硫化氢信号轴作为前列腺癌治疗的目标

文摘

硫化氢(H₂在高浓度S)最初被认为是有毒的;然而仅仅在过去的十年中H₂年代提出了重要gasotransmitter体内各种生理和病理生理作用。H₂可以生成年代内生提取l -半胱氨酸从由多个酶时,包括胱硫醚gamma-lyase,胱硫醚beta-synthase,和3-mercaptopyruvate sulfurtransferase结合半胱氨酸转氨酶。前列腺癌是一个主要的健康问题,也没有有效的治疗前列腺癌是可用的。H₂抑制细胞的生存的年代已被证明androgen-independent, androgen-dependent, antiandrogen-resistant前列腺癌细胞通过不同的机制。各种H₂S-releasing化合物,包括硫化盐、二硫烯丙酯、己二烯三硫化物,萝卜硫素,和其他多硫化合物,也有抑制前列腺癌生长和转移。H的表达₂S-producing酶在人类前列腺癌组织和减少前列腺癌的细胞。雄激素受体(AR)信号是必不可少的阉割抗前列腺癌的发展,和H₂年代显示抑制AR transactivation和有助于antiandrogen-resistant状态。在这次审查中,我们总结了当前知识的H₂年代在前列腺癌和描述了信号分子的改变,这可能会带来gasotransmitter到诊所在不久的将来发展前列腺癌的新药理和治疗干预措施。

1。介绍

硫化氢(H₂S)是一种无色、可燃气体的特征气味臭鸡蛋。H₂S是传统上认为是一种有毒环境污染物与很少或没有生理意义。H的机制₂年代毒性被认为绑定和抑制线粒体细胞色素氧化酶,它参与细胞氧化过程和能源生产(1]。的抑制细胞色素氧化酶块电子传递链,ATP生产减少,最后导致细胞死亡。然而,仅仅在过去的十年中,H₂被公认为是一个重要的gasotransmitter,影响丰富的生理和病理过程(2- - - - - -6]。1998年,三个诺贝尔奖得主在医学和生理学,Drs。路易斯·j .罗伯特·f·Furchgott Ignarro, Ferid Murad,发现一氧化氮(NO)是一种endothelial-derived放松因素和心血管系统作为信号分子。我们现在知道,没有发现gasotransmitter是第一。类似于不,H₂年代拥有所有的标准符合gasotransmitter [4,6]。首先,H₂年代是一个小的气体与两个氢原子和一个简单的分子结构的硫原子。其次,H₂年代具有较高的脂溶性,很容易穿透细胞膜不使用任何特定的转运体/受体。第三,H₂不仅是发现从环境中,但也可以从内部生成在几乎所有器官和细胞通过特定的酶reverse-transsulfuration通路。第四,H₂年代生成各种功能在生理浓度相关的针对特定的细胞和分子网站,它可以模仿体内应用H₂捐助者。

H₂年代参与一系列的细胞信号调节心脏,神经系统,呼吸系统功能,以及细胞代谢和生存5,7]。许多疾病包括心血管疾病、神经系统疾病、休克、败血症、代谢紊乱和癌症与异常内生H₂功能和代谢(4]。尽管H₂年代有许多生理功能,实际水平的H₂年代出现在生物组织和体液并不是真的知道。过去的研究已经表明,H的浓度₂年代在流通范围从摩尔微摩尔的一个根据不同的检测方法2]。H₂年代通常提供cytoprotective效应在非常低的浓度,但通过自由基和细胞毒性更高浓度氧化剂,谷胱甘肽(GSH)损耗,起始proapoptotic基因表达(8]。提出了H₂年代调节这些细胞功能通过蛋白质转译后的修改。H₂年代可以修改半胱氨酸残基的蛋白质和半胱氨酸的巯基结合形成persulhydral集团(ssh),称为蛋白质年代-sulfhydration [9- - - - - -13]。据预测,年代-sulfhydration改变蛋白质结构和改变蛋白质的活动和功能。修改后的半胱氨酸残基是高活性,通常增加目标蛋白质的催化活性(14]。

2。H₂生物合成和代谢

现在认识到内生H₂一代是酶和非酶的途径4,5]。至少3酶负责内生H₂一代在哺乳动物细胞中,包括两个胞质pyridoxal-5′-phosphate-dependent酶,胱硫醚beta-synthase (CBS, EC 4.2.1.22)和胱硫醚gamma-lyase (CSE, EC 4.4.1.1)和线粒体酶3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (MPST EC 2.8.1.2)(图1)[5,8]。所有这三个酶使用含硫氨基酸l -衬底产生H₂美国哥伦比亚广播公司(CBS)催化丝氨酸的凝结和同型半胱氨酸形成胱硫醚,然后CSE劈开了C -γ- s胱硫醚的债券收益率半胱氨酸,α-ketobutyrate和氨(NH₃)。此外,哥伦比亚广播公司(CBS)和CSE可以使用半胱氨酸作为衬底产生H₂年代,丙酮酸和北半球₃是另外两个副产品。半胱氨酸转氨酶(猫)提供了从半胱氨酸3-mercaptopyruvate MPST生产H₂美国这些酶H的维护至关重要₂内稳态的精确调节H₂在组织水平(8]。值得注意的是,MPST功能更有效地在非常高的博士在生理条件下,MPST内生H的贡献₂年代生产相比可以忽略不计,CBS和CSE (15]。这三个酶的表达的身体组织。都可以表示在一个器官,或只有一份礼物是表达在特定的器官。在心血管系统,CSE可能是主要的H₂S-producing基因,有助于血管张力,调节血压。在大脑和周围神经系统,CBS和MPST是主要的H₂S-producing酶,帮助大脑神经调节和刺激记忆。在胰腺,CBS和CSE可以表达,但只有CSE充当关键酶生产H₂年代,调节胰岛素的释放和细胞分泌β细胞的生存。在肺,到目前为止只有CBS和CSE显示表达,和H₂年代调节气道收缩和延迟哮喘发展。在肠道中,H₂S是细菌的来源或也是由哥伦比亚广播公司和CSE,帮助炎症和疼痛。例如,在大器官,肝脏和肾脏,这三个酶表达,和H₂这两个组织产生的年代可以大大(2,3]。

