睡眠在遗传确认的泛酸激酶相关神经变性：视频 - 多瘤研究

抽象的

泛酸激酶相关神经退行性变(PKAN)是一种以痴呆伴锥体外系和皮质脊髓体征为特征的家族性或散发性疾病。患者表现为基底神经节铁积累，伴有神经元丢失和胶质增生。在20p13染色体上的泛酸激酶(PANK2)基因突变已被描述为常见形式，以及在散发性患者中。我们试图评估三名经PANK2基因突变确诊为PKAN的患者的睡眠特征，包括REM睡眠期间的肌肉活动。所有患者的睡眠结构都发生了改变，其中2例患者总睡眠时间减少，1例患者无SWS。无明显的呼吸暂停/低呼吸，1例患者出现轻度PLMS (PLMS指数:10.7/h)。与其他神经退行性疾病相比，PKAN患者未见REM睡眠异常，特别是REM睡眠行为障碍，REM睡眠弛缓和相性肌电活动百分比均在正常范围内。睡眠研究可能从表型上区分PKAN与其他神经退行性疾病。

1.介绍

以前称为Hallervorden-Spatz疾病的泛酸激酶相关神经变性（PKAN）是罕见的，渐进，家族或散发性的外脉络膜功能障碍，痴呆症与基底神经节在基础神经节中的铁积累相关。PKAN是一种遗传性的条件，与染色体有染色体相关[1[最近在该疾病中描述了染色体20p13上的泛酸激酶2（PAMP2）基因中的突变[2，3.］．

PKAN患者在苍白球(GP)和黑质网状部(SNr)表现出过量的铁沉积，与神经元丢失和胶质增生有关。也可发生包括尾状核、SN和中脑被盖在内的广泛性脑萎缩。tau阳性的神经原纤维缠结和α -突触核蛋白阳性的路易小体可在延长临床病程的患者的皮层和皮层下区域发现[4］．

PKAN的特点是进步突出瘤标志（刚性，肌瘤和舞蹈病），皮质统计标志（痉挛，超折叠）和认知功能障碍。典型的展示症状包括外锥瘤标志，步态难度和智力亚因子，最常见于童年或早期的青春期。视神经萎缩，视网膜炎，癫痫发作是辅助症状[3.］．

睡眠和睡眠障碍的宏观和微观结构的变化，如REM睡眠行为障碍(RBD)、周期性腿运动(PLM)、不宁腿综合征(RLS)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，与大多数锥体外系疾病(包括帕金森病)有关[5]，多系统萎缩[6]，皮质基 - 基础变性[7，8进行性核上性麻痹[9，路易体痴呆[10]，Gilles de la Tourette综合症[11Huntington的乔利亚[12］．

脑干氨胺能系统，包括去甲肾上腺素能和血清酮和血清瘤性突起，以及嗜睡性循环调节和行为状态调节和行为状态调节，并且据认为基础神经节涉及调节肌肉针织的复杂机制REM睡眠 [13］．据我们所知，迄今为止尚未报告PKAN患者的睡眠特征。我们试图评估睡眠特征，包括睡眠期间发生异常肌肉活动的特征（没有Adatia，RBD和PLMS的REM睡眠），基于纯合PAMN2基因突变的存在，诊断为PKAN。

2.受试者和方法

患者1和2是先前报道的撒丁岛患者诊断患有PKAN的兄弟姐妹。患者1是一名25岁的女性，在16岁时开发的剧烈演讲，双手姿势震颤（7-8赫兹），并增加了步态问题。然后，她表现出透明姿势双手，轻度动作面部肌瘤和腿部刚度，平衡损伤。后来她的讲话变得烦躁，出现了鼻音，神经学检查揭示了一个婴儿床。患者2年龄在20岁时开发出衰减，剧烈的言论和动作障碍。后来出现行为干扰和脉冲障碍物的抗精神病药（Quetiapine 100 mg /日）在几个月后停止。在两名患者中，延长的神经心理学评估揭示了前端功能障碍。T2加权MRI在粘性核中显示出信号强度下降，具有增长强度的中心位，具有“虎眼”的外观。他们的SPECT与[123 i] FP-CIT揭示了正常的多巴胺能突触术功能，并显示了中央Pallidum和SNR参与[14］．这些患者是PANK2基因错义突变(556 C to T)的纯合子，该突变导致氨基酸替换(176位精氨酸到半胱氨酸)[15］．在这些病人身上发现的突变也发生在一个不相关的意大利病人身上，他是一个复合杂合子[2］．病人3的临床、遗传及影像资料已于[16］．他是一个54岁的男子，年龄在30年代的人格变化与右手和腿部的舞蹈和姿势震颤有关。由于行为问题，他最初用神经抑制剂（Haloperidol和后来的偏执）治疗，部分益处精神症状，但随着与偶尔跌倒的步态和姿势不稳定恶化。然后他伴随着双侧Bradykinesia，右下肢体肌肌瘤，轻度姿势震颤，具有严重的姿势不稳定和泌乳，严重的讨厌，严重讨厌，以及严重的移植性缺陷，以及严重的讨厌的震颤。由于讲话问题，他的认知无法广泛调查，但识别和空间 - 时间取向出现正常。他还展示了陈规定型运动，过度折叠和口腔腹膜障碍。在MRI T2加权图像上，裂谷核显示出典型的“虎眼”特征。另外，与[123 i] -ioflupane（Datscan），多巴胺转运蛋白（DAT）示踪剂的SPECT成像显示出右纹状体上的温和均匀的DS减少，左纹状体中的正常摄取值。遗传研究揭示了PAMP2基因中的两个杂合突变：775g> a和1141c> t.第一个是致畸突变，导致氨基酸取代（甘氨酸在259时由精氨酸取代）。1141c> T是一种非义义突变，导致截短的蛋白质。

