黎巴嫩男性血管紧张素转换酶插入/287 bp缺失多态性与前列腺增生性疾病的关系

摘要

背景。Angiotensin I converting enzyme (ACE) insertion (I) and 287 bp Alu repeat DNA fragment deletion (D) polymorphisms have been indicated in various cancers. Here, we investigated I/D polymorphisms in prostate cancer (PCa) and benign prostate hyperplasia (BPH) among Lebanese men.方法。从69例对照组、69例临床确诊PCa患者、69例临床良性前列腺增生患者中提取血液DNA，所有患者年龄均在50岁以上，均进行聚合酶链反应。PCR产物在聚丙烯酰胺凝胶中溶解，测定II、ID和DD基因型。优势比(OR)、95%置信区间(CI)和计算等位基因频率和基因型比率的值，以建立等位基因和/或基因型与PCa和/或BPH的可能关联。结果。BPH组和PCa组(不包括对照组)中II、ID和DD基因型的比例与Hardy-Weinberg平衡有显著差异，这主要是由于ID基因型的丰度过高造成的。对照组和感染组的I、D等位基因频率无显著差异。对照组中(DD + ID)/II比值明显低于BPH组(RR = 8.92， ),与受影响组相比，对照组的ID/(DD + II)明显降低(RR = 1.99， )。结论。我们的数据表明ACE基因I/D多态性的D等位基因与BPH风险增加有关，而ID基因型是黎巴嫩男性BPH和PCa的风险因素。

1.简介

前列腺癌（PCa）是全世界第二常见的男性癌症，也是男性癌症死亡的第二大原因。2019年，美国新诊断出174650例前列腺癌，当年该疾病夺去美国31620名男性的生命[1个]。良性前列腺增生（BPH）是可能发生的是男性年龄前列腺的非癌性增大。在美国，前列腺增生会影响近70％的60岁至69和70的男人岁以上[80％以上的男性2个]。这两种疾病出现在家庭中和执行许多相同的危险因素，包括遗传和生活方式因素[三]。识别基因变异与前列腺疾病常见的PCa和良性前列腺增生可能有助于早期诊断和治疗的主成分分析,鉴于PCa是一种致命的疾病,常常难以早期诊断,而良性前列腺增生是一种相对良性的疾病,但它显示一些诊断在疾病的早期阶段特征。

血管紧张素I转化酶人类（ACE）基因编码催化血管紧张素I的处理，血管紧张素II和血管紧张素（1-7）向血管紧张素（1-5）的酶〔4个]. 血管紧张素II被另一种酶，血管紧张素转换酶2（ACE2）进一步加工成血管紧张素（1-7）[5个]。血管紧张素II是一种有效的血管加压剂和参与血压控制和流体电解质平衡[醛固酮刺激肽4个]. 血管紧张素（1-7）是一种有效的血管收缩剂和血管紧张素II的效应成分，而血管紧张素（1-5）刺激心钠素（ANP）的分泌[5个,6个]. 总的来说，血管紧张素转换酶（ACE）在肾素-血管紧张素系统中通过调节液体容量和控制血压发挥着关键作用。ACE基因位于17号染色体（17q23.3）上，内含子16具有287bp的Alu重复序列插入/缺失（I/D）多态性。该基因的原始转录本被不同的剪接，不同版本的成熟mRNAs被翻译合成不同的酶亚型，其中一个亚型在睾丸中充分表达[4个]。

鉴于ACE起着调节输液量和控制血压的肾素 - 血管紧张素系统的关键作用，这是非常有可能的是，ACE基因的I / d多态性可能有不同的生理后果。事实上，ACE基因的I和d等位基因已经与许多疾病[风险增加有关7个–12]。植村秀等。[10]在日本人群中观察到D等位基因与高收缩压和舒张压的显著相关性，与II基因型相比，肥胖、高脂血症、高血压和糖尿病在ID和DD基因型中更为普遍。在另一项涉及巴西人群的研究中，没有观察到ACE基因的I/D多态性和ACE2基因的G8790A多态性与全身性动脉高压有直接关联，尽管DD基因型和GG基因型与全身性动脉高压有显著关联[11]。在土耳其东南部的一项研究表明，女性DD或ID基因型有72％上升特发性复发性流产的风险[12]另一项在伊朗北部的研究发现，DD基因型在经历过反复妊娠丢失的妇女中更为普遍[13]。此外，I/D多态性已被发现与阿尔茨海默病有关;然而，两个I等位基因[14,15]D等位基因[16]已经发现与发展疾病的风险增加相关。其他研究也发现了I / d多态与多种癌症有关。例如，一项研究中观察到的等位基因d的关联与3倍阿尔及利亚人口胶质瘤风险增加[17]波兰的一项研究发现DD基因型与多发性骨髓瘤风险增加2倍有关[18]。ACE基因的I / d多态性也已在前列腺癌和乳腺癌有关（综述[19]）。在本研究中，我们研究的ACE基因的I / d多态性与前列腺癌和前列腺增生的黎巴嫩男子之间的风险关联。