H₂年代也可以从内部通过非酶的途径和单质硫,包括硫代硫酸盐、thiocysteine,血液中其他分子,可以减少到H₂通过糖酵解途径(图1)[5]。H的另一个重要来源₂从H S₂S-producing细菌存在的肠道系统。H的浓度₂年代细胞内准确地调节维持正常生理功能的H₂年代(7]。H₂可以快速和自发氧化硫酸硫代硫酸盐和亚硫酸盐或氧气和铁的存在^{3 +}铁在线粒体。最近的报告表明,H₂也可以氧化聚硫(H₂年代n),它被认为是更稳定的比H₂年代和充当信号分子(更有效8]。在胞质中,H₂年代与血液中各种蛋白质的相互作用,包括金属离子,disulfide-containing蛋白质,含硫的年代甲基转移酶,形成甲基硫化物,而甲基化的H₂S是比线粒体氧化(慢得多5]。

3所示。H的表达₂S-Generating酶在前列腺组织

2012年,郭等人彻底分析了H的表达式₂S-generating基因在人类前列腺组织(上皮和间质细胞)和不同的前列腺正常的,良性的,和癌症细胞系(16]。前列腺组织基质隔间和基质细胞WPMY-1呈现中间CSE的强烈信号。哥伦比亚广播公司(CBS)的蛋白质含量和CSE androgen-dependent前列腺癌细胞中最大LNCaP相比,所有其他细胞。在LNCaP细胞,CBS和CSE位于细胞质就是明证疣状,和哥伦比亚广播公司CBS / CSE活动并行/ CSE蛋白质含量(16]。相比之下,CBS和CSE很难发现在正常前列腺上皮细胞系RWPE-1外围区域。蘑菇等人进一步证明不仅CBS和CSE还MPST存在于人类前列腺组织,和CSE表达在更高层面与CBS和MPST相比17]。相比之下,赵等人发现MPST不是表达人类前列腺腺癌和正常前列腺组织(18]。这种差异可能是由于抗体检测方法和资源。此外,赵等人提供的证据表明,CSE但不是哥伦比亚广播公司(CBS)的表达显著降低在前列腺癌组织与正常前列腺组织[相比18]。CSE表达式也是低antiandrogen-resistant前列腺癌细胞与他们的父母LNCaP细胞相比,而哥伦比亚广播公司(CBS)的表达这两种细胞之间是相似的。贝聿铭等人证实,CSE和哥伦比亚广播公司都表示在小鼠前列腺组织,androgen-dependent和androgen-independent前列腺癌细胞(LNCaP和曲泽)(19]。哥伦比亚广播公司和CSE使用半胱氨酸作为衬底产生H₂年代;然而CBS的贡献和CSE H₂在前列腺组织生产是完全不同的。完全删除CSE基因的老鼠消灭了H₂年代生产80%以上在前列腺癌组织中与从野生型小鼠相比,表明CSE但不是哥伦比亚广播公司作为主要的H₂在前列腺S-producing酶。

4所示。改变硫化代谢患者的前列腺癌

前列腺癌是男性最侵入性和频繁发生的癌症每年全世界有近一百万新病例诊断(20.]。前列腺癌发病率在西方已经大约6倍高于在非西方国家。前列腺癌的前列腺癌起源于恶性转化细胞和前列腺癌细胞侵犯邻近器官的潜力,形成转移主要在淋巴结和骨21]。雄激素消融治疗和根治性前列腺切除术是早期前列腺癌的主要治疗方法。然而在最后阶段前列腺癌进展到去势抵抗状态是非常积极的,转移性,和抵抗化疗最后导致病人的死亡,占约30000人死亡于2014年在美国(22]。开发新颖的诊断和预防干预措施紧急降低发病率,死亡率,和医疗成本与肿瘤有关。这种激进的疾病的新标记也急需对临床决策。