患者1和2无失眠史，研究时睡眠规律。病人3主诉偶有入睡或维持睡眠困难。没有患者自诉有RLS，也没有在睡眠中重复肢体运动的历史，没有与梦境或其他睡眠异常相关的暴力运动行为。患者1和2在研究时没有服用精神药物，而患者3至少从两年前开始服用左旋多巴(150 mg/天)和氯硝西泮(中午和睡觉时2 mg)，后者是因为存在肌阵挛性抽搐。

该研究得到了当地伦理委员会的批准，患者也给予了书面知情同意。所有患者在适应一晚后，在睡眠实验室进行一晚的视频多导睡眠图(VPSG)记录。根据Rechtschaffen和Kales的方法，以30秒为周期记录睡眠和评分。PSG包括脑电图记录(C3/A2, C4/A1，根据10-20国际电极放置系统)、左右眼电图和下巴肌电图。记录口鼻气流、胸腹运动和血氧计以检测呼吸暂停或低呼吸。记录右侧和左侧胫骨前肌表面肌电图以量化腿的运动。记录右侧三角肌表面肌电图以量化上肢运动。

用标准D2导联记录心电图。根据标准标准，记录并评分睡眠期间的周期性腿部运动(PLMS)，即持续0,5 - 5秒的腿部运动，间隔4 - 90秒，至少连续发生4个动作。采用ASDA标准对微觉醒进行C3-A2脑电图评分。计算微觉醒指数(每小时睡眠次数)，以及与微觉醒相关的PLMS百分比(PLMS- ma)。当微觉醒在PLMS发病前或后2秒内开始时，PLMS被认为与微觉醒有关。根据Lapierre和Montplaisir所描述的方法，测量了快速眼动睡眠弛缓的百分比和快速眼动睡眠时相下巴肌电活动[17］．此外，为了更好地评估REM睡眠期间的运动活动，上肢和下肢的相位型EMG活性也被记录在右侧脂肪肌和胫骨肌肉中。通过平均在胫骨肌中记录的活动的值来获得较低的肢体相位活性。

3.结果

PSG特性见表1．患者1和2患者的总睡眠时间减少，由于睡眠发作后，由于长时间的清醒时，睡眠效率低。患者中相同的变量是正常的3.患者1和2患者升高的SWS百分比升高，而SWS在患者3中几乎缺失。睡眠主轴和K综合体通常在所有患者中表示，并且在正常情况下范围。在夜间发现，发现这三名患者没有一个呼吸暂停（AHI <5），并且氧气血红蛋白饱和始终高于90％。在患者1和2中未观察到PLM。患者3在NREM睡眠期间几乎完全显示了温和的PLMS（PLMS指数：10.5 / h），并且很少与微型轴相关联。在PLMS旁边，在这些患者睡眠期间没有观察到其他电机行为。REM睡眠的补品和序列特征如表所示2．所有患者在所有患者中归类为Asonic（平均睡眠中Atonia：100％）的休眠睡眠中的全部在所有患者的下巴，上肢和下肢肌肉中，在任何患者中的Rem睡眠期间，平均值分别为0.47,0.43和2.70的平均值。此外，在NREM睡眠期间没有观察到异常相位的EMG活性。

4。讨论

所有PKAN患者的睡眠结构均发生改变。事实上，这两名未服药的兄弟姐妹患者的总睡眠时间严重减少，SWS的百分比正常甚至增加。第三例患者睡眠量正常，轻度睡眠百分比增加，无SWS。后者的发现可能部分归因于药理作用，因为苯二氮卓类药物已知可减少SWS，尽管这些作用往往在稳定剂量的长期摄入下减少，如病人3的情况。另外，该患者无SWS可能与年龄较大、病程较长和神经退行性变严重有关。事实上，睡眠模式的差异可能反映了疾病的临床异质性，因为早发和晚发PKAN的临床表现不同。尽管宏观结构发生了改变，但没有观察到睡眠微观结构的碎片，例如微觉醒的数量增加。然而，在所有患者中没有发现其他睡眠障碍，特别是没有显著的呼吸暂停或低呼吸，非常轻微的PLMS仅在最老的患者中观察到。此外，没有一个受试者表现出快速眼动睡眠行为障碍的临床发作。有趣的是，与其他神经退行性疾病(特别是大多数-共核病)相比，REM睡眠弛缓被发现完全保留，所有患者的REM睡眠弛缓期百分比为100%。 Phasic EMG activity during both REM and NREM sleep was also normal, and perhaps even decreased in these patients, when compared to published normal values [18］．REM睡眠肌肉针织地区主要位于脑干中，严格与基底神经节相互连接。Peduncolo-Pontine核（PPN），涉及患者患者的肌肉色调抑制控制，从SNR和GP（GPI）的内部部分接受来自SNR的抑制性胃肠杆菌突起。尽管没有关于这些患者的病理数据可用，但是可能会假设PKAN患者通常观察到通常观察到的神经元损失和铁夹层，这将导致在REM睡眠期间具有正常或甚至增强的肌肉针织的PPN降低的抑制产出。

这是PKAN患者睡眠特性和REM睡眠特征的第一个描述。如果在较大系列的PKAN患者中复制，睡眠期间的正常电机控制可能有助于将PKAN与其他神经退行性条件的区分分化，并且可能阐明基础神经节在调节REM睡眠中的作用。

参考文献

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