阿比特龙的功效和Enzalutamide预处理和Postdocetaxel Castration-Resistant前列腺癌:Trial-Level荟萃分析

文摘

我们检查了药效比较阿比特龙一线和enzalutamide预处理和postdocetaxel设置castration-resistant前列腺癌(CRPC)通过试验分析水平。混合方法的方法是应用于19日独特的研究包含17中位总生存期(OS)估计,13位影像学无进展生存(PFS)估计。我们使用一个随机荟萃分析比较阿比特龙的功效和enzalutamide OS和PFS。在predocetaxel设置,enzalutamide使用与OS 5.9个月(中值的增加 ),风险比(人力资源)= 0.81,增加中等PFS的8.3个月( 阿比特龙相比),HR = 0.47。的优势enzalutamide改进的基线调整后格里森评分19.5个月( )和14.6个月( 分别在中间操作系统和PFS)。postdocetaxel设置,利用平均PFS enzalutamide使用名义上是重要的(1.2个月没有调整和2.2个月调整后);没有显著差异值两个代理之间的操作系统。从这个结果综合分析表明生存优势阿比特龙使用的一线enzalutamide CRPC和突出前瞻性临床试验的必要性。

1。介绍

前列腺癌是男性最常见的癌症诊断和预计将占超过160000名新诊断在美国在今年1]。虽然局限性前列腺癌有良好的预后,castration-resistant前列腺癌(CRPC)统一是致命的经过一段时间的1 - 3年(2]。阉割的阻力是由肿瘤逃逸机制部署的累积结果克服雄激素剥夺(3),临床表现为生化和影像学进展尽管阉割的血清睾酮水平(4]。近年来,美国食品和药物管理局批准的几个新的CRPC治疗药物,阿比特龙如雄激素受体信号axis-targeting代理,(5]和enzalutamide [6),改变了晚期前列腺癌的临床管理。尽管有这些进步,改善生存提供的这些疗法是适度的,几个月的订单,考虑到迅速和不可避免的出现耐药性。电阻在CRPC尤为相关的问题与阿比特龙之间的抗力移转的崛起和enzalutamide [7- - - - - -10),以及在这些代理和紫杉烷疗法(11]。

的可用性多个CRPC疗法需要优化顺序的理解这些治疗都部署,主要调查的努力(12,13]。Abiraterone和enzalutamide最初被批准用于postdocetaxel设置(14,15),扩大适应症docetaxel-naive CRPC [16- - - - - -18使用之后不久。鉴于其良好的副作用和方便门诊治疗与紫杉烷相比,abiraterone enzalutamide通常部署在CRPC早期疾病,与大部分的决策代理应该发起,延迟肿瘤学家经验,毒性和病人的偏好。到目前为止,没有直接的前瞻性调查比较阿比特龙的功效和enzalutamide CRPC病人,只有一些回顾性分析(19单一机构的经验。

鉴于抗力移转的出现和独特的选择性阿比特龙所施加的压力和enzalutamide可能会影响药效的连续治疗,需要确定这两种疗法是否真正可以互换实体或生存结果是否有差异。我们因此进行了全面trial-level荟萃分析研究比较阿比特龙的功效和一线CRPC enzalutamide (predocetaxel)和二线CRPC (postdocetaxel)设置利用出版的文献。

2。方法

本研究的主要目标是比较中位总生存期(OS)和中位数射线照相阿比特龙的无进展生存(PFS)和enzalutamide预处理和postdocetaxel设置。阿比特龙治疗序列检查是一线(表示AX)和一线enzalutamide (EX) predocetaxel设置和docetaxel-to-abiraterone (DA)和docetaxel-to-enzalutamide (DE) postdocetaxel设置。中位数比较估计的时间从一开始就被定义为治疗的兴趣,abiraterone,或enzalutamide, 50%的受试者的时间研究小组已经达到的结果(操作系统,死亡和疾病进展PFS)。疾病进展是由影像学证据基于RECIST [20.]和PCWG2 [21)标准。