几行最近的证据表明,改变硫化代谢参与了前列腺癌患者(23- - - - - -25]。线粒体可以氧化氢₂年代硫代硫酸盐和亚硫酸盐,肾脏排泄的尿液,因此硫代硫酸盐是一种自然产生的代谢产物从H₂硫代硫酸盐的浓度会增加尿液中当人们暴露在H₂年代或如果H₂新陈代谢是扰乱了体内。Chwatko等人最近比较了硫代硫酸盐水平尿液样本166名前列腺癌患者,42良性前列腺增生情况下,和20名健康人(26]。有趣的是,他们发现,小便池硫代硫酸盐在前列腺癌患者比对照组高出近50倍和5倍的良性前列腺增生组织,建议一个受损的H₂年代的新陈代谢在前列腺癌。此外,Chwatko等人发现,硫代硫酸盐的水平是正相关的前列腺肿瘤体积而不是肿瘤阶段和等级(26]。这是自相矛盾的,硫代硫酸盐的水平并不与血清前列腺特异性抗原(PSA)水平。目前尚不清楚如何硫代硫酸盐水平较高的前列腺癌患者的尿液。一些酶,包括硫代硫酸盐、硫氰化物转移酶(TST rhodanese)和亚硫酸盐氧化酶,参与H₂年代氧化硫代硫酸盐(5]。进一步分析这些酶的变化将提供更多的线索在改变硫代硫酸盐在前列腺癌。

此外,木村等人观察到的产品蛋氨酸分解代谢与前列腺癌的进展状态(27]。半胱氨酸、3所需的基质酶生成H₂年代,尿液样本中显著升高生化复发性前列腺癌的病人相比,那些仍然recurrence-free前列腺切除术后5年。半胱氨酸、高半胱氨酸和胱硫醚也明显高于生化复发的患者,建议半胱氨酸,胱硫醚,同型半胱氨酸可以充当recurrence-free前列腺癌患者生存的独立预测指标。相比之下,据报道,半胱氨酸的浓度显著降低在等离子体由于前列腺肿瘤恶化在裸小鼠植入人类前列腺癌细胞(28,29日]。进一步的研究需要阐明硫化代谢改变的前列腺癌患者。

多项研究还表明,硫化物氨基酸代谢的其他产品更高的前列腺癌患者。肌氨酸(N-methylglycine),蛋氨酸分解代谢的产物,据报道高转移性前列腺疾病患者的尿液和组织从局限性前列腺癌也高于正常组织(30.]。因此,尿肌氨酸也可以作为一个可能的转移性前列腺癌的标志。

5。H₂抑制前列腺癌细胞的生长

功能的重要性₂在前列腺癌细胞的生物学最近承认[31日,32]。流行病学、临床和实验室研究表明,H₂年代和/或sulfide-containing化合物抑制前列腺癌细胞的生存在体外和在活的有机体内(图2)。大蒜和十字花科蔬菜摄入的增加一直是风险降低在前列腺癌的发生和发展33- - - - - -35]。大蒜含有不同的含硫化合物(图2),包括己二烯二硫化(爸爸),己二烯三硫化物(DATS),蒜素,和allyl-methyl-thiosulfinate有用的有机来源H₂年代通过涉及alliinase-mediated酶转化反应年代碱性(en) yl-L-cysteine亚砜烷基链烷thiosulfinates,紧随其后的是即时分解这些副产品36- - - - - -39]。Benavides等人也报告说,大蒜含硫化合物能够释放H₂年代的相对缓慢的机制内生硫醇的存在,如谷胱甘肽(40]。此外,在下榻的饭店等人提供的证据表明,结核菌素催化大蒜提取物释放H₂年代在体外在减少硫氧还蛋白的存在36]。十字花科蔬菜独特包含一组称为异硫氰酸酯,含硫化合物可以释放H₂在特定的条件下。萝卜硫素(SFN)(图2异硫氰酸酯)是一种原则阻止或延迟肿瘤发展各种前列腺癌的动物模型41,42]。

5.1。硫化盐

硫氢化钠是一种流行的H₂捐赠,这可能会导致快速H₂年代版本(图2)。在生理盐水中,硫氢化钠水解成Na⁺和海关⁻,然后海关⁻同事与H⁺形成H₂年代,大约三分之一的H₂在不游离的形式存在。贝聿铭等人第一次发现硫氢化钠在50 - 200μM显著降低细胞的可行性曲泽细胞,一个androgen-unresponsive转移细胞株(19]。堵塞的磷酸化p38 MAPK和物逆转的抑制性影响硫氢化钠曲泽细胞生存能力。通过使用相同的细胞系,CSE超表达增强的H₂年代在曲泽细胞生产和抑制细胞生存能力。这也发生在前列腺癌androgen-independent细胞系。体内应用硫氢化钠30μM显著抑制细胞生存能力在雄激素反应细胞和antiandrogen-resistant细胞的存在与否R1881 [11]。值得注意的是,与年轻的老鼠相比,CSE表达式和H₂年代生产的前列腺组织老老鼠显著降低,伴随着细胞增殖增加证明增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白D1的表达增加。作者表明,CSE / H₂年代系统可能是至关重要的维持的平衡age-linked细胞生长在前列腺组织。

此外,段等人研究了硫在前列腺肿瘤生长的抑制作用在活的有机体内(43]。的裸体给小鼠注射前列腺癌细胞(22 rv1 du - 145)与0.62克/天sulfur-milk粉喂养后22天,而控制小鼠前列腺癌细胞接种只提供奶粉。血清H₂年代水平sulfur-treated小鼠显著增加。sulfur-treated老鼠的肿瘤的生长速度明显降低与对照组相比。前列腺癌细胞分离sulfur-treated异种移植肿瘤形成低得多克隆比控制肿瘤,表明clonogenicity 22 rv1前列腺癌或du - 145细胞显著减少硫。有趣的是,早在四十年前,临床实践已经表明,治疗H₂年代水改善血液供应慢性前列腺炎患者的前列腺,指着H的有益作用₂在前列腺组织病理条件下(44]。

