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戴安·范·Strijp克丽丝汀•德•Witz Pieter Vos,伊芙琳窝Biezen-Timmermans,安妮·范布鲁塞尔詹妮克“乔治·s .柏丽皮埃尔Tennstedt,托尔斯滕Schlomm, Birthe Heitkotter,塞巴斯蒂安鲨鱼肉,马丁•Bogemann英里d . Houslay克里斯•Bangma Axel Semjonow,拉尔夫·霍夫曼, ”预后PDE4D7分数与纵向活检诊断前列腺癌患者群生物的结果”,前列腺癌, 卷。2018年, 文章的ID5821616, 11 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/5821616
预后PDE4D7分数与纵向活检诊断前列腺癌患者群生物的结果
Dianne van Strijp,1 克丽丝汀de Witz,1 彼得·c·沃斯,1 伊芙琳窝Biezen-Timmermans,1 安妮·范·布鲁塞尔,1 詹妮克。“,1 乔治·s·柏丽,2 皮埃尔Tennstedt,3 托尔斯滕Schlomm,4 Birthe Heitkotter,5 塞巴斯蒂安鲨鱼肉,5 马丁Bogemann6et al。 英里d Houslay,7,8 克里斯Bangma,9 阿克塞尔Semjonow,6 拉尔夫·霍夫曼
1,2
1飞利浦研究欧洲高科技校园34岁5656 ae埃因霍温,荷兰
2格拉斯哥大学心血管和医学科学研究所,G12 8 ta格拉斯哥,苏格兰,英国
3Martini-Klinik前列腺癌症中心,20246年德国汉堡,汉堡大学医学中心
4Klinik皮毛Urologie,夏洛蒂柏林,10117年柏林,德国
5Gerhard-Domagk-Institute病理学,明斯特大学医院,48149年德国明斯特
6前列腺中心,明斯特大学医院,48149年德国明斯特
7医药科学研究所、伦敦国王学院WC2R 2 ls伦敦,英国
8Mironid有限公司BioCity苏格兰ML1中引入5纽豪斯,苏格兰,英国
93000 ca的伊拉斯谟医学中心泌尿外科学系,鹿特丹,荷兰
文摘
目的。为了进一步验证预后的生物标志物PDE4D7,我们调查那些将要动手术PDE4D7分数调整临床变量的相关性与纵向手术后的生物的结果。方法。从切除肿瘤活检拳(RNA提取550例;RP组)和前列腺穿刺活检诊断(168例;DB队列)。Cox回归和生存应用关联PDE4D7分数与病人的结果。使用逻辑回归结合临床与PDE4D7·卡普拉的分数。结果。在单变量分析中,PDE4D7得分明显与PSA研究前列腺切除术后复发病人群的分析(HR 0.53;95%可信区间0.41 - -0.67;0.47 p < 1.0 e-04和人力资源;95%可信区间0.33 - -0.65;分别为p < 1.0 e-04)。为那些将要动手术的临床变量调整后术前PSA, PSA密度,活检格里森,临床分期,肿瘤活检百分比(数据只用于RP组),和比例的积极的活检,人力资源为0.49 (95% CI 0.38 - -0.64;p < 1.0 e-04)和0.43 (95% CI 0.29 - -0.63;分别为p < 1.0 e-04)。PDE4D7临床·卡普拉的得分增加了AUC仅5%·卡普拉得分(0.82和0.77;p = 0.004)。 This combination model stratified 14.6% patients of the DB cohort to no risk of biochemical relapse (NPV 100%) over a follow-up period of up to 15 years.结论。PDE4D7分数为预处理危险分层提供独立的风险信息。结合·卡普拉和PDE4D7得分显著提高临床术前危险分层。
1。介绍
前列腺癌显示作为一个异构与不同潜在疾病开发逐步致命疾病的形式(1]。临床上,各种预处理方案风险分类开发基于纵向生物病人结果(2]。同时积极监测()是各种指南推荐的男人非常低,低风险前列腺癌(3),这个病人是一个重要的子群与10 - 25%癌症复发的风险主要治疗后(4- - - - - -6]。这些患者遭受的负担后续治疗通常是由生化复发。同样,在中间风险集团有一个族群生化发展的低风险(7,8]。然而,这个群体是异构的,包括患者不同的结果,包括那些激进的病理特征(9,10]。