使用Entrez [22)为Python包,PubMed和科学的网络查询最初阿比特龙”和中值和生存”和“enzalutamide和中值和生存”的日期范围从1月1日,2008年,2016年11月1日(图1)。通过“中位数”查询估计允许我们最大化合适数量的研究。许多研究只有一个队列,满足我们的入选标准(在下面描述),这可能被省略了其他查询,例如“风险比率。“共有265个同行评议文章,在英语中,策划。研究被排除在外如果符合下列条件:超过20%的人口研究利用前与另一个雄激素剥夺疗法代理(例如,哒的一项研究,超过20%的患者之前enzalutamide使用);没有置信区间或范围报告中值估计;疾病进展在PFS的研究并不是评估通过影像学证据;研究复合射线照相和PSA进展估计也被排除在外。研究一系列的出版物,我们使用最新的估计在我们的分析。评估潜在的发表偏倚,我们生成的漏斗效应对精度的情节处理序列。

总共6个临床试验和18临床前试验(表1)适合使用我们的标准包括:17组提供操作系统中位数估计而13军团提供PFS中值估计。17的OS中值估计,3是AX序列和2为例,10为DA和2为德。13军团与PFS中值估计,3是AX序列和4为例,3为DA和德(图31)。置信区间或范围和样本大小也记录下来。大部分,但不是全部,这些研究也报道总结基线特征,如种族,意味着或平均年龄,格里森评分的患者比例≥8日和平均基线PSA分数(ng / mL)(表1)。除了比较中值估计,大多数研究我们认为报道患者的比例PSA下降≥50%(表1)。不平等的方差对这些特征(表测试进行2)。


作者/研究	PMID	临床试验的代码		治疗	比赛	年龄	格里森评分≥8	基线PSA (中位数)	PSA下降 ≥50%

Thortzen et al。	26971191		45	斧头	白色的	71.3	60%	156年	51%
Poon et al。	27001043		58	斧头	亚洲	77.0	28%	212年	62%
苏茨曼等。	25053178		30.	斧头	白色的	70.6	48%	192年	34%
金等。	25336698		39	斧头	白色的	71.0		48.5	41%
- aa - 302	23228172	NCT00887198	546年	斧头	白色的	70.5			29%
山崎裕等。	26722066		51	前女友	亚洲	74.0	78%	11.2	63%
Higano和克劳福德	25698064		65年	前女友	白色的	68.0		35	63%
地形	26774508	NCT01288911	184年	前女友	白色的	70.3	55%	21	82%
努力	26811535	NCT01664923	198年	前女友	白色的	72.0	51%	11	81%
占了上风	25888263	NCT01212991	872年	前女友	白色的	71.3	51%	54.1	78%
夸克等。	25099185		82年	达	亚洲	71.0	74%	124.3	49%
Ferraldeschi et al。	25454616		57	达	白色的	66.0	41%	155年	32%
- aa - 301	23142059	NCT00638690	797年	达	白色的	69.0	51%	27	38%
Praet et al。	26850781		368年	达	白色的	73.0		103年	37%
Poon et al。	27001043		52	达	亚洲	66.0	56%	191年	50%
Thortzen et al。	26971191		28	达	白色的	70.7	71%	169年	18%
Caffo et al。	24988879		265年	达	白色的	73.0	51%	86年	50%
Burgio et al。	24999168		103年	达	白色的	74.0	53%	32.5
Ferraldeschi et al。	25454616		87年	达	白色的	69.0	55%	237年	43%
曲等。	27489290		81年	达	白色的		49%	16.4
Conteduca et al。	27434372		193年	德	白色的	73.1			51%
山崎裕等。	26722066		40	德	亚洲		83%	23	44%
Higano和克劳福德	25698064		75年	德	白色的	68.0		64年	53%
确认	22894553	NCT00974311	800年	德	白色的	68.8	50%	107.7	54%