5.2。爸爸

爸爸(图2)是一个主要organosulfur从大蒜和其他一些化合物葱属植物植物(45,46]。在10 - 50 Arunkumar等人证明了爸爸μM抑制细胞生存和诱导细胞凋亡的androgen-independent前列腺癌细胞(曲泽)剂量依赖性的方式47,48]。爸爸发现表达下调的表达胰岛素样生长因子信号系统,后来导致一种蛋白激酶磷酸化的抑制和细胞周期蛋白D1的表情,NFκbcl - 2 B,凋亡的蛋白,但增加proapoptotic信号蛋白(坏和伯灵顿),从而抑制细胞周期进程和生存。同一组进一步证明爸爸提供chemopreventive活动大鼠前列腺癌形成(49),由注射诱导大鼠睾丸激素和N甲基N亚硝基脲(MNU)在整个实验周期。

陈等人发现,父亲在曲泽Ca通过刺激细胞诱导细胞死亡^{2 +}从内质网释放以磷脂酶C-independent方式也引起Ca^{2 +}通过磷脂酶涌入A2-dependent方式(50]。许多其他的研究也证实,父亲通过抑制前列腺癌细胞的增殖细胞周期阻滞和细胞凋亡51- - - - - -53]。很明显,爸爸可以用于进一步在前列腺癌治疗药物发现方法。

5.3。DATS

类似于父亲,DATS(图2)也是一种具有刺激性气味的天然产品和波动隔绝大蒜和活动都已被证明有anti-prostate癌症在体外和在活的有机体内(54- - - - - -58]。DATS显著诱导前列腺癌细胞的细胞死亡(曲泽),但不是人类前列腺上皮细胞PNT1A非癌变。DATS刺激更多的活性氧的形成,铁蛋白降解,Akt的失活和激活的ERK1/2曲泽细胞与PNT1A细胞相比,这可以解释的高敏感性前列腺癌细胞的细胞毒性影响DATS [54,59]。Sielicka-Dudzin等人表明,DATS诱发前列腺癌细胞的细胞死亡(曲泽)通过JNK1-dependent ROS形成和Itch-dependent铁蛋白降解,而DATS-induced DU145细胞细胞周期阻滞与延迟核易位的细胞周期蛋白依赖性激酶1 (60,61年]。陈等人进一步证实DATS及其衍生物,包括dibutenyl三硫化物(印度生物技术部),bis (2-methylallyl)三硫化物(2-M-DATS) dipentenyl三硫化物(dpt), bis (3-methylbut-2-enyl)三硫化物(3-M-DBTS)和dihexenyl三硫化物(dht),诱导细胞凋亡的曲泽细胞剂量和时间的方式通过增加procaspase-3的伯灵顿/ bcl - 2比例和激活(62年]。

DATS管理局也显著抑制前列腺癌的进展在转基因小鼠前列腺的腺癌(流浪汉)小鼠和减少增长的曲泽异种移植在无胸腺的老鼠63年,64年]。的流浪汉老鼠是一个著名的模型研究人类前列腺癌,因为他们有许多功能重要的人类前列腺癌的进展,包括转移到遥远的网站,发展为雄激素独立,和神经内分泌分化63年]。金等人也发现,低分化前列腺癌的发病率减少了34 - 41%的背外侧前列腺DATS-treated流浪汉老鼠相比,控制(59]。在另一个小鼠模型,DATS诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖、转移和血管生成在BALB / c裸小鼠移植orthotopically曲泽前列腺癌与对照组相比(65年]。

5.4。SFN

SFN(图2),一个主要的异硫氰酸盐,在西兰花和花椰菜芽尤其丰富。SFN已被广泛证明诱导前列腺癌细胞凋亡,减少前列腺癌的生长在动物模型(66年,67年]。H₂年代能够调解SFN的抗增殖作用在前列腺癌细胞通过p38增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK)和c-Jun n端激酶(物)19]。我们以前观察到SFN充当自缓释H₂年代捐赠支持的几个结果。首先,当SFN被添加到细胞与曲泽细胞培养基,H的浓度₂年代翻了一倍,持续了至少4小时。其次,SFN释放更多的H₂年代的肝匀浆,这表明SFN可能解放H₂在特定的条件下。SFN与谷胱甘肽(GSH)反应生成硫醚氨酸通路中的谷胱甘肽共轭,并极有可能存在的曲泽细胞或肝匀浆可以提供与谷胱甘肽酶促进SFN绑定H₂解放。第三,停止的H₂年代生产由高铁血红蛋白或氧化谷胱甘肽(2 H₂食腐动物)废除SFN-stimulated MAPK活动和逆转SFN曲泽增长的抑制作用。虽然SFN抑制前列腺癌是众所周知的在各种动物模型,最近的第二阶段研究报告,治疗前列腺癌患者SFN-rich花椰菜芽提取并不影响PSA水平(68年]。进一步的研究与更高的剂量SFN-rich花椰菜芽提取物可能是必要的澄清SFN的角色作为前列腺癌的预防剂。

