫染色测量1.6毫米²圆形区域的兴趣在这个象限的背外侧边界(图1)。在先前的研究25,26最大的减少),这个区域显示注射后疣状MPTP药物。相对光密度(表示为任意单位检测的线性范围内)是由减去胼胝体的相对光密度作为背景。这既反映了测量在纹状体区和TH免疫染色强度。确保灰色值代表图像的光学密度在非饱和范围内分析,柯达摄影一步平板(密度范围255 OD单位)使用CCD相机捕捉到。最大组织免疫染色相对OD单位没有超过相对OD单位的平板电脑。

2.3。Golgi-Cox染色

Golgi-Cox染色进行每个大脑的左半球使用FD快速GolgiStain工具包(FD公司成员,艾莉卡城,MD)。试验研究使用高尔基染色法(根据戈麦斯和纽曼(27]),Golgi-cox染色(根据吉布和科尔布28]),快速高尔基工具包(FD公司成员)以确定一个最优方法进行可视化神经元形态学在纹状体组织。的快速高尔基工具包提供了最完整的染色介质带刺的神经元。

半球被安置在Golgi-Cox解含有氯化汞、重铬酸钾,和铬酸钾2周,解决方案是更换后第一个24小时。大脑被转移到一个cryoprotection解决方案(GolgiStain工具包)48小时,然后分段冠方为200μm vibratome (vibratome系列1000)。通过rostral-caudal部分程度上的纹状体安装在gelatin-coated幻灯片。一夜之间,幻灯片被存储在一个潮湿箱和发展第二天根据协议快速GolgiStain工具包。简单地说,幻灯片在蒸馏水冲洗10分钟和放置在一个开发解决方案。之后很快,幻灯片冲洗,在醇脱水,二甲苯清除,盖玻片与Cytoseal-60安装介质(richard allan科学)。幻灯片在黑暗中存储在RT直到形态分析。

MSN形态学分析编码的幻灯片上的盲法治疗组使用尼康Eclipse 80我显微镜(尼康仪器,Inc .,梅尔维尔,纽约)机动阶段和MicroFire相机(奥林巴斯美国,Inc .,中心山谷,PA)。注射比较阉割后树突形态和MPTP药物损伤,整个树突树从一个主要树突是追踪100 x油浸物镜下使用神经元跟踪函数NeuroLucida (MicroBrightField公司。威利斯顿VT)。大脑与分化良好型的Golgi-Cox标签从5各实验组小鼠被选为形态学分析;5从每个老鼠神经元进行了分析。从5神经元形态学数据/鼠标是平均为每只动物提供单个数据点用于统计对比(/组)。msn选择分析位于背外侧纹状体的象限或吻侧前连合的水平(盘子18-28 [24])。选择msn完全浸渍和高尔基染色清晰可见刺极少或没有妨碍了邻近Golgi-stained细胞或血管。的形态学进行了分析使用NeuroExplorer软件(MicroBrightField, Inc .)。短暂,每个树突段被分配与树突分支顺序段近端soma标识为第一个分支顺序。树突长度,脊柱,脊柱密度计算了每个分支顺序。所有树突形态分析至少有3分支指令。然而,因为并不是所有树突有4 - 5阶分支,可变性在树突长度增加更高的分支指令。此外,总脊柱密度和树突总长度计算整个树突树。主要由于相对缺乏的棘突树突(通常1或2刺/主树突),没有进行一阶树突分支顺序分析。

2.4。统计数据

TH和Golgi-Cox标签的比较形态学数据平均每个鼠标提供单个数据点用于统计比较。每组5组不同的动物被双因素分析(性腺的状态和损伤)方差分析(方差分析)。LSD事后比较使用费舍尔的测试进行了统计上的显著差异被发现。

3所示。结果

3.1。纹状体TH

纹状体TH免疫细胞化学在这里使用的测量病变损害gonad-intact和阉割的雄性。中脑DA神经元损伤会导致损失的纹状体DA终端,产生等效纹状体突触前多巴胺转运蛋白水平的变化和TH (23,29日,30.]。类似于我们的实验室和其他先前的报道25,26,31日,32纹状体注射),MPTP药物减少TH免疫反应性(数据1(一)和1 (b),/组)。纹状体注射TH降低了40%后MPTP药物(平均灰度与在unlesioned老鼠,,,图1 (c))。然而,没有阉割对TH免疫反应性的影响,注射之间没有交互MPTP药物和阉割(,图1 (c))。这一发现相似之处了之前的研究成果,没有影响的阉割TH-positive神经元在SNC的数量33]。

3.2。中带刺的神经元形态学

3.2.1之上。脊柱密度

msn上有精致的树突树突棘密度高的乔木(图2)。在saline-treated sham-castrate控制,在很大程度上没有刺从主树突(刺/ 10μ米),但增加了更多的树突远端树突(5 -秩序刺/ 10μ米)。本研究树突棘的密度(/组)小鼠与先前报道34- - - - - -36]。注射时结合阉割和gonad-intact老鼠,MPTP药物产生一个温和但显著增加总脊柱密度(刺/ 10μmsn上米)(与在saline-injected阉割和完整的老鼠,,,图3(一个))。当分析根据分支顺序,树突棘密度的增加是局限于近端(图4(一))。具体来说,MPTP-treated小鼠脊柱密度对二阶更高和3 rd-order树突,相比之下,和分别在saline-injected老鼠(和5.700,,图4(一))。然而,没有阉割对脊柱的影响密度和无相互作用(,数据3(一个)和4(一))。