为我们提供了两个参数分析的研究表示()和对应的数据2和3。种族是主要的比例在每个队列和年龄均值或中位数的措施。空白细胞缺乏报告表明类别。

(一)操作系统中值估计的研究报告


	斧头	前女友	达	德	整体

研究(计数)	3	2	10	2	17
样本大小	649年	923年	1920年	993年	4485年
种族(计数)
白色的	2	1	8	2	13
亚洲	1	1	2	0	4
年龄(平均)	71.3	72.7	70.7	71.0	71.2
基线PSA(中位数)	184.0	32.7	113.6	107.7	107.7
格里森评分≥8(比例)	42%	52%	53%	50%	39%
PSA下降≥50%(比例)	34%	77%	36%	53%	48%

(b)研究报告中位数PFS的估计


	斧头	前女友	达	德	整体

研究(计数)	3	4	3	3	13
样本大小	615年	498年	1268年	915年	3296年
种族(计数)
白色的	3	3	3	2	11
亚洲	1	1	2	0	2
年龄(平均)	70.6	71.2	73.0	68.4	70.6
基线PSA(中位数)	120.3	16.1	32.5	64.0	33.8
格里森评分≥8(比例)	48%	56%	51%	52%	52%
PSA下降≥50%(比例)	30%	77%	38%	53%	47%

测试与不平等的方差值之间的比较显示AX与DA和交货。没有足够的测试信息。

由于缺乏个体层面的数据,进行trial-level荟萃分析使用rma.mv metafor包中()函数R软件(23]。序列异质性在治疗组( 除了DA序列对PFS)建议mixed-effects模型结合尺度效应。中位数比较估计从每个研究是由它的逆矩阵加权方差,方差的计算从报道95%可信区间(CI)(乌兰巴托−磅)/ 3.92,乌兰巴托和磅CI的上下界,分别。六项研究只报道一个下界大概是因为早期审查阻止上界的估计;在这些情况下,方差计算(median-LB) / 1.96。rma.mv()函数在观察metafor包占nonindependence影响我们分析一些研究多个预估中值(Ferraleschi et al ., Higano et al ., Poon et al ., Thortzen et al .,山崎裕和et al。)。这个函数还允许调整等患者基线特征的患者比例格里森评分≥8。

为这两个比较结果(操作系统和PFS)两个处理之间的风险比(人力资源)序列计算作为其生存中值估计之间的反比。它已被证明24)有一个高人力资源之间的一致性和逆平均成活率。事实上,根据指数(即生存模型。,constant hazard function model), HR equals the inverse ratio of median survival time.

3所示。结果

所述方法和图124军团265出版物手动评估和满足我们的入选标准。虽然我们不能排除发表偏倚或缺乏由于每组数量有限的研究,我们不能辨别漏斗图中的任何偏差(补充S1在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/8560827)。

基线characteristics-age,格里森评分≥8比例,基线值PSA成绩可比AX和AE之间达和德之间的操作系统和PFS分析(表2)。正如所料,之间存在着负相关的患者比例格里森评分≥8和基线PSA得分中值操作系统( , )和PFS ( , )(补充图S2和S3)。德军团有更高比例的患者比DA军团PSA下降≥50%为操作系统和PFS(表2)。EX组也有更高比例的患者比AX军团,PSA下降≥50%和PFS差异显著(表2)。阿比特龙的PSA优势enzalutamide在符合我们的主要结果对中位数生存。

合并后的预估中值操作系统治疗四个序列图所示2。前操作系统中值(31.1个月,95%置信区间29.3 - -32.9)显著长于,AX(25.2个月,95%可信区间23.7 - -26.6)。不同的是5.9个月( ;HR = 0.81)。因为有不同的基线特征的研究特别是对患者的比例格里森评分≥8,我们还进行了分析,以调整基线特征。调整后结果显示之间的更大差异结果AX和前序列,与前女友在OS 19.5月改善(95%置信区间:16.50—-22.53)相比AX组( )(表3)。然而,几乎没有DA在操作系统中值(15.9个月,95%可信区间15.3 - -16.6)和德(16.7个月,95%可信区间15.4 - -18.1) ;人力资源是0.95。