6。H₂年代与雄激素受体相互作用

雄激素对前列腺正常至关重要生理和扮演一个关键的角色在启动或前列腺癌的进展(69年]。雄激素受体(AR)可以激活雄性激素,调节前列腺癌的发展,以及过渡到去势抵抗的状态,并继续依赖基于“增大化现实”技术的信号是前列腺癌进展的一个特点。开发潜在的癌症chemopreventive和治疗药物抑制基于“增大化现实”技术的信号是非常可取的临床治疗前列腺癌。赵等人最近发现,H₂抑制AR transactivation但没有影响AR表达的保护,就是明证降低AR与雄激素反应元素绑定(是)在基于“增大化现实”技术的目标基因的启动子区域。此外,H₂年代降低荧光素酶活性(18]。进一步的研究表明,H₂年代转译后的修改基于“增大化现实”技术的蛋白质年代-sulfhydration。两个半胱氨酸- 611和半胱氨酸- 614出现在第二个锌指DNA结合域的主题(DBD)的目标是H₂年代年代-sulfhydration或AR蛋白,因为这两个半胱氨酸残基的突变完全废除年代-sulfhydration AR和AR二聚体的形成。据预测,H之间的交互₂年代与半胱氨酸- 611和半胱氨酸- 614年AR-DBD改变局部结构,导致异常的基于“增大化现实”技术的二聚和DNA结合能力。

另一项研究表明,硫化喂养的裸体老鼠与人类前列腺癌细胞接种显著降低AR的表达及其下游基因PSA和NKX3.1,基于“增大化现实”技术的差别表明对这些信号通路的抑制硫对前列腺癌生长的影响(43]。DATS也显示抑制前列腺癌细胞的基于“增大化现实”技术的功能。DATS孵化与前列腺癌细胞(LNCaP、C4-2 TRAMP-C1)降低AR在抑制细胞内的蛋白表达和分泌的PSA水平。进一步的研究表明,oligosulfide源自DATS减少基于“增大化现实”技术的推广活动和AR mRNA水平。(DATS治疗抑制合成雄激素)- R1881——刺激AR LNCaP / C4-2细胞的核易位。有趣的是,DATS治疗也引起浓度降低AR的磷酸化LNCaP和C4-2细胞。在活的有机体内数据显示,口服填喂法DATS流浪汉老鼠明显抑制AR蛋白水平(70年]。相比之下,DATS-mediated AR蛋白表达下降是正常的前列腺,无关紧要的暗示DATS不大可能干扰AR功能在正常前列腺。另一个小时₂SFN S-releasing捐赠者也抑制AR的表达蛋白通过抑制胞质蛋白脱乙酰酶HDAC6在前列腺癌细胞71年,72年]。

7所示。未来的

功能的实现和利益的重要性₂在预防癌症正在增长。尽管不一致和不确定的结果在H₂年代研究,似乎毫无疑问在H的应用₂年代在调节多种生理和病理条件。准确测定H₂年代水平循环和组织是具有挑战性的,但它对进一步分析H的水平是必不可少的₂年代及其代谢物在前列腺癌患者。大多数H₂年代捐助者广泛应用在目前的研究是有限的治疗价值,由于快速释放的弱点,不稳定,波动,缺乏特异性,等等。这些限制器的热情进一步使用药品。设计和开发的安全、可控和高效的H₂药物相比,本地交付给前列腺组织高度的预期。破译H的分子靶点₂在前列腺癌进展不同阶段将帮助我们前进到特定的治疗应用。尽管CSE / H的参与₂年代系统基于“增大化现实”技术的信号,他们的相互作用在肿瘤发展在动物模型和人类前列腺癌患者仍有待阐明。更有前途的发现对于H₂函数在前列腺癌的表面,我们期待更多的翻译的新兴角色H₂年代在人类前列腺癌在诊断和治疗方法的发展在不久的将来。

使用缩写词

基于“增大化现实”技术:	雄性激素受体
是:	雄性激素响应要素
哥伦比亚广播公司:	胱硫醚beta-synthase
CSE:	胱硫醚gamma-lyase
爸爸:	己二烯二硫化
DATS:	己二烯三硫化物
DBD:	DNA结合域
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
H2史:	硫化氢
MPST:	3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase
硫氢化钠:	钠氢硫化物
NH3:	氨
没有:	一氧化氮
PSA值:	前列腺特异性抗原
ROS:	活性氧
SFN:	萝卜硫素
流浪汉:	转基因小鼠前列腺的腺癌小鼠
结核菌素:	硫代硫酸盐:氰化物sulfurtransferase。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作受到了来自加拿大心脏与中风基金会的补助金和劳伦大学创业基金。