2.材料和方法

2.1。主题

参与这项研究的所有患者的前列腺疾病筛查埃尔EZZI教授联同几家医院/黎巴嫩医疗中心组织活动的志愿者参加。知情同意书参与前列腺特异性抗原（PSA）的筛选和相关联的调查活动，包括献血，从血细胞中提取DNA，进行基因分析DNA的使用，以及用于研究用途的基因数据和发布，从按照赫尔辛基宣言1975年的道德标准的每个受试者获得。程序和犹他谷大学的机构审查委员会（IRB）的指导方针，也跟着（IRB批准＃00614）。每个参与者通过测量血清总PSA（PSA-T）级后跟一个直肠指检（DRE）如果必要的话对前列腺健康评估。自Immunotech（马赛，法国）获得的PSA测定试剂盒来定量的PSA-T水平。For the subjects with a PSA-T level in the gray zone (i.e., between 4 and 10 ng/ml), a free PSA test (PSA-F) was conducted and the PSA F/T ratio was determined to help differentiate between BPH and PCa. In addition, the International Prostate Symptom Score (IPSS) value was determined, and if necessary, a transrectal ultrasonography was conducted for appropriate cases. The subjects were considered control subjects if they had a normal level of PSA for two consecutive years, had a normal IPSS score, and a normal DRE at the time of sampling. The number of subjects with confirmed PCa was 69. Accordingly, 69 subjects with BPH and 69 control subjects were considered for the present study, yielding a total of 207 participants.

2.2。分子的方法

DNA是从新鲜采集的全血样本中提取出来的，使用的是QiaAmp DNA血液迷你试剂盒（Qiagen，米兰，意大利）。用紫外分光光度计测定DNA含量和DNA质量。以5′-ctggagaccccccatcctttct-3′和5′-gatgtggccatcctttcgat-3′为引物，用聚合酶链式反应（PCR）扩增了一段ACE基因的I/D多态性[9个]。PCR混合物（15 μl） 含有1个反应缓冲液，其中含有0.75单位的Taq-DNA聚合酶（Qiagen，Germantown MD），两个引物的10个picomoles和10个模板DNA。同时进行的阴性对照PCR缺乏任何模板DNA。这些反应是在紫外线净化的二级A2生物安全柜（配有高效微粒空气过滤器）中使用一套专用的移液管进行的，以避免交叉污染。使用GeneAmp 2700热循环仪（Applied Biosystems，Carlsbad，CA）进行PCR扩增。热循环程序如下：94°C持续5分钟（一个循环），94°C持续45秒，58°C持续45秒，72°C持续45秒（35个循环）；72°C持续5分钟（一个循环）；然后在4°C下浸泡。扩增的DNA在6%聚丙烯酰胺凝胶中以80伏特的电压，用0.5x三硼酸EDTA缓冲液作为电解质溶解约90分钟。凝胶在溴化乙锭（0.5 ）中染色20分钟μg/ml加入0.5x Tris-borate-EDTA缓冲液)。DNA条带在紫外透照器上显示出来，然后用数码相机记录下来。插入等位基因(I)产生490 bp的DNA片段，而删除等位基因(D)产生290 bp的DNA片段，使用引物集。