	未经调整的	调整

操作系统
Predocetaxel	5.9 (< 0.001)	19.5 (< 0.001)
Postdocetaxel	0.8 (0.28)	1.5 (0.7)
PFS
Predocetaxel	8.3 (< 0.001)	14.6 (< 0.001)
Postdocetaxel	1.2 (0.02)	2.2 (< 0.001)

更详细的结果可在补充S4和S5。

合并后的预估中值PFS治疗四个序列图所示3。的模式是类似于操作系统。前是15.8个月的PFS中位数(95% CI 14.3 - -17.2),而对斧头是7.4个月(95% CI 6.2 - -8.7),显示一个意义不同序列之间的8.3个月( )。相应的人力资源是0.47。交货的优势是也增加了基线格里森评分调整后,代表14.6月改进相比AX组( )(表3)。之间有一个名义上的统计差异值PFS DA(5.9个月,95%可信区间5.2 - -6.5)和德(7.1个月,95%可信区间6.2 - -8.0)(1.2个月; );人力资源是0.82。调整基线格里森评分也使德之间的区别和DA更重要,与德在PFS DA 2.2月( )。

4所示。讨论

在这个分析中,我们比较了阿比特龙的功效和enzalutamide池从19日发表研究结果,取得了24组平均操作系统和/或中位数PFS的估计。我们发现一线治疗enzalutamide与改善结果的操作系统(HR = 0.81)和PFS (HR = 0.47)相比,阿比特龙一线的predocetaxel CRPC设置。一线enzalutamide治疗与操作系统利用中值5.9个月和8.3个月的平均PFS的优势;这些优势是进一步提高到19.5和14.6个月,分别在基线格里森评分考虑。我们注意到最大的生存中值估计AX属于临床试验的计谋- aa - 302操作系统和PFS和,在操作系统的情况下,再- aa - 302显示更长的时间中位数生存比所有其他研究,我们怀疑,是由于高度选择性的临床试验调查。降低估计相结合的单中心研究阿比特龙predocetaxel可能更能反映现实世界的经验。enzalutamide postdocetaxel设置,显示一个小但统计学意义(特别是在调整了基线格里森评分)阿比特龙优势PFS。

最近汇集分析唯一III期临床试验占上风,确认,再- aa - 301, 8 - aa - 302由Chopra et al。25)取得了相似但不那么重要的发现。Enzalutamide阿比特龙被认为是优于对射线PFS预处理和postdocetaxel设置;操作系统的结果未达到统计上的显著水平虽然影响的方向与我们的研究结果一致。在这个研究中,调整基线措施没有考虑即使格里森评分已被证明是强烈的生存预测结果CRPC [26]。我们发现enzalutamide使用之间的相关性和更长的生存OS和射线PFS,特别是在调整基线格里森评分,凸显了需要前瞻性研究比较两种药物和阿比特龙表明enzalutamide也许并不应该视为可互换AR-targeting代理。

重要的是要注意,我们的研究旨在识别阿比特龙的结果的差异和enzalutamide利用CRPC轨迹,但并不直接解决这个问题最优排序的基于“增大化现实”技术治疗相对于另一个或多西他赛。我们也无法直接比较保藏的一个又一个基于“增大化现实”技术的代理(即。,abiraterone after enzalutamide or vice versa) given the lack of studies on these sequences fitting our inclusion criteria. To date, there have been some retrospective studies reporting single-center experiences with the sequencing of abiraterone and enzalutamide. Maughan et al. [19)建议加强PFS使用abiraterone-to-enzalutamide序列enzalutamide-to-abiraterone序列,表明前者可能疗法的治疗效益最大化而降低抗力移转。一个回顾性研究也显示了类似的结果(27]。我们发现的潜在enzalutamide优越性的一线CRPC设置并不一定与这些结果,AX和前任军团收到阿比特龙异构组治疗后或enzalutamide失败,并不一定反映结果当一个基于“增大化现实”技术的代理直接由其他。此外,由于缺乏个体患者的立场研究的数据,我们无法确定受益最大的子组的病人从一线enzalutamide设置。完全有可能,某些未知的病人特征占优越的生存predocetaxel enzalutamide-treated病人。从力学上看,这些患者可能更多的利益来自一线enzalutamide鉴于此,或许,CYP17-driven肾上腺雄激素生产(阿比特龙的目标疗法)没有疾病的主要驱动力。