引用

1. 小野k, t . Akaike t Sawa et al .,”H的氧化还原化学和化学生物学₂年代,hydropersulfides,派生的物种:可能产生的生物活性的影响和效用”,自由基生物学和医学卷,77年,第94 - 82页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l·李和p·k·摩尔,“内源性气体的生物学意义的概述:新角色老分子,”生化社会事务,35卷,不。5,1138 - 1141年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. b . ola,“硫化氢在信号通路,我们共同Chimica学报卷,439年,第218 - 212页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r·王“Gasotransmitters:成长的烦恼和快乐,”生化科学趋势,39卷,不。5,227 - 232年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·王,“硫化氢的生理意义:探索发展,味道”生理上的评论,卷92,不。2、791 - 896年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·王”,两个是不稳定的,三个人群:H₂年代第三内源性气体变送器?”美国实验生物学学会联合会杂志,16卷,不。13日,1792 - 1798年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·l·华莱士和r·王,“氢sulfide-based疗法:利用一个独特但gasotransmitter无处不在,”自然评论药物发现,14卷,不。5,329 - 345年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. y赵、t·d·比格斯和m .西安“硫化氢(H₂S)发布代理:化学和生物应用,”化学通讯,50卷,不。80年,第11805 - 11788页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a·k·穆斯塔法·m·m·Gadalla:森et al .,”H₂通过蛋白质S-sulfhydration年代信号,”科学的信号,卷2,不。96,p . ra72 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a·k·穆斯塔法g . Sikka s . k . Gazi et al .,“硫化氢作为endothelium-derived超极化因子硫醇钾离子通道,”循环研究,卷109,不。11日,第1268 - 1259页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k .赵y Ju, s . Li z Altaany, r . Wang和g·杨,“S-sulfhydration MEK1导致PARP-1激活和DNA损伤修复,”EMBO报告,15卷,不。7,792 - 800年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. g .杨k .赵y Ju et al .,“硫化氢可防止细胞衰老通过s-sulfhydration Nrf2 keap1和激活的,”抗氧化剂和氧化还原信号,18卷,不。15日,第1919 - 1906页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d . Zhang MacInkovic, n . o . Devarie-Baez et al .,”检测的蛋白质S-sulfhydration tag-switch技术”,《应用化学国际版》,53卷,不。2、575 - 581年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. g .杨”蛋白质年代-sulfhydration作为主要来源的H₂年代生物活性。”受体与临床研究,1卷,不。4篇文章e337 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . di马西和p . Ascenzi H₂学生:“双面”分子在健康和疾病,”BioFactors,39卷,不。2、186 - 196年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. h .郭J.-W。时至今日,H.-F y . Wang。金,J.-B。Du, j .金“硫化氢的表征及其合成酶,胱硫醚β合酶和胱硫醚γ裂合酶在人类前列腺组织和细胞,”泌尿外科,卷79,不。2、483. e1 - 483页。e5, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. J.-W。郭,w . Wahafu h . et al .,“内源性硫化氢作为调停者的进一步证据的放松在人类和大鼠膀胱,”亚洲男科学杂志》,15卷,不。5,692 - 696年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c . k .赵s . Li l . Wu Lai和g·杨,“硫化氢压制雄激素受体transactivation在第二个锌指模块,通过定位”生物化学杂志,卷289,不。30日,第20835 - 20824页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y裴,b . Wu曹,l .吴和g·杨,“硫化氢介导anti-survival萝卜硫素对人类前列腺癌细胞的影响”毒理学和药理学应用,卷257,不。3、420 - 428年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 林志信。林、w·阿伦森和s . j .,“营养、膳食干预和前列腺癌:最新的证据,”BMC医学第三条,卷。13日,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 大肠的石头,“前列腺上皮内瘤:它会帮助医生确定早期前列腺癌吗?”美国国家癌症研究所杂志》上,卷88,不。15日,第1024 - 1023页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . b . Valenca c·j·斯威尼,m . m . Pomerantz”测序电流疗法治疗转移性前列腺癌,”癌症治疗的评论第41卷。。4、332 - 340年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 稳定,t .小山,z赵et al .,“血清蛋氨酸代谢产物转移性前列腺癌进展的风险因素,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。8篇文章ID e22486 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j . i图希,“硫信号:代理硫化物或硫烷吗?”分析生物化学,卷413,不。1、1 - 7,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. b . a . Vartapetov n v Novikova, g . m . Trandofilova”性腺功能障碍和硫醇化合物代谢在睾丸和前列腺癌,”Zhurnal Eksperimental 'noi我Klinicheskoi Meditsiny,17卷,不。2,9 - 15,1977页。视图:谷歌学术搜索
26. g . Chwatko e·福马j . Wilkosz et al .,“尿液中硫代硫酸盐作为主持人的诊断前列腺癌患者的前列腺特异性抗原小于或等于10 ng / mL,”临床化学和实验室医学,51卷,不。9日,第1831 - 1825页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. f .木村,k . h .因特网Steinhoff et al .,“甲基代谢基因多态性和对前列腺癌,”前列腺癌,45卷,不。3、225 - 231年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. w·张,a·布劳恩z鲍曼,h·奥尔泰亚努,p . Madzelan和r·巴纳吉”表达分析的同型半胱氨酸结酶在人类癌症细胞系NCI60面板,“癌症研究,卷65,不。4、1554 - 1560年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f . Al-Awadi m .杨y,汉族,s, r·m·霍夫曼,“人类在裸小鼠肿瘤的生长与血浆半胱氨酸和高半胱氨酸下降有关,”抗癌的研究,28卷,不。5,2541 - 2544年,2008页。视图:谷歌学术搜索