2.3。统计分析

ACE基因I / D基因型的频率(II、ID和DD)的三个样本与哈迪温伯格平衡(H-W)被用来执行χ^2个优度拟合。零假设，这三个群体的基因型H中-W平衡在0.05的显着性水平被拒绝如果计算χ^2个检验统计量产生的值小于0.05。给定的三种基因型（II，ID，和DD）和两个等位基因（I和d）的可能性，自由度的数量为一个。与前列腺癌和BPH的多态性基因型的相关性，通过计算比值比（OR）和95％置信区间（CI）来评价。对于具有与相关联的95％CI沿着显影前列腺癌或良性前列腺增生基因型的相对风险度（RR）也被计算。对于所有的统计进行的测试中，值小于0.05被认为是显著。该OR，RR，95％CI，值，与对照组的平均年龄的差异和受影响的基团，使用的MedCalc统计软件进行生物医学研究（的MedCalc软件，Acacialaan 22，B-8400奥斯坦德，比利时）来计算。

三。结果

This study included 69 cases of PCa (mean age 66.4 ± 8.5 years), 69 subjects with confirmed BPH (mean age 69.1 ± 8.4 years), and 69 control subjects with no known prostate pathology (mean age 55.8 ± 11.0 years). The mean age of the control group is significantly different from that of PCa and BPH (值<0.001）。然而，前列腺癌和BPH组的平均年龄不显著不同（值= 0.062)。

3.1条。基因型和等位基因频率分布

三个样本中纯合子插入(II)、纯合子缺失(DD)和杂合子基因型(ID)的分布情况如表所示1个。对照组的基因型分布是H中-W平衡。然而，ID基因型过多在PCA和BPH基团两者，使得三种基因型选自H-W平衡显著不同的前列腺癌组的分布（χ^2个 = 5.61，值 = 0.018) and the BPH group (χ^2个 = 17.62,值<0.001）。

频率和所述对照受试者和前列腺癌和BPH组之间的I和d等位基因的比例示于表2个。There is no significant difference in the distribution of the I and D alleles between the control group and PCa group (OR = 1.24, 95% CI = 0.76–2.01,值 = 0.387），在对照组和前列腺增生组之间（或 = 1.0，95%置信区间 = 0.16–1.63，值 = 1.00），或在对照组和合并受影响组之间（或 = 1.11，95%置信区间 = 0.073–1.70，值 = 0.616).

3.2。基因型频率和基因型比值

II，DD，和ID基因型的对照组，并与沿PCA和BPH基团OR，前列腺癌或良性前列腺增生的RR，95％CI，和频率第页数值如表所示三. 对照组和PCa组的DD/II、DD/ID、（DD + ID）/II、（ID + II）/DD或ID/（II + DD）比值无显著性差异（表三). 然而，对照组和患有BPH的受试者的（DD + ID）/II比率有显著差异（OR = 8.92，95%CI 1.08–73.37，值= 0.042，对应的RR = 1.11, 95% CI 1.02-1.22，值 = 0.018）。与患有BPH的受试者相比，对照组的DD/II比率也显著降低（OR = 5.93，95%CI 0.682–51.27，值 = 0.106; the corresponding RR = 1.23, 95% CI 1.00–1.51,值 = 0.043), indicating that the D allele is associated with increased risk of BPH. In addition, the ID/(II + DD) ratio is significantly lower among the control subjects compared to the subjects with BPH (RR = 2.35, 95% CI 1.17–4.72,值 = 0.016 and the corresponding RR = 1.41, 95% CI 1.06–1.88,值 = 0.018), indicating that the ID genotype is a risk factor for BPH. The ID/(II + DD) ratio is also significantly lower among the control subjects compared to the affected subjects (OR = 1.99, 95% CI 1.10–3.59,值 = 0.021; and the corresponding RR = 1.34, 95% CI 1.02–1.75,值 = 0.032），再次表明ID基因型是PCa和BPH受试者的潜在危险因素。

4。讨论

黎巴嫩是一个小国的610万人口。在2018年，总共有癌症的新的8809例确诊该国的男性人群中。前列腺癌在这一年的男性中最诊断的癌症（占所有癌症病例的17.1％），和整体，前列腺癌在该国第四大诊断的癌症（仅次于乳腺癌，膀胱癌和肺癌）20]. 前列腺癌的年龄标化发病率由2003年的27.6例/10万例变化[21]至39.2例/ 100000在2008年指示增加了7.6％[22]。我们无法找到在黎巴嫩发生BPH任何公布的数据，但发病率有望再创新高，因为BPH是一种与年龄相关的疾病[2个]以及黎巴嫩男性相对较高的预期寿命（78岁）[23]. 在这项研究中，我们检测了黎巴嫩男性的I/D多态性与PCa和BPH的相关性。