我们的研究结果,结合一些研究建议减毒反应第二AR剂治疗相比,天真的情况下(7- - - - - -10),原因推动前瞻性试验旨在优化治疗CRPC序列。为此,AR-targeting代理人的最优排序CRPC正在评估正在进行的前瞻性研究等NCT02125357,二期随机研究abiraterone-to-enzalutamide和enzalutamide-to-abiraterone chemo-naive CRPC病人。初步结果表明,enzalutamide使用与优越的PSA响应阿比特龙相比,使用第一行(28]。这个正在进行的研究还包括努力使用循环肿瘤生物标志物识别DNA (ctDNA)评估基因组改变基因如AR、p53和BRCA。这样的预测生物标志物是一个重要的资产的临床决策和治疗选择非侵入性肿瘤分析的时代。为此,基于“增大化现实”技术的拼接variant-7 (AR-V7)是一个ligand-independent变体的雄激素受体,已经成为一个潜在的机制在CRPC阻力和有前途的预测生物标志物。虽然有20多个已知的基于“增大化现实”技术的剪接变体,AR-V7建立了临床相关性的检测在临床标本与劣质阿比特龙反应和enzalutamide [29日- - - - - -31日]。综上所述,阿比特龙的比较疗效和enzalutamide必须评估与已知的和新兴的生物标志物在CRPC阻力。

临床决策的测序CRPC疗法仍很大程度上一致同意的,而不是以证据为基础的,由于缺乏前瞻性肉搏战药效试验评估的代理与他们部署的顺序。在这里,我们提出一个trial-level荟萃分析使用前瞻性试验的数据和回顾性研究,表明enzalutamide使用与长阿比特龙OS和PFS与中值一线(predocetaxel)设置改善生存,这进一步加重了基线格里森评分时考虑。这些发现强调了限制使用一致同意的方法治疗选择天真CRPC患者和需要追求未来的试验验证。然而,直到进一步的工作是确定最佳治疗选择和排序,生物标志物的管理转移CRPC,临床并存状况等因素、成本因素、病人的偏好,副作用概要文件应该继续指导临床医生决定治疗系统性治疗转移性CRPC的男性的测序。

的利益冲突

伊曼纽尔s Antonarakis支付顾问/顾问詹森,阿斯特拉,赛诺菲,Dendreon公司,Medivation,艾萨;他已经收到了研究资助机构从詹森,强生公司,赛诺菲,Dendreon公司,阿拉贡,Exelixis),基因泰克,诺华和东海;他的coinventor生物标记技术已经授权给东海和试剂盒。其他特约作者没有利益冲突,包括特定的经济利益或关系和从属关系主题或材料相关讨论的手稿。

补充材料

补充1,图:漏斗图显示所有治疗的效果与精度为OS / PFS序列。

图:补充2/3,皮尔森OS /中值之间的相关性PFS和其他变量显示在左下角与相应的成对的情节在右上角。沿着对角线分布显示每个变量。策划PSA下降,格里森评分,和基线PSA值OS / PFS趋势表明符合预期的临床结果。

补充4/5,附录:回归模型的结果为OS /中位数PFS的结果。散列标志指示的具体模型。

补充材料

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前列腺癌