30. c .斯蒂芬k·荣格、k·米勒和b . Ralla”新生物标志物血清和尿液检测前列腺癌,”Aktuelle Urologie,46卷,不。2、129 - 143年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m·r·Hellmich c . colletta c .曹国伟和c。萨博胱硫醚的治疗潜力β合成酶/硫化氢抑制癌症。”抗氧化剂和氧化还原信号,22卷,不。5,424 - 448年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k . Kashfi“抗癌活性的新设计师sulfide-donating氢混合动力,”抗氧化剂和氧化还原信号,20卷,不。5,831 - 846年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 美国大肠Lupold和r·罗德里格斯Disulfide-constrained肽结合的细胞外部分前列腺特异性膜抗原,”分子癌症治疗,3卷,不。5,597 - 603年,2004页。视图:谷歌学术搜索
34. s·m·科林,“叶酸和维生素B12在前列腺癌,”临床化学的进步,60卷,页1 - 63,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 美国普拉萨德:卡尔拉,y Shukla说,“调节的影响己二烯硫化对testosterone-induced氧化应激在瑞士白化病老鼠,”亚洲男科学杂志》,8卷,不。6,719 - 723年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 人工智能在下榻的v . t . Papajani m .奶嘴和s . Melino”Glutathione-Garlic硫配合:硫化氢释放药物治疗应用缓慢,”分子,20卷,不。1,第1750 - 1731页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. k . l . Flannigan t . a . Agbor j。莫塔et al .,“Proresolution结肠炎中硫化氢的影响都是通过低氧诱导因子- 1介导的α”,美国实验生物学学会联合会杂志卷,29号4、1591 - 1602年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d .梁c . Wang r . Tocmo H . Wu l .邓和d .黄,“硫化氢(H₂S)释放能力的精油分离有机硫磺丰富的水果和蔬菜,”《功能性食品,14卷,第640 - 634页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. k·里德和p . Fakler“潜在的大蒜(大蒜)在降低高血压的作用机制和临床相关性,”集成的血压控制7卷,第82 - 71页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. g . a . Benavides g . l . Squadrito r·w·米尔斯et al .,“硫化氢介导vasoactivity大蒜。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。46岁,17977 - 17982年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m·h·Traka a Melchini, r·f·理查“萝卜硫素和前列腺癌拦截。”药物发现今天,19卷,不。9日,第1492 - 1488页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. a . Melchini m . h . Traka s卡塔尼亚et al .,“饮食异硫氰酸酯的抗增殖活动erucin,十字花科蔬菜的生物活性化合物,对人类前列腺癌细胞,”营养和癌症,卷65,不。1,第138 - 132页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 段,y, l . Chen等人“硫抑制体内androgen-independent前列腺癌的发展,“肿瘤的信件,9卷,不。1,第441 - 437页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r·埃米若夫这样z . v . t . Karpukhin, n . i Nesterov“血液供应的状态的变化在慢性前列腺炎患者前列腺治疗硫化氢的影响下的水(根据rheovasographic发现),“文化Voprosy Kurortologii, Fizioterapii Lechebnoi Fizicheskoi站,没有。1,第72 - 69页,1976。视图:谷歌学术搜索
45. n . s . Nagaraj k . r . Anilakumar, o . v .辛格“己二烯二硫化导致人类癌症细胞通过Bax-triggered caspase-dependent细胞凋亡的线粒体途径,”营养生物化学杂志》上,21卷,不。5,405 - 412年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. d . y . Shin G.-Y。金,我。金et al .,“Anti-invasive活动己二烯二硫通过收紧紧密连接和抑制基质金属蛋白酶活动LNCaP前列腺癌细胞,”毒理学体外,24卷,不。6,1569 - 1576年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. a . Arunkumar m . r . Vijayababu n . Srinivasan m . m . Aruldhas和j . Arunakaran“大蒜复合,fiallyl二硫化诱导细胞周期阻滞在前列腺癌细胞系曲泽,”分子和细胞生物化学,卷288,不。1,第113 - 107页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. a . Arunkumar m . r . Vijayababu n . Gunadharini g . Krishnamoorthy和j . Arunakaran”诱导细胞凋亡和组蛋白hyperacetylation己二烯二硫在前列腺癌细胞系曲泽,”癌症的信,卷251,不。1,59 - 67年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . Arunkumar m . r . Vijayababu p . Venkataraman k . Senthilkumar和j . Arunakaran“化学预防大鼠前列腺癌形成的己二烯二硫化,大蒜的organosulfur化合物,”生物和医药公告卷,29号2、375 - 379年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. b . m . Chen Li x赵et al .,“三硫化物烯丙酯衍生物对细胞凋亡的诱导的影响在人类前列腺癌曲泽细胞,”分子和细胞生物化学,卷363,不。1 - 2、75 - 84年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. d . n . Gunadharini a . Arunkumar g . Krishnamoorthy et al .,“抗增殖的影响己二烯二硫化(父亲)在前列腺癌细胞系LNCaP,”细胞生物化学和功能,24卷,不。