临床风险描述符不有效地描绘疾病的程度或所有病人的攻击性。额外的分子信息代表疾病的生物学提供了实现这一目标的潜力。
环腺苷酸是一种普遍存在的第二信使,严重影响身体的所有细胞类型的功能通过其效应物,蛋白激酶A (PKA)和交换蛋白激活营(Epac) [11,12]。它有能力独立调节不同的过程在一个细胞类型由于信号进程空间上离散位点(signalosomes) [13,14]。封存这不仅实现的效应分子和他们的目标,但也通过胞内梯度的形成和塑造环腺苷酸的降解目标通过营地降解磷酸二酯酶的作用(pd)专门隔离不同signalosomes离散细胞区域(14]。发挥重要作用在这个阵营的成员具体PDE4的家庭。事实上,这种基因研究的四个家庭(PDE4A / B / C / D),编码20 +亚型,似乎是专门设计来支撑上作为isoform-specific n端区域包含主题,让他们针对不同的信号复合物(15]。符合特定的重要性PDE4亚型,其选择性降价会导致不同的表型变化(16)和遗传病变尤其是PDE4亚科已被证明为基础的分子病理学(17]。PDE4D7是所谓的长同种型,因为它同时包含UCR1和UCR2监管领域,允许监管各种蛋白激酶,包括PKA MK2型以及确定催化单元的功能结果的磷酸化ERK (14]。功能上,那么它会导致细胞脱敏系统向营地和使相声导致激活ERK信号通路之间,AMPK。
最近,我们已经表明,PDE4D7转录水平与前列腺癌和独立的纵向结果增加手术后的风险分层连续操作的前列腺癌患者组(18,19]。进一步探索PDE4D7预处理病人的预后能力风险评估,我们这里有调查那些将要动手术的上下文中相关疾病复发风险变量和算法如·卡普拉(前列腺癌症风险评估)得分。我们已经开发出一种组合模型·卡普拉和PDE4D7分数的手术队列和验证该模型在一个独立的病人群体诊断性活检组织。我们认为PDE4D7不仅提供价值在手术后的风险分层显示,但也增加了分层·卡普拉的分数在预处理环境的力量。
2。患者和方法
2.1。病人组和样品
RP患者组(n = 550):患者连续在一个管理,大型前列腺癌中心被列入研究概况(Martini-Klinik,汉堡,德国)。两个小活检拳(~ 1 x2毫米)的代表之间的患者手术切除肿瘤区2000年和2004年收集的肿瘤指数病变。病人辅助激素治疗从研究队列中删除。RP∗病人群(n = 130):详细的这个群体的特点和各自的基因表达数据的分析是前面描述的20.]。 DB病人组(n = 168):从最高的阳性诊断肿瘤活检格里森年级每个病人一个活检打孔(~ 1 x2毫米)收集。病人被诊断为前列腺癌和前列腺中心操作在1994年和2011年之间(德国明斯特大学医院)。在质量控制研究的数据根据预定义的标准(18)503年和151年病人样本定义符合统计分析在RP和DB队列,分别。当地的机构审查委员会批准的收集病人临床研究组织与群体设计适当的病人同意(见补充数据3&3 b)。
2.2。实验室方法
占潜在肿瘤的异质性,这两个组织拳RP队列之前结合核酸提取。电位差在肿瘤组织的细胞结构解决了拳的qPCR结果正常化PDE4D记录四个参考基因选择是基于稳定的基因表达在多种肿瘤样本类型(18]。所有分子实验室方法包括寡核苷酸引物和探针用于RT-qPCR(定量实时PCR), RNA提取,和质量控制和过程包括/丢弃样本统计分析之前描述(18]。
2.3。数据分析和统计
代的规范化PDE4D记录表达式是由各自的Cq减去PDE4D从平均Cq参考基因的转录。规范化PDE4D7表达式转换为PDE4D7分数(19(补充数据1&1 b)。在相关分析各种可用的生物和治疗相关的结果(表1),PDE4D7分数作为一个连续的或作为分类变量定义为(a) PDE4D7分数(1≤2);(b) PDE4D7得分(> 2和≤3);(c) PDE4D7得分(> 3和≤4);(d) PDE4D7分数(> 4和≤5)。·卡普拉的风险评分和相应的低(1)、中级(2),计算和高风险(3)类别(如前所述21]。Uni -考克斯和多元回归和应用关联kaplan - meier分析生化复发(BCR)无进展生存或二级处理(打捞辐射和/或雄激素剥夺)自由生存(31)PDE4D7得分在RP组(n = 503 (18),和泰勒et al。20.](n = 130))和DB组(n = 151;这项研究)。决策曲线分析描述(22]。为统计分析软件包MedCalc (MedCalc软件投资兴建,奥斯坦德,比利时)使用。数据分析策略中补充图2。
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3所示。结果