3.2.2。分支顺序

MPTP显著降低平均最高分支顺序相比saline-injected男性(,,,图3 (b))。与其他措施的整体神经元形态学,阉割没有效果,没有交互(图3 (b))。

3.2.3。树突长度

没有注射的效果MPTP药物树突总长度(μ米和μ米saline-injected老鼠,,图3 (c))。然而,在平行于脊柱密度的增加,我们观察到在注射后树突长度MPTP药物选择性增加二阶树突(μ米和μ米saline-injected老鼠,,,图4 (b))。阉割没有影响树突总长度。然而,去势小鼠显著减少树突远端树突的长度。具体来说,5阶树突长度在去势小鼠显著降低(μ米)而gonad-intact男性(μ米,,,图4 (b))。注射之间没有交互MPTP药物治疗和去势(数字3 (c)和4 (b))。

4所示。讨论

当前的研究注射用MPTP药物PD小鼠模型,调查阉割的影响dopamine-depleting黑系统的病变。MPTP纹状体TH免疫反应性降低,减少了平均最高分支顺序msn,脊椎和近端增加密度。另外,阉割树突远端树突长度减少。我们预测,睾酮作为neuroprotectant减弱注射的影响MPTP药物,被阉割的老鼠注射后会增加黑损害MPTP药物相比gonad-intact老鼠。然而,没有注射性激素地位和MPTP药物之间的相互作用,表明注射睾丸激素不减弱的神经毒性效应MPTP药物在黑系统的男性。

目前的研究使用的损伤协议(22,23]产生中度病变,以免疫染色。这是相关研究的性腺类固醇激素作用于黑系统因为促性腺激素的神经保护作用可能在PD早期明显。例如,PD症状严重程度在疾病的早期阶段、性别差异,女性经历那么严重运动障碍(4,37,38]。这是由于,在某种程度上,黑系统上雌激素的神经保护作用。在帕金森病的后期,性别差异不报道,大概是因为严重的黑变性掩盖了神经保护的影响因素,包括雌激素。在动物研究这是平行的,中度病变不压倒潜在的促性腺激素注射反应减弱黑MPTP药物。在6-OHDA -损伤大鼠,Gillies et al。21)展示了性别差异与小剂量的6-OHDA消失更大的剂量。注射用MPTP药物,我们实验室已经证明性别差异在运动能力损伤相对较小的病变(39]。即便如此,在当前的研究中,阉割没有改变注射形态学应对MPTP药物。较大的病灶,应产生一个更具戏剧性的损耗的,但似乎不太可能揭示与阉割的交互。

然而,我们的研究结果确实证明了注射的广泛影响MPTP药物在基底神经节电路。注射虽然MPTP药物选择性地杀死了SNC的产生多巴胺的神经细胞,它的影响不仅限于多巴胺能神经元。事实上,注射的形态影响MPTP药物观察传出目标在纹状体。注射特别是MPTP药物增加树突棘密度对纹状体近端树突msn。这个结果最初因为损失惊人的多巴胺能输入msn预计将减少脊柱密度,至少证明体外(34,40]。重要的是,增加了脊柱密度中观察到我们的研究仅限于近端树突。近端MSN树突接收从内纹状体突触输入,而远端树突接收外部输入的皮层和SNC [41]。这表明,注射后近端树突棘密度的增加MPTP药物是由内在的纹状体神经元,而不是SNC的多巴胺能神经元。这可能反映了补偿性反应多巴胺耗竭和演示了脊柱形态学的动态程度的损伤,postlesion模型,和时间。

纹状体msn接收各种传入输入包括glutamatergic输入来自SNC皮层以及多巴胺能预测。有趣的是,MSN脊柱密度增加冰毒后,也耗尽纹状体多巴胺(42]。然而,methamphetamine-induced增加脊柱密度选择性远端树突(43- - - - - -45),我们观察到的效果发生反步骤。考虑到纹状体多巴胺能预测的重要性,缺乏MPTP-induced结构性变化,MSN远端树突棘确实是意想不到的。

没有MPTP-induced远端树突结构变化可能与纹状体的分布msn和纹状体结构的异质性。msn代表异构人口组成的D1 receptor-containing神经元的直接,striatonigral间接的途径和D2 receptor-containing神经元,striatopallidal通路(41]。间接途径也被牵连行为,D2受体基因敲除小鼠表现出PD-like运动不能和动作迟缓46]。行为赤字D1受体基因敲除小鼠是最小的47)或缺席48]。最近,天et al。34)展示了一种选择性dopamine-depleting病变对D2受体的影响包含使用6-OHDA msn。因此,可能MPTP-induced脊柱的变化也局限于msn的D2 receptor-containing族群。