5,407 - 412年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r . Arunkumar g . Sharmila p Elumalai et al .,“二硫烯丙酯对胰岛素样生长因子信号分子参与细胞生存和人类前列腺癌细胞的体外增殖和硅片的方法通过对接分析,“植物学期刊,19卷,不。10日,912 - 923年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. r . Gayathri d . n . Gunadharini a Arunkumar et al ., "的影响己二烯二硫化(爸爸)细胞凋亡相关蛋白的表达在人类前列腺癌雄激素独立细胞(曲泽)”分子和细胞生物化学,卷320,不。1 - 2、197 - 203年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. a . Borkowska:打碎,j . Antosiewicz”己二烯三硫化物更细胞毒性前列腺癌细胞比非癌变上皮细胞行PNT1A曲泽:可能p66Shc信号轴的作用,“营养和癌症,卷65,不。5,711 - 717年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. a . Borkowska a . Sielicka-Dudzin a Herman-Antosiewicz et al .,“己二烯trisulfide-induced前列腺癌的细胞死亡与Akt / PKB由P-p66shc脱磷酸化,”欧洲营养杂志,51卷,不。7,817 - 825年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 崔d·肖s d . e . Johnson et al .,“己二烯trisulfide-induced人类前列腺癌细胞凋亡涉及c-Jun氨基端激酶extracellular-signal监管kinase-mediated磷酸化的bcl - 2,“致癌基因,23卷,不。33岁,5594 - 5606年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d ., a . Herman-Antosiewicz j . Antosiewicz et al .,“己二烯trisulfide-induced G₂- m期细胞周期阻滞在人类前列腺癌细胞是由活性氧引起的生物破坏和hyperphosphorylation Cdc25C,”致癌基因,24卷,不。41岁,6256 - 6268年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. j . Antosiewicz a . Herman-Antosiewicz s . w . Marynowski c-Jun NH和美国诉辛格。₂终端激酶信号轴调节己二烯trisulfide-induced代活性氧和细胞周期阻滞在人类前列腺癌细胞,”癌症研究,卷66,不。10日,5379 - 5386年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. Y.-A。金,d·肖,肖h . et al .,“Mitochondria-mediated凋亡由己二烯三硫化物在人类前列腺癌细胞与代活性氧和由伯灵顿/贝克,”分子癌症治疗》第六卷,没有。5,1599 - 1609年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . Sielicka-Dudzin a . Borkowska a Herman-Antosiewicz et al .,“JNK1的影响、JNK2和连接酶痒活性氧的形成和生存的前列腺癌细胞治疗己二烯三硫化物,”欧洲营养杂志,51卷,不。5,573 - 581年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. a . Herman-Antosiewicz Y.-A。金,工程学系。金、d·肖和美国诉辛格“己二烯trisulfide-induced G2 / M期细胞周期阻滞在DU145细胞与延迟细胞周期蛋白依赖性激酶1的核转位,”医药研究,27卷,不。6,1072 - 1079年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 观测。陈,s。许,C.-T。周et al .,”效应的己二烯二硫在Ca^{2 +}人类前列腺癌细胞运动和生存能力的生物,”毒理学体外,25卷,不。3、636 - 643年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 美国诉辛格,a . a . Powolny s·d·斯坦et al .,“大蒜成分己二烯三硫化物防止低分化前列腺癌和肺转移的发展多样性的流浪汉老鼠,”癌症研究,卷68,不。22日,第9511 - 9503页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. d·肖k·l·卢Y.-A。金et al .,“己二烯三硫化物会抑制增长的曲泽人类前列腺癌异种移植体内与伯灵顿贝克感应,“临床癌症研究,12卷,不。22日,第6843 - 6836页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. s . Shankar问:陈,s . Ganapathy k·p·辛格(manmohan Singh)和r·k·斯利瓦斯塔瓦”己二烯三硫化物增加跟踪的有效性和抑制前列腺癌生长原位模型:分子机制,“分子癌症治疗,7卷,不。8,2328 - 2338年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 美国诉辛格,r . Warin d·肖et al .,“萝卜硫素抑制前列腺癌形成和肺转移的流浪汉老鼠与增加自然杀伤细胞的细胞毒性,”癌症研究,卷69,不。5,2117 - 2125年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j . w .焦立中F.-L。钟,r . Kancherla t·艾哈迈德·a . Mittelman和c c . Conaway“萝卜硫素及其代谢物调解增长逮捕和人类前列腺癌细胞凋亡,”国际肿瘤学杂志,20卷,不。3、631 - 636年,2002页。视图:谷歌学术搜索
68. j . j . Alumkal r . Slottke j·舒瓦et al .,”第二阶段研究sulforaphane-rich花椰菜芽提取物在复发性前列腺癌的男性,“临床实验的新药33卷,第489 - 480页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. a . Prudova m·阿尔宾鲍曼z, a .林诉Vitvitsky和r·巴纳吉“睾丸激素调节的同型半胱氨酸代谢调节人类前列腺癌的细胞氧化还原状态,”抗氧化剂和氧化还原信号,9卷,不。11日,第1881 - 1875页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. s·d·斯坦和美国诉辛格转录镇压和雄激素受体的抑制核易位己二烯三硫化物在人类前列腺癌细胞,”临床癌症研究,15卷,不。15日,第4903 - 4895页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. 答:吉布斯,j·舒瓦、诉邓和j . Alumkal“萝卜硫素撼动了雄激素受体在前列腺癌细胞灭活组蛋白脱乙酰酶6日”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。39岁,16663 - 16668年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m . c . Myzak k·哈丁,r·h·达什伍德r . Wang和大肠Ho "萝卜硫素抑制组蛋白脱乙酰酶活动BPH-1, LnCaP曲泽前列腺上皮细胞,”致癌作用,27卷,不。4、811 - 819年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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