3.1。PDE4D7分数纵向临床结果的相关性
我们最近描述了协会的前列腺癌生物标志物的表达PDE4D7手术后的生化复发的基础上定量PDE4D成绩单的手术切除组织(18]。这里我们翻译这个早些时候发现那些将要动手术设置使用三个独立的患者群。首先,我们评价一个根治性前列腺切除术(RP)队列包括550名患者(补充图3)[18]。在这个病人群,逻辑回归模型PDE4D7分数连同那些将要动手术·卡普拉开发风险评分预测手术后的BCR的风险。其次,我们测试了这个PDE4D7 &·卡普拉BCR结果在一个独立的手术风险模型组(RP ;n = 130 (20.])。众所周知,> 30%的初始肿瘤活检格里森3 + 3进行年级迁移到手术后病理格里森3 + 4;我们可以确认这个效果在RP队列用于这项研究其他阶段迁移首次活检格里森评分> 3 + 3少得多(< 5%)。然而,我们不能找到一个明显PDE4D7表达不同的肿瘤手术后的升级从活检格里森3 + 3病理格里森3 + 4和肿瘤根治性前列腺切除术后仍格里森3 + 3(数据没有显示)。因此,我们假设PDE4D7测量与那些将要动手术切除组织协会临床变量转化为等价的结果术前前列腺穿刺活检组织。为了验证这个假设,我们验证了PDE4D7 &·卡普拉风险模型预测术后BCR我们使用RP组开发那些将要动手术在针吸活组织检查(DB)队列。这群由168名患者的151人有资格获得后续数据分析(表1;补充图3 b)。
单变量Cox回归分析证明了一个非常重要的协会连续PDE4D7分数时间BCR RP和DB病人组HR = 0.53;95%可信区间= 0.41 - -0.67;p < 0.0001, HR = 0.47;95%可信区间-0.65 = 0.33,p = < 0.0001,分别。调整那些将要动手术的变量的多变量Cox回归分析年龄、术前PSA, PSA密度,活检格里森年级组,肿瘤阳性百分比活检核心,临床阶段,或预后·卡普拉分数(21)导致一个重要的独立贡献预测手术后的BCR连续PDE4D7分数(表2(一),2(b))。
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(一)
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3.2。结果建模结合·卡普拉和PDE4D7分数
进一步探索这个我们测试的好处的组合PDE4D7得分和临床变量用来预测手术后的疾病进展的风险。基于我们的多变量Cox回归数据我们假设·卡普拉的组合得分,连同PDE4D7得分,可能提供一个显著改善预后权力·卡普拉的分数。·卡普拉算法结合年龄、术前PSA、肿瘤活检格里森,百分比的积极的核心活检。结果分数患者被分类为低风险(·卡普拉得分0 - 2),中间(·卡普拉分数3 - 5),风险和高风险(·卡普拉分数6 - 10)。·卡普拉评分可以预测,值得注意的是,手术后的复发PSA在几项研究[23]。评估我们假定我们选择subcohort 449名患者(92事件;20.5%)的RP组与完成5年的结果生成的历史和逻辑回归模型结合PDE4D7·卡普拉的得分,以预测手术后5年生化复发的风险(优势比0.46;95%可信区间0.3 - -0.69;p = 0.0002;数据未显示)。接下来,我们测试了这个·卡普拉& PDE4D7得分logistic回归模型从独立RP 130名患者群(20.)以及DB组的151名患者kaplan meier生存分析和ROC曲线分析,以及决策曲线分析(见附加图2数据分析策略)。
在DB kaplan meier生存研究病人群体,我们观察到病人的重要分离到不同的经验PSA术后复发风险的基础上,那些将要动手术PDE4D7分数的测量组织穿孔的诊断性穿刺活检(图1(一))。然后我们比较三·卡普拉的手术后的无进展生存曲线积分(低,中间,和高风险)基于·卡普拉的无进展生存& PDE4D7逻辑回归组合模型在DB (n = 151)病人队列。关于我们分类模型的风险概率的逻辑回归模型体验临床端点分成四组(p < 0.1;p = 0.1 < 0.25;p = 0.25 < 0.5;p = 0.5 - 1.0),比较了风险比(人力资源)之间的差异之间的最低和最高的复发风险组测试模型(数据1 (b)和1 (c))。PDE4D7分数的加法临床·卡普拉类别证明风险比差异显著增加从最低到最高风险集团在DB队列(HR = 9.0·卡普拉的分数;·卡普拉的人力资源& PDE4D7组合分数不能决定由于没有事件风险最低集团作为参考;数据1 (b)和1 (c))。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