我们的初步分析表明没有I / d多态性与前列腺癌或前列腺增生黎巴嫩男性[关联24]。然而，更重要的分析涉及前列腺癌确诊病例和BPH呈现在此间表示与BPH的d等位基因的正相关关系，并确认缺少I / d多态性与前列腺癌风险之间的关联。然而，我们的数据表明，ID基因型是两个前列腺癌和前列腺增生症的危险因素。先前的研究[25]表明，在中国汉族人群中，I等位基因具有保护作用，而D等位基因与PCA有关，DD基因型与PCA的侵袭期有关。伊朗的另一项研究表明，II基因型受试者的PSA水平高于DD基因型受试者[26]。同样的研究还表明，II基因型与BPH和等位基因与前列腺癌风险相关的d有关，但协会不具有统计学显著[26]。在墨西哥人口的研究发现，d等位基因能够同时与前列腺癌和BPH [风险增加有关27]. 在土耳其的一项研究也发现D等位基因与PCa风险增加相关，DD基因型含有较高水平的PSA-T[9个]. 一项涉及35项已发表研究的荟萃分析表明，尽管在白种人中，I/D等位基因或基因型与癌症风险增加有关，但与PCa或任何其他癌症风险缺乏关联[八]. 最近的一项综合分析分析多个研究发现，总体上，尤其是在白人男性中，I/D多态性与PCa风险没有关联，尽管研究发现，D等位基因和DD基因型与亚洲和拉丁美洲男性PCa风险增加相关[28]. 当I/D多态性与其他癌症如乳腺癌的关联性[29,三十]，肺癌[31,32]，和结肠直肠癌[33,34]进行了研究。

上述讨论表明，尽管等位基因出现的d成为癌症风险增加的危险因素[9个,25–28， I/D多态性通常不是BPH、前列腺癌或其他癌症的危险因素，其中一个等位基因或基因型可能与某些种族癌症风险的增加有关。许多不同的因素，包括疾病可能的多基因基础、外显率的差异，以及不同种族和种族群体遇到的环境条件[35]可有助于这种可变的临床结果。如果有多个基因参与了前列腺癌，前列腺增生，或任何癌症如果某些基因呈多形性，主题可能有一定的保护和基因的一些风险承担的等位基因[36]，加入在表型结果影响的附加层。一种系统生物学方法如全基因组关联研究（GWAS）当前正在应用来解决这一问题[37,38]。然而，有关疾病的重要遗传多态性鉴定不同族群的风险将仍然有用因为遗传多态性是非常常见的。

五，结论

本数据表明，I / d多态性的d等位基因与BPH的风险增加，并且ID基因型与黎巴嫩男性中良性前列腺增生和PCA的风险增加相关相关联。

5.1条。限制

黎巴嫩的人口少和男性的数量较少自愿参加这项研究促成了本研究的一些局限性。控制和前列腺癌和BPH组的总样本量相对较小，尽管研究的所有参与者都是50岁或以上，而对照组的平均年龄和受影响的群体差异有统计学显著。

数据可用性

患者的具体基因分型数据可从相应的作者，只提供给谁符合标准的访问学者。

利益冲突

作者宣称，有感兴趣的关于这项工作的出版物没有冲突。

致谢

作者感谢黎巴嫩泌尿外科学会帮助前列腺疾病活动，LAEC的哈桑纳Shouman女士进行数据录入和联系志愿者，并Vladyslav博伊科在数据处理援助。教授埃尔EZZI和Kuddus是监督的合着者。这部分工作是由国家科学研究委员会在黎巴嫩和黎巴嫩原子能委员会（LAEC）到AEE和犹他谷大学SAC授予江铃汽车的资助。

