泛酸盐kinase-associated神经退化(PKAN),以前称为Hallervorden-Spatz病,是一种罕见的、进步的,家族或零星的锥体束外的障碍与痴呆相关的铁沉积在基底神经节。PKAN隐性与20号染色体是一种遗传条件( 1],泛酸酯激酶2 (PANK2)基因的突变20号染色体上p13最近所描述的这种疾病( 2, 3]。

PKAN病人显示过多的铁沉积在苍白球(GP)和黑质pars网状(信噪比)神经元损失和神经胶质过多症有关。广义脑萎缩,包括尾状核、SN和中脑被盖也可能发生。Tau-positive神经原纤维缠结和路易体alpha-synuclein-positive可能发现皮质和皮质下区域在延长患者的临床过程 4]。

PKAN特征是进行性锥体束外的迹象(刚度、肌张力障碍和舞蹈手足徐动症),皮质脊髓的迹象(痉挛状态,反射亢进),和认知障碍。典型的表现症状包括锥体束外的迹象,步态困难,精神失常,最常发生在童年后期或者青春期的早期阶段。视神经萎缩、视网膜色素变性和配件有癫痫发作症状( 3]。

在微观组织变化的睡眠和睡眠障碍,比如REM睡眠行为障碍(RBD),周期性腿部运动(PLM),不宁腿综合症(RLS)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(群),与大多数锥体束外的相关疾病,包括帕金森病( 5)、多系统萎缩( 6],Cortico-Basal变性[ 7, 8,进行性核上的麻痹 9)、路易体痴呆( 10),Gilles de la图雷特综合症( 11),和亨廷顿氏舞蹈病 12]。

脑干aminergic系统,包括去甲和血清素激活的预测,以及mesocorticolimbic黑多巴胺能通路,参与睡眠-觉醒周期的调节和行为状态调制和基底神经节被认为是涉及复杂的机制调节肌肉弛缓在REM睡眠( 13]。据我们所知,患者的睡眠特征PKAN到目前为止还没有被报道。我们试图评估睡眠功能,包括异常的发生在睡眠时肌肉活动(快速眼动睡眠没有弛缓,RBD和plm), 3例患者诊断为PKAN基于纯合子PANK2基因突变的存在。

患者1和2是两个之前报道的兄弟姐妹撒丁岛人诊断为PKAN起源。患者1是一个25岁的女人发达16岁口齿不清,双手姿势震颤(7 - 8 Hz),并增加步态问题。然后她表现出矛盾的姿态的双手,轻微的动作面部肌张力障碍和腿刚度与平衡障碍。后来她的演讲成为构音障碍的,鼻声音出现了,巴宾斯基签署了在神经系统检查。病人2发达发音过弱,口齿不清,行动20岁在下肢肌张力障碍。后来出现行为障碍和冲动dyscontrol需要抗精神病药物(喹硫平100毫克/天)几个月后停止。在这两个病人,一个扩展神经心理学评估显示frontosubcortical功能障碍。核磁共振造影显示信号强度下降pallidal核的中央位置面积增加强度,给“的虎”外观。与[123 I] FP-CIT SPECT显示正常多巴胺突触前功能和显示中央螺旋体和信噪比的参与 14]。这些患者为错义突变纯合子(556 C T) PANK2基因,从而导致一种氨基酸替换(精氨酸半胱氨酸在176位置)( 15]。这些患者中的突变也发生在一个无关的意大利病人是一个复合杂合子( 2]。患者3临床、遗传和成像数据之前发表在 16]。他是一个54岁的人开发的30岁人格改变与舞蹈手足徐动症和姿势震颤的右手和腿部。因为行为问题他最初接受精神安定剂(氟哌啶醇,后来号)和局部利益与恶化的精神病症状,但是偶尔的步态和姿势不稳定下降。然后他来到了神经关注双边运动徐缓,上下右侧肢体肌张力障碍,轻度姿势震颤、冻结步态与严重的姿势不稳定和后退,和严重的构音障碍。由于语言障碍,他的认知不能广泛的调查,但识别和时空方向出现正常。他还展示了刻板的动作、反射亢进和orofacial运动困难。在核磁共振t2加权图像pallidal核显示典型的“之眼虎”特性。此外,SPECT成像与[123 I] -Ioflupane (DaTSCAN),一个多巴胺转运体(DAT)示踪显示轻度均匀DAT减量右侧纹状体在左边的纹状体与正常吸收值。基因研究显示两个PANK2基因的杂合突变:775 G > A和1141 C > t .第一个是一个错义突变导致氨基酸替换(259年由精氨酸甘氨酸取代位置)。1141 C > T是一个无义突变,导致截断蛋白质。

患者1和2没有失眠的历史,他们的睡眠时间是定期的研究。患者3偶尔抱怨困难发起或保持睡眠。没有一个病人抱怨RLS和没有重复在睡眠中肢体运动的历史,暴力运动行为相关的梦想心理状态或其他深眠状态。患者1和2没有服用精神药物的研究,而病人3正在左旋多巴(150毫克/天)和氯硝西泮(2毫克中午和睡前)至少两年以来,后者因为肌肉阵挛性抽搐的存在。