然后我们开始测试二级处理自由生存的临床相关的端点(31)。这个端点由开始的任何救助治疗后(辐射、激素消融)手术后的PSA失败。和之前一样,我们注意到一种改进的风险分离最低与最高风险组患者接受手术后的辅助治疗,结合·卡普拉PDE4D7分数与独自·卡普拉积分(数字1 (d)- - - - - -1 (f))。最后,我们证实·卡普拉& PDE4D7组合模型的性能与RP·卡普拉积分群组(HR = 11.8为·卡普拉·卡普拉的分数和HR = 16.4 & PDE4D7组合得分,分别为(补充数据4&4 b))。
接下来,我们分析了5年的预测风险的PSA单独使用·卡普拉分数主要治疗后复发与·卡普拉& PDE4D7得分组合模型,这是以前使用RP组开发。在中华民国的分析中,我们计算了5年BCR auc为·卡普拉得分仅为0.77和0.82的组合模型·卡普拉& PDE4D7评分模型(p = 0.004;图2(一个))。此外,·卡普拉& PDE4D7组合模型只显示等效性能在subcohort分析包括活检患者格里森≥7·卡普拉得分仅(AUC = 0.8和0.73,分别;图2 (b);p = 0.026)。这些数据可能表明一种改进患者的歧视组合模型的性能更高的风险特征。
(一)
(b)
最近,决策曲线分析的概念(DCA)引入测试生物标志物的价值或预测模型在临床实践24]。DCA是净收益分析,比较不同风险加权误测率的真阳性阈值。我们探讨了避免初级处理的净效益的基础上,预测·卡普拉的PSA手术后复发的风险分数,和·卡普拉& PDE4D7组合模型。分析表明,两个模型显示更好的净效益相比,“治疗”策略,结合·卡普拉& PDE4D7分数显示最好的净效益所有建模决策阈值(0 - 50%;图3(一个))。同样,净减少分析基于两个主要治疗测试决策模型显示之间的实质性差异治疗减少CARPA得分和CARPA & PDE4D7组合模型与决策阈值≤30%(图3 (b))。在更高的决策阈值30%以上·卡普拉的分数可能执行相当于·卡普拉& PDE4D7得分。然而,似乎值得怀疑这样的阈值的概率要高30%,疾病复发和进展的任何实际意义等病人避免主要治疗手术。
(一)
(b)
我们已经说明了预测模型的临床风险算法·卡普拉的前列腺癌生物标志物PDE4D7诊断穿刺活检样本为危险分层提供价值。我们已经在多个分析证明这种风险预测模型性能更好的分层前列腺癌患者治疗相关的风险类别相比风险模式仅根据临床参数。
4所示。讨论
最近,我们报道的协会PDE4D7分数手术后的复发在根治性前列腺切除术(RP)病人队列。我们旨在证明逻辑回归模型在同一RP队列使用的临床风险评分·卡普拉PDE4D7分数仍是其预后在诊断穿刺活检(DB)的病人。因此,我们可以确认相关的风险比(每个分数单位改变~ 0.5)在这个数据库队列来预测生化失败手术后在同一数量级上如图所示外科肿瘤组织。我们得出这样的结论:相关的危害PDE4D7分数稳定独立的患者人群以及不同组织收集设置(诊断性活检和手术切除术)。
局限性前列腺癌的治疗决策在很大程度上受制于未来疾病进展的风险和预期寿命。美国国家综合癌症网络(机构)六个风险类别定义基于预处理的临床变量(3]。根据临床风险提出了干预的各种选项的指导方针。多个临床风险预测工具已经开发的数学模型,结合临床变量的值为一个单一的分数(25]。最广泛的验证临床风险算法预处理决策支持·卡普拉分数(21]。比分是临床信息的组合。最初发表在2005年,这个分数已经验证在此后几项研究[23]。我们的数据说明PDE4D7分数增加了临床预测模型的重要的预后价值,如·卡普拉分数,针对疾病的结果支持治疗决策。
最近,长期积极监测结果队列在Goteborg发表了随机前列腺癌筛查试验(26]。这些数据表明,男性疾病临床低风险可能有相当大的风险去体验下进行性疾病延迟治疗方案。因此,作者质疑男性与非常低的风险疾病以外的人将有资格获得“准管理策略。最近出版的10年期保护研究的结果表明类似的结论在活动监测的试验(27]。虽然有一些讨论这些结果的有效性当代实践(28]他们暗示只有最低风险的患者是安全的任何进展延迟治疗期间的管理。虽然临床标准的使用像·卡普拉允许选择这样一个低风险病人群体的分子标记可以将扩大这个非常低风险病人组或进一步降低风险在这个队列。事实上,我们结合·卡普拉& PDE4D7回归模型定义了一个非常低的风险群22的151名患者(14.6%)在DB病人群无进展生存(PFS)的100%相比,超过15年的随访时间里的PFS·卡普拉的分数仅为85.6%。
