前列腺癌:表观遗传变化、风险因素和治疗

文摘

前列腺癌(PCa)是最常见的泌尿癌症影响衰老男人在南非,和前列腺肿瘤发生的机制仍然是难以捉摸的。研究领域的进步PCa和表观遗传学允许识别的具体变化发生的遗传学之外但仍在肿瘤发生的发病机制至关重要。异常的表观遗传变异与PCa包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码microrna。这些机制调节和沉默数以百计的目标基因包括一些关键部件的细胞信号通路,当扰动,促进肿瘤发生。说明表观遗传改变的机制,这些机制的方式相互作用在调节基因转录PCa是一个未满足的需要,可能会导致新的化疗方法。因此,这将帮助您开发联合疗法,将针对多个表观遗传途径,可结合当前传统PCa治疗。

1。介绍

根据世界癌症研究基金会的列表,南非排名50癌症患病率最高的国家之一(1]。最近的文章发表在柳叶刀预测癌症成为死亡的主要原因在南非,从2008年的77 400例增加到112年的2030 921例新病例(2]。前列腺癌(PCa)是最常见的泌尿癌症和四大之一的癌症包括卡波济肉瘤和结肠癌和肺癌,影响老年男性在南非(2]。据估计,南非1 8年长的男性将开发PCa在一生。最常见的类型的PCa腺泡的腺癌,占PCa病例的90% (3]。

前列腺是一个胡桃大小的器官位于膀胱和阴茎之间,慢慢增大,平均体重40克的老男人。前列腺尿道周围,清空尿液从膀胱和前列腺液分泌,保护精子。这些生理功能可能会破坏在各种前列腺疾病包括前列腺炎、良性前列腺增生或肥大,和癌症。PCa开始时异常semen-secreting前列腺细胞培养和增殖失控。如果不及时治疗,PCa可能metastasise身体的其他部位,尤其是淋巴结和骨头。尽管大多数患者仍无症状在早期阶段,先进的PCa可能伴随着各种泌尿症状包括麻烦遗尿症,排尿困难,血尿,hematospermia,腿部和骨盆区域疼痛和肿胀,膀胱,安装控制。另一方面,良性前列腺增生或肥大可能显示类似的症状,但很少危及生命。在这种情况下,使用等离子前列腺特异抗原(tPSA)总水平变得很重要。根据ASC, tPSA水平超过4 ng / mL的截止值可能表明PCa的发生(4]。否决tPSA水平升高的可能性在一个子集在良性的条件下,超声引导transrectal活检可以用来验证诊断(4,5]。

由于其缓慢增长,PCa可能需要十年进步前体前列腺上皮内瘤(PIN)浸润性癌。组织学检查销可分为高低年级,通常以各种分子或细胞结构(6]。格里森评分系统由唐纳德·f·格里森最近审阅的1966年和1974年之间的2014年国际社会和改善泌尿病理仍然是最强大的PCa的预后结果的预测因子。替代目前的格里森评分是最近提议有可能减少低级PCa检测PSA筛查的过度治疗。新的简化PCa评分包含五个等级,其中包括年级组1(格里森评分≤6),年级组2(格里森评分3 + 4 = 7),年级组3(格里森评分4 + 3 = 7),年级组4(格里森评分8),最后5年级组(格里森评分9 - 10)7]。

主成分分析是一种异质性疾病,它的发生非常不同于病人病人即使在相同的肿瘤。PCa架构和发病率的差异可能是由于基因组不稳定和变化与PCa的各种危险因素有关。因此,本文旨在提供一个全面了解前列腺carcinogenesis-related表观遗传特征及其介质。此外,相关的主成分分析风险因素和最近的治疗方案进行了讨论。

2。目前前列腺癌治疗

根据疾病的严重程度,目前治疗PCa可能包括观察等待,激素疗法,治疗性疫苗,bone-directed治疗、冷冻治疗、放射治疗和手术。虽然这些治疗方案可以改善病人的生活质量明显延迟或抑制疾病的进展,一般化疗耐药性的发展往往导致死亡(8,9]。此外,据估计,30%的患者复发后最初的治疗。局部和区域的5年生存率PCa近100%;然而,这个比例下降到28%情况下,癌症已经扩散至遥远的器官(9,10]。