参考

1. ACS（美国癌症协会）前列腺癌的主要统计数据、病因、危险因素和预防，美国癌症协会，纽约，纽约，美国，2016，http://www.Cancer.org/cancer/prostatecancer/detailguide/。
2. J、 魏国荣，卡尔霍恩，雅各布森，“美国泌尿系统疾病项目：良性前列腺增生”泌尿外科杂志卷。173，没有。4，第1256-1261，2005年。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. 十、 戴，方，马，余，“良性前列腺增生与前列腺癌及膀胱癌之风险，”医学，第95卷，第18期，文章编号E349320016。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. “‘基因卡的人类基因数据库’，2019年，https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACE&keywords=The,human,angiotensin,converting,enzyme,1。查看在：谷歌学术
5. 肾素-血管紧张素系统的生化评估:好、坏和绝对?美国生理学杂志 - 心脏和循环生理学，第310卷，第2期，第H137-H152页，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学术
6. 五十、 Yu，K.Yuan，H.T.A.Phuong，B.M.Park和S.H.Kim，“血管紧张素-（1-5），肾素-血管紧张素系统的活性介质，通过Mas受体刺激ANP分泌。”肽卷。86，第33-41，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
7. R. M.斯内德，A. Yesupriya，G IMPERATORE等人，“ACE的I / d多态性美国成人：高血压相关性状和性别特异性效应的种族/族裔协会的有限的证据，”美国高血压杂志，第25卷，no。2012年第209-215页。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. K.张，郑D.，L.毅，石H.和G震，“协会之间的血管紧张素转换酶基因多态性与癌症：一项荟萃分析，”国际临床与实验病理学杂志，第7卷，第9期，第6291-6300页，2014年。查看在：谷歌学术
9. B、 Yigit，N.Bozkurt，F.Narter，H.Yilmaz，E.Yucebas和T.Isbir，“血管紧张素转换酶I/D多态性对前列腺癌风险、肿瘤分级和转移的影响”抗癌研究卷。27，没有。2，第933-936，2007。查看在：谷歌学术
10. K.植村秀，J. Nakura，K.小原和T.三木，“ACE I / d多态性与心血管危险因素的协会”人类遗传学卷。107，没有。3，第239-242，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. D. S.皮涅罗，R. S.桑托斯，P. C. B. V.花园等人，“ACE I / d和ACE2多态性G8790A狂欢易感性高血压的组合：在巴西患者遗传关联研究中，”公共科学图书馆·一卷。14，没有。8，文章ID e0221248，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
12. E. Gumus，“血管紧张素转化酶插入/缺失多态性和特发性复发性流产的强大关联，”Ginekologia波兰卷。89，没有。10，第573-576，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
13. S. Fazelnia，T. Farazmandfar和S. M. B.哈什-Soteh，“血管紧张素显着相关性转化酶，并与在伊朗北原因不明复发性流产糖蛋白IIIa受体基因的多态性，”国际生殖生物医学杂志卷。14，没有。5，第323-328，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术
14. Y、 袁，J.-H.Piao，K.Ma，和N.Lu，“血管紧张素转换酶基因插入缺失多态性是中国人群阿尔茨海默病的危险标记：病例对照研究的荟萃分析”杂志神经传递的卷。122，没有。8，第1105至1113年，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
15. O、 M.Hassanin，M.Moustafa和T.M.El Masry，“埃及患者ACE基因插入缺失多态性与阿尔茨海默病的关系”埃及医学人类遗传学杂志卷。15，没有。4，第355-360，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术
16. N、 Fekih Mrissa，I.Bedoui，A.Sayeh等人，“突尼斯人群中血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的关系，”普通精神病学年鉴，第16卷，第1期，第41,2017页。查看在：出版商网站|谷歌学术
17. 一、 H.Benenemissi，K.Sifi，L.K.Sahli，O.Semmam，N.Abadi和D.Satta，“阿尔及利亚人群中血管紧张素转换酶插入/缺失基因多态性和胶质瘤风险，”泛非医学杂志，第32卷，第197页，2019年。查看在：出版商网站|谷歌学术
18. S、 Zmorzynski，A.Szudy Szczyrek，S.Popek Marciniec等人，“血管紧张素转换酶插入/缺失多态性（rs4646994）与多发性骨髓瘤风险增加相关，”肿瘤学前沿卷。9，P。44，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
19. R. Ruiter，L.E。维瑟，C. M.范Duijn，和B. H.史翠，“ACE的插入/缺失多态性和癌症的风险，评论和文献的荟萃分析，”目前癌症药物靶点卷。11，没有。4，第421-430，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