积极监测(作为)建立了一个安全的治疗选择低风险前列腺癌的男性在过去的年29日]。不过,相关的挑战与严格监控计划建议,男人跟着小姐为了不进步的疾病的迹象。其中包括识别PSA和升级的海拔活检格里森评分,这通常是“协议触发”从积极治疗。纵向研究发表了减少病人的依从性监测协议在随着时间的推移,特别是当它涉及到额外的活组织检查程序(30.,31日]。这个问题可能得到解决这里提出的这样的选择算法,即。,the combination of the CAPRA score with the prognostic genomic biomarker PDE4D7, in order to define a patient cohort with virtually no risk of future disease progression. Although this finding has to be confirmed in an AS setting, this might provide a way forward to include men into active surveillance on the basis of very limited (or no) follow-up for a given time period after the initiation of AS.
4.1。限制
这项研究可能的潜在限制诊断性活检样本大小的队列用于·卡普拉& PDE4D7模型验证。然而,测量端点BCR和二级处理的开始提供相关数量的事件(分别为36.4%和19.9%)进行验证测试。然而,我们欣赏这一事实进一步验证这个模型需要的提供的到目前为止的结果。另一个限制可能的选择BCR(生化复发)作为测试端点。后续的诊断性活检组太有限,使检测前列腺癌临床复发或死亡。然而,我们认为,BCR仍然是一个治疗相关端点和作为一个决策点开始二次治疗大多数病人(例如,在RP组73.2%的患者经历过BCR二次治疗开始)。此外,PSA发展也是一个典型的协议为基础的触发停止主动监测和发起主动干预。最终,我们认为,重要的是要理解的风险去体验这个端点的最佳治疗的决定。
5。结论
本文提供的数据我们进一步验证了前列腺癌预后的生物标志物PDE4D7。我们已经证明了PDE4D7得分等效性能预测前列腺癌纵向结果当测试诊断的肿瘤组织活检样本相比,癌症样本收集前列腺切除术后在手术。这项研究说明了潜在的临床使用改善那些将要动手术风险分层PDE4D7会同经常使用预后的临床风险模型。
缩写
| 为: | 积极监测 |
| 总机: | 根治性前列腺切除术 |
| DB: | 诊断性活检 |
| BCR: | 生化复发 |
| 算法: | 二级处理自由生存 |
| 人力资源: | 风险比 |
| 置信区间: | 置信区间 |
| 净现值: | 消极的预测价值 |
| AUC: | 曲线下的面积 |
| DCA: | 决策曲线分析 |
| ·卡普拉分数: | 前列腺癌症风险评估得分。 |
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现正在禁运而研究成果商业化。请求数据,本文的发表之后的12个月内,将被相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这个项目支持的框架CTMM(平移分子医学中心、荷兰),PCMM项目(格兰特03 o - 203)。作者感激地感谢g·索特博士和c . Koop女士提供手术活检拳。
补充材料
补充图1:概述的统计和分布归一化PDE4D7 RT-qPCR值。补充图1 b:汇总统计参考基因的规范化和转换PDE4D7得分。补充图2:数据分析设计生成的PDE4D7得分根治性前列腺切除术(RP)队列中的数据。补充图3:研究设计的根治性前列腺切除术(RP)队列。补充图3 b:研究设计的诊断性活检(DB)队列。补充图4:kaplan meier生存分析的时间在泰勒PSA根治性前列腺切除术后复发病人组(n = 130) (20.];kaplan meier分析生化复发(BCR)免费·卡普拉的生存分数的类别。补充图4 b:kaplan meier生存分析的时间在泰勒PSA根治性前列腺切除术后复发病人组(n = 130) (20.];kaplan meier·卡普拉的分析& PDE4D7得分组合模型。(补充材料)
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