这项研究是经当地伦理委员会批准和病人给书面知情同意。所有患者接受了一个晚上的Video-Polysomnographic (VPSG)记录在睡眠实验室,经过一个适应。睡眠被记录和得分根据Rechtschaffen和羽衣甘蓝的方法,使用30秒的时代。PSG包括脑电图仪的记录(C3 / A2, C4 / A1,根据国际10 - 20电极放置系统),左右眼电图,下巴肌动电流图。记录口腔和鼻腔气流,胸和腹部的动作,进行血氧定量法检测呼吸暂停和呼吸不足。表面右和左胫骨前肌的肌电图记录量化腿部运动。一个额外的表面对三角肌的肌电图记录量化上肢运动。

心电图记录从标准D2领先。周期性腿部运动睡眠(plm)记录并根据标准得分标准,也就是说,腿部运动持久0 5到5秒,隔开间隔4至90秒,发生一系列的至少有四个连续的动作。Microarousals打进一个C3-A2脑电图领导使用阿斯达标准。Microarousal指数(每小时的睡眠数量)计算,以及plm的百分比与microarousals (PLMS-MA)。一个plm被认为与microarousal当后者开始之前或之后在2秒钟内plm的发作。比例的快速眼动睡眠弛缓和相位的下巴EMG活动测量在REM睡眠期间,根据拉皮埃尔和Montplaisir[描述的方法 17]。此外,为了更好地评估汽车活动在REM睡眠期间,相位的上、下肢的EMG活动也都记录在正确的三角肌和胫骨肌肉。下肢阶段活动获得的平均的值在胫骨肌肉活动记录。

PSG特征如表所示 1。总睡眠时间减少两个患者1和2,睡眠效率较低,由于长时间的清醒后睡眠发作。患者3中相同的变量都是正常的。慢波睡眠的比例是正常的1和2的患者中升高,而病人3中慢波睡眠几乎是缺失的。睡眠纺锤体和K复杂通常体现在所有的病人,和microarousal指数在正常范围内。所有的三个病人被发现有呼吸暂停(AHI < 5)和oxyemoglobin饱和总是整夜在所有患者高于90%。plm中,并未观察到病人1和2。病人3显示轻度plm (plm指数:10.5 / h)几乎只在非快速眼动睡眠,而且很少microarousals相关联。plm旁边,没有其他运动行为观察这些病人在睡眠中。主音和快速眼动睡眠阶段的特性如表所示 2。时代的整体快速眼动睡眠是属于清音(REM睡眠弛缓意味着%:100%)在所有的病人。有一个非常低的比例在REM睡眠阶段EMG活动在下巴,上、下肢肌肉在所有病人,平均值为0.47,0.43和2.70,分别。此外,没有观察到在非快速眼动睡眠阶段的肌电图异常活动。

在所有PKAN患者睡眠结构改变。事实上,两个犯人兄弟患者显示出严重的睡眠总时间减少,正常甚至增加慢波睡眠的百分比。第三个病人表现出正常的睡眠时间,增加光的比例没有睡眠和慢波睡眠。后者发现可能部分归因于药理作用,由于苯二氮卓类减少慢波睡眠,尽管这些影响往往与慢性稳定剂量摄入减少,就像病人的情况3。另外,慢波睡眠缺乏的病人可能与老年人,更长的持续时间和严重程度的神经退化疾病。事实上,睡眠模式的差异可能反映了该病的临床异质性,自早期和晚期发病PKAN不同的临床表现。尽管宏观结构改变,没有碎片睡眠的微观结构,例如,microarousal数量的增加,被观察到。然而,在所有患者未发现其他睡眠障碍,尤其是没有明显呼吸暂停或呼吸浅慢,非常温和plm只在最古老的病人被观察到。此外,所有的受试者显示,临床发作的REM睡眠行为障碍。相比,与其他神经退行性疾病(特别是与大多数alpha-synucleinopathies),快速眼动睡眠弛缓被发现完全保存,与一定比例的快速眼动睡眠清音时代的所有病人的100%。 Phasic EMG activity during both REM and NREM sleep was also normal, and perhaps even decreased in these patients, when compared to published normal values [ 18]。快速眼动睡眠肌肉弛缓区域,主要位于脑干,与基底神经节严格相互联系。Peduncolo-pontine核(PPN),参与肌肉张力抑制控制在清醒和睡眠,收到抑制gaba ergic预测从信噪比和内部GP (GPi)的一部分。尽管没有关于这些患者病理数据可用,它可能是假设神经元损失和铁夹杂物通常观察到在谷歌价格指数和信噪比PKAN患者会减少抑制输出PPN正常甚至增强肌肉弛缓在REM睡眠。

这是第一个描述的睡眠特点和PKAN患者REM睡眠功能。如果复制在一个更大的一系列PKAN病人,普通电机控制睡眠的发现可能有助于区分PKAN从其他神经退行性条件和可能揭示基底神经节的作用在调节快速眼动睡眠弛缓。