从我们的研究的另一个关键的观察是阉割和gonad-intact男性注射对MPTP药物相同,表明睾酮未能防止MPTP-induced神经元损伤。起初,我们推测,男性睾丸激素会神经,类似于女性雌激素的影响。这是因为可以转化为雌激素和睾丸激素因为PD往往发生在老年男性的内源性雄激素正在下降。虽然我们的假设是不支持,我们的发现与之前的研究一致发现无效的阉割注射后纹状体多巴胺损失MPTP药物(18)或TH神经元在SNC 6-OHDA [33]。此外,研究使用冰毒,也耗尽纹状体多巴胺,冰毒后表明,多巴胺耗竭以及amphetamine-induced刻板行为类似于gonad-intact和阉割动物(49- - - - - -52]。有趣的是,其他一些研究报道,睾酮增加dopamine-depleting损伤后神经毒性(13,21,53]。由于巨大的变化在已发表的研究中,这些结果是很难解释的。然而,睾丸激素似乎没有男性黑系统的神经保护效应。

尽管没有影响MPTP-induced形态学变化,阉割MSN树突长度减少,但这种影响仅限于树突远端分支的树。这些阉割的影响表明,睾酮促进树突生长纹状体msn。这就提出了一个重要的问题。远端树突的睾丸激素是如何促进经济增长,但未能减弱MPTP-induced结构重构?要理解这个问题,重要的是要了解激素调节神经元可塑性,在激素作用与纹状体,在睾丸激素的情况下,他们是否通过雄性或雌激素的机制。

在荷尔蒙的大脑区域,testosterone-driven结构形态的变化是由古典激素受体对雄激素和雌激素。例如,阉割减少树突分支后内侧杏仁核(MeP)和内侧侧视前区(MPOA),并减少脊柱密度对海马CA1神经元在成年啮齿动物(31日,54,55]。在当前的研究结果是相似的。然而,尽管欧洲议会议员,MPOA和CA1每个包含丰富的古典雄激素和雌激素受体,雄性小鼠纹状体在很大程度上是缺乏古典激素受体(56]。此外,经典的激素受体也稀疏的主要多巴胺能输入从SNC MSN树突56]。虽然先前的研究在大鼠和小鼠发现一些证据AR、ER在SNC [56- - - - - -58),似乎很少有steroid-sensitive神经元TH-positive和项目纹状体(56,58]。这种相对缺乏的激素受体严重限制了睾丸激素的能力施加直接或间接影响MSN树突通过古典机制。它更有可能的是,睾丸激素通过模机制驱动纹状体的变化,正如前面提出的(56,59]。目前的结果扩展这个潜在的机制,包括形态学变化。

在大脑中,睾丸素可以作为一个雄性激素,但它也可以通过芳构化后雌激素的机制。促性腺激素的能力减弱黑神经毒性很大程度上归功于雌激素,这是神经保护的女性。在动物模型中,雌激素变弱纹状体多巴胺耗竭(9,60,61年)和部分防止损失的纹状体TH免疫反应性(14,62年注射后MPTP药物。事实上,实验证据表明,雌激素还可防止男性纹状体黑变性。然而,尽管循环雌激素丰富的女性,纹状体雌激素在雄性很小由于低水平的芳香化酶在纹状体63年- - - - - -66年]。因此,睾丸激素无法通过雌激素的机制有效地防止hormone-driven纹状体的神经保护。然而,它并不影响睾酮在MSN上的神经营养行动远端树突,通过雄激素的可能发生机制。

临床上,黑性腺类固醇激素系统的行为是很重要的,因为雌激素被认为是神经在一些神经系统疾病,包括帕金森病。事实上,女性更容易患上PD子宫切除术或更年期后,当清除内源性雌激素(67年,68年]。之一,在绝经后妇女激素替代疗法的潜在好处是潜在的延迟发病和/或减少神经退行性疾病的严重程度。男人也经历一个损失的睾丸激素随着年龄的增长,尽管严重低于女性性腺类固醇的完全丧失。虽然雄激素替代疗法可用于男性雄激素缺乏,当前研究的结果表明,雄激素替代不会减弱黑神经退化的男性。

缩写

6-OHDA:	6-hydroxydopamine
CA1:	海马的CA1区
D1:	多巴胺D1受体
D2:	多巴胺受体D2
议员:	后内侧杏仁核
MPOA:	内侧下丘脑视前区的
MPTP:	6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3
MSN:	中带刺的神经元
帕金森病:	帕金森病
西门子数控(南京)有限公司:	黑质致密部
TH:	酪氨酸羟化酶。

确认

作者感谢托马斯·麦克尼尔的使用他的成像系统分析Golgi-stained神经元。此外,他们感谢Marta辩护方伊丽莎白·霍格和克里斯蒂娜Zeytuntsyan援助在这个项目。这项工作是由国家卫生研究院K18-DC009125 r . i木材,NIH RO1-NS044327 m . w . Jakowec,南加州大学最后一年论文奖学金大肠安索拉托斯。

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