两个最近通过激素治疗代理人,AR拮抗剂enzalutamide阿比特龙CYP17A1-inhibitor,已被证明是耐受性良好和有效扩散至castration-resistant PCa许多病人11]。尽管如此,这些疗法制剂仍noncurative,表明迫切需要新颖的全身治疗,可以提高PCa患者的总生存期。这鼓励发展新的治疗方法,如前列腺特异膜antigen-targeted放射性配体疗法(PSMA-RLT) [12]。PSMA-RLT允许交付高剂量的辐射治疗癌症细胞,同时减少正常细胞的接触。PSMA,也称为叶酸水解酶或谷氨酸羧肽酶II,明显是一个细胞表面蛋白,在耐火材料或扩散至castration-resistant PCa细胞。PSMA-RLT需要绑定的配位体PSMA放射性同位素lu - 177,这有助于治疗转移性网站的检测如图1。放射性药物的广泛使用^177年Lu-PSMA。放射性核素直接运送至肿瘤细胞和放射性衰变^177年陆发出β粒子,它们吸收的疾病有针对性的网站从而破坏周围的PCa细胞(13,14]。PSMA-RLT与^177年Lu-PSMA拥有一个伟大的承诺是一个神奇的子弹扩散至患者castration-resistant PCa与适当的选择和后续^68年Ga-PSMA PET / CT遵循theranostic方法,放射性核素治疗(这是成功的基础14- - - - - -16]。

Radiomics是一种高通量的方法用于提取大量的定性和定量特征从医学图像,从而提高肿瘤表型描述和治疗结果的预测17]。积极的^68年Ga-prostate-specific膜抗原诊断与正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET / CT)有能力捕捉intratumoural异质性非侵入性的方式,以及评估PSMA-RLT响应。这种成像带来了radiomics接近现实时显著降低假阴性引导针活检的格里森评分最高的病变活检PCa的对比试验患者(18]。^68年Ga-PSMA PET / CT成像和PSMA-RLT的使用^177年Lu-PSMA可能提供更好的PCa患者的危险分层,如果发现知识的补充和表突变体细胞突变。最近的数据在一个小鼠模型表明,结合表观遗传和免疫调节药物抗体靶细胞毒性t淋巴球抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡1 (PD-1)提高抗肿瘤活性比情况下单独使用时19]。例如,同系的乳腺和结直肠癌模型表明,结合5-azacytidine (DNA脱甲基代理)+ entinostat(组蛋白脱乙酰酶抑制剂)和CTL-4 + cd -显著提高治疗的结果。同样的研究也表明,anti-CD40 + anti-CD137免疫疗法结合panobinostat(另一个组蛋白脱乙酰酶抑制剂)在同源的乳腺肿瘤生长延迟(即。4 t1.2),结肠(即。,CT26), and prostate carcinoma mouse models [20.]。

3所示。表观遗传签名和介质在前列腺癌

基因表达的表观遗传调控已经被充分研究了19年了,拥抱是著名的肿瘤发生的标志。摄动关键多个和重要的细胞过程,通常抑制或激活抑制恶性转变是共同的表型异常基因的表达。癌症相关的表观遗传学,也称为表突变,包括异常的表观遗传改变肿瘤细胞的基因转录中不能归因于任何改变核苷酸序列(21,22]。高级研究在这个快速增长和发展的癌症表观遗传学显示大量数据显示全球和特定的表观遗传改变,它的特点是抑制细胞凋亡,细胞增殖,持续和入侵。这些细胞表现与劫持或打乱了生理途径介导的转录活动的灭活突变和沉默细胞循环催化剂(23,24]。了多方面的证据表明组蛋白修饰,DNA甲基化和非编码微rna (microRNA / miR)是最常见的表观遗传签名负责异常在许多恶性肿瘤抑制基因转录的观察。PCa也受到基因和/或密切相关的表观遗传学改变摄动和肿瘤起始细胞过程。然而,如何建立这些异常的表观遗传特征仍然知之甚少。

4所示。DNA甲基化

DNA甲基化可以归类为甲基化(增加甲基化)和hypomethylation(减少甲基化)。它涉及化学附件甲基碳5的基因组,从而导致基因转录的变更和正常功能21]。这种现象是由各种积极建立和维护DNA甲基转移酶(DNMTs)酶包括DNMT1种能阻碍DNMT3B DNMT3A, (21,22,25]。甲基化是一个最好的表观遗传改变PCa解剖和涉及知名在DNA损伤修复基因是重要的(问题和管理),细胞凋亡(DAPK1;RASSF1)、激素响应(雄激素receptor-AR,雌激素receptor-ER,和RARβ),炎症反应(前列腺素内过氧化物合酶2- - - - - -PTGS2),细胞循环控制(CDKN2A)和转移(钙粘蛋白,CD44,组织抑制剂metallopeptidase(TIMP))[26]。像在其他恶性肿瘤,沉默基因表达的是最常见的特征与启动子甲基化PCa相关联。这通常是高度发达病理检测成绩或临床阶段,通常伴随着癌症发展,入侵和转移。最近,基因的甲基化等Ephrin-A5(弗- - - - - -A5),跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)被发现在PCa。异常甲基化的Eph5ACpG启动子区域是先进的PCa格里森评分的患者中观察到8。Eph5A是弗家族的受体的酪氨酸激酶与多种人类恶性肿瘤包括PCa和肝细胞癌(27,28]。下游基因TMPRSS2,一个基于“增大化现实”技术的信号,是一种II型跨膜蛋白大量表达在前列腺时,已经被证明可以诱导肿瘤发生改变。DNMT1-induced启动子区域的甲基化TMPRSS2在主成分分析的细胞。这是伴随着一个隐含的表达基于“增大化现实”技术和TMPRSS2通过治疗,恢复脱甲基代理5-Aza-2′脱氧胞苷(28]。过度的呃α成正比PCa融合等疾病进展,促进致癌事件吗TMPRSS2和estrogen-regulated基因(ERG)位于21号染色体。这是发现TMPRSS2要么是融合ERG或ETS变体1(ETV1),这个频繁事件导致PCa肿瘤进展(29日- - - - - -31日]。全球DNA hypomethylation提出在PCa比CpG岛发生甲基化,因此更有可能导致PCa转移比起始和进展。PCa细胞基因hypomethylated有限,这些包括LINE1, X-inactive特定的成绩单,纤溶酶原激活物尿激酶,heparanase [32]。

雄激素受体(ARs)扮演的基本角色与睾酮作用或二氢睾酮,是男性生殖系统的发展的关键在胚胎发生和青春期性发育。在PCa,异常甲基化的基于“增大化现实”技术与抑制基因转录和PCa的增加细胞生长和增殖33]。显著差异影响基因甲基化概要文件包括半胱天冬酶8,CD14,多重耐药1,glypican 3 AR-resistant和AR-negative癌细胞之间的观察34]。马修·弗里德曼和他的同事们从丹纳-法伯癌症研究中心和哈佛医学院最近所示的人类PCa组织AR cistrome经历广泛的重新编程,这是一个擦除和DNA甲基化的改造35]。这种现象是伴随着本地化forkhead盒A1 (FOXA1)和同源框十三区最(HOXB13)编程基于“增大化现实”技术的结合位点,暗示的含义转录因子在建立异常的表观遗传重编程(35]。

(ERG)介导的转录因子E twenty-six-related基因表观遗传改变在AR cistrome '前列腺肿瘤发生在一个小鼠模型(36]。一千零一十一易位methylcytosine加双氧酶蛋白1(春节),2和3是证明保护unmethylated CpG岛通过交互转换5-methylcytosine hydroxymethylcytosine通过氧化诱导和催化铁和alpha-ketoglutarate活动。在PCa,雄激素激素诱导全球hydroxymethylation沉默春节2表达,导致预后不良。这是发现很大程度上在全球FOXA1 -结合位点和抑制FOXA1绑定在特定位点,这表明改变春节2-mediated途径治疗先进PCa(可能有重要的影响37]。

5。表观遗传机制之间的相互作用在前列腺癌

组蛋白通常接受广泛的共价修饰,改变染色质结构或功能,这些包括甲基化、乙酰化、ubiquitylation, sumoylation。组蛋白甲基化/脱甲基和乙酰化/脱乙酰作用广泛研究[38,39]。组蛋白乙酰化作用(或脱乙酰作用)需要添加(或删除)(K)赖氨酸残基的乙酰基氨基端尾内突出的核小体组蛋白核心,通常是与基因激活。当甲基添加(或移除)组蛋白蛋白质氨基酸和导致转录激活或沉默,这个过程被称为组蛋白甲基化(或脱甲基)(22]。赖氨酸可以mono - di -或trimethylated,这可能与基因转录沉默或者活跃。例如,在H3K4甲基化和H3K36与活跃的基因转录,而mono - di - trimethylation H3K9, H3K27, H4K20马克染色质转录沉默。组蛋白乙酰化/脱乙酰作用和甲基化/脱甲基作用是由组蛋白乙酰转移酶(帽子)/去乙酰酶抑制剂(hdac)和甲基转移酶(hmt) / demethylases [22,25]。

polycomb组蛋白包括polycomb压制复杂1 (PRC1)和PRC2关键转录抑制因子复合物诱导组蛋白甲基化抑制Hox基因在早期发育和干细胞分化。主要复杂,PRC2,由四个核心单元:胚胎外胚层发育,抑制zeste 12日视网膜母细胞瘤结合蛋白4,增强器zeste 1 (EZH1)或EZH2 [40,41]。H3K27通过trimethylation PRC2沉默基因表达,其酶是催化了单位EZH1和EZH242,43]。EZH2的破坏活动异常的组蛋白甲基化促进转录不稳定,有利于肿瘤发生和耐药性。通过H3K27me3 castration-resistant PCa,过度EZH2与临床疗效不佳,预后和转移44]。EZH2在肿瘤发生中的作用是加强其可拆卸的被阉割的异种移植小鼠模型和人类PCa细胞导致androgen-independence增长逮捕,显著降低肿瘤生长和转移。EZH2的活动还可以由其他non-PRC2独立通路如phosphatidylinositol-3-kinases PI3K / AKT信号通路。失调的PI3K / AKT信号通路与摄动细胞过程包括细胞凋亡、细胞生长,和生存,进而导致肿瘤进展。PI3K / AKT信号通路的开关EZH2的功能从PRC2转录辅激活PCa的基于“增大化现实”技术。此外,EZH2甲醇也可以基于“增大化现实”技术在630年和632年赖氨酸和增强其转录活动没有任何与polycomb阻遏蛋白协同关系,表明目标更多的途径包括那些调节EZH2的活动独立polycomb阻遏蛋白在抑制治疗效果PCa肿瘤发生和转移(44]。

其他PRC2约束力的合作伙伴在PCa调节异常的表观遗传活动bromodomain毗邻锌指域2 (BAZ2A) JARID1A / B / D, KDM4A。BAZ2A,也称为TTF-1互动5,压制大量的蛋白编码基因,促进细胞生长和增殖。超表达BAZ2A与分子亚型显示CpG岛methylator表型改变基因表达异常,导致PCa侵犯、转移和复发45]。BAZ2A港口c终端串联博士手指/ bromodomain与EZH2交互,这是一个关键调解人异色的组蛋白和签名新创DNA甲基化。Jumonji at富集互动领域1蛋白(JARID1)是一个合作伙伴与PRC2 JARID家族的蛋白质诱导H3K4me2/3 EZH2。JARID1也是破坏通路的激活等铁(II) /α-ketoglutarate-dependent加氧酶,调节细胞生存和转移。超表达JARID1A / B / D已经观察到PCa和转移,以及删除或击倒与不良预后相关46]。JARID1D在PCa的预后价值的转录调节JARID1D压抑时也被观察到蜗牛家庭锌指2和miR-21-targeted矩阵metallopeptidase(MMP的)家庭的基因,进而减少入侵和转移(47- - - - - -49]。监管AR-regulated BTG2-targetedmiR-32与PCa药物抗性(50]。Upregulation JMJD2A,也称为lysine-specific demethylase 4 (KDM4A),也被观察到在人类和小鼠模型与PCa。这明显与先进的PCa和转移。JMJD2A似乎与ETS转录因子ETV1以及肿瘤抑制基因磷酸酶和tensin同族体(Pten)是的相关蛋白1 (YAP1),促进PCa的起始和侵略性51]。此外,KDM4A证明配合microrna在PCa调节基因转录和细胞过程中,支持一个表观遗传变化之间的相互作用和microrna配置文件(52]。

6。微rna和表观遗传学改变前列腺癌

非编码microrna进化保守短监管内源性RNA分子(~ 24个核苷酸长度)不翻译成蛋白质即使他们从DNA转录。他们扰乱信使RNA的功能,导致RNA沉默的失调和转录后的基因表达和转化水平。microrna可能作为肿瘤抑制或致癌基因,在主成分分析可以表达下调或调节。microrna的分析研究表明,信使rna可能独立或者与其他转录因子调节基因的转录,最终导致在PCa摄动细胞过程。几个大鹏展翅除了这些描述和评价Lo et al . 2013 PCa中特异表达53]。的miR-101/31被发现在转移性PCa表达下调,影响EZH2的表达和调节PRC1和B淋巴瘤Mo-MLV插入区域1