20. 国际癌症研究机构，全球癌症天文台（国际癌症研究机构，世界卫生组织），国际癌症研究机构，法国里昂，2019年，http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/422-lebanon-fact-sheets.pdf。
21. A、 Shamsedine和K.M.Musallam，“黎巴嫩癌症流行病学”中东癌症杂志，第1卷，第1期，第41-44页，2010年。查看在：谷歌学术
22. A. Shamseddine，A.萨利赫M. Charafeddine等人，“在黎巴嫩的癌症趋势：发病率的为2003 - 2008年和预测到2018年期间的审查，”。人口健康指标卷。12，第4，2014年查看在：出版商网站|谷歌学术
23. 世界卫生组织，巨蟹座国家概况，世界卫生组织，日内瓦，瑞士，2019，https://www.who.int/cancer/country-profiles/lbn_en.pdf。
24. J、 Clawson，A.Kovash，J.Orellana等人。，黎巴嫩男性血管紧张素转换酶插入/287bp缺失多态性与前列腺增生性疾病的关系，全国大学生研究会议，肯尼索，佐治亚州，美国，2019年。
25. 十、 王世旺，林永文等，“中国汉族人群血管紧张素转换酶插入/缺失多态性与前列腺癌危险性研究”医学肿瘤学卷。29，没有。3，第1964-1971，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
26. M. Hasanzad，M. Samzadeh，S. H. Jamaldini，A.A Haghdoost，M. Afshari和S. A. M. Ziaei“的协会的血管紧张素I转化酶多态性作为良性前列腺增生和前列腺癌的遗传风险因素，”基因检测和分子生物标志物，第16卷，no。7，第770-774，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
27. D. E.塞拉利昂，C.J。桑切斯，G. R. C.罗萨莱斯等人，“血管紧张素转换酶插入/缺失和血管紧张素1型受体A1166C多态性如良性前列腺增生和前列腺癌的遗传风险因素，”杂志肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，第10卷第1期。4，页241-246,2009。查看在：谷歌学术
28. Z、 王洋，李海勇，蒋志平，周国斌，“血管紧张素转换酶插入/缺失基因多态性与前列腺癌易感性的关系”癌症研究和治疗的卷。14，没有。补充，第S375-S380，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
29. M. Moghimi，S. Kargar，M.A.贾法里等人，“血管紧张素转化酶插入/缺失多态性与乳腺癌风险相关联：荟萃分析，”亚太癌症预防杂志，第19卷，第11期，第3225-3231页，2018年。查看在：出版商网站|谷歌学术
30. X.-L。李,Z.-J。郑,H.-O。缺乏血管紧张素转换酶插入/删除多态性与乳腺癌的相关性:基于10405名受试者的最新荟萃分析杂志肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，第16卷，no。4，第一○九五年至1100年，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
31. “血管紧张素转换酶的插入/删除基因多态性与肺癌风险:一项荟萃分析，”杂志肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，第16卷，第1期，第189-194页，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
32. S、 D.Pavlić、S.Ristić、V.Flego、M.Kapović和A.R.Badovinac，“肺癌患者血管紧张素转换酶插入/缺失基因多态性”基因检测和分子生物标志物，第16卷，no。2012年第722-725页。查看在：谷歌学术
33. 郑，刘，崔，程，张，胡，“血管紧张素转换酶基因缺失多态性与中国人群结直肠癌患者淋巴结转移的关系”医学科学箴言，第23卷，第4926-4931页，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
34. 。Y.张，J.他，Y. Deng等人，“The插入/缺失（I / d）多态性血管紧张素转换酶基因和癌症风险的Meta分析，”BMC医学遗传学卷。12，第159，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
35. R. Konwar，N. Chattopadhyay在和H. K.投标，“基因多态性与良性前列腺增生发病机制，”英国国际泌尿学杂志卷。102，第536-544，2008。查看在：谷歌学术
36. A. Azzouzi，B. Cochand-Priollet，P.曼金等人，“宪法遗传变异影响雄激素/雌激素的调节在人前列腺年龄相关的变化基因，”欧洲内分泌学杂志，第147卷，第479-484页，2002年。查看在：出版商网站|谷歌学术
37. S. Benafif，Z.甲手-Jarai和R. A. Eeles，“前列腺癌的全基因组关联研究的综述（GWAS），”癌症流行病学，生物标记与预防卷。27，没有。8，第845-857，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
38. S. Farashi，T. Kryza，J. Clements和J.巴特拉，“后GWAS在前列腺癌：从遗传关联到生物贡献，”自然评论癌症卷。19，没有。1，第46-59，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2020阿斯马汉A.萨尔瓦多EZZI等。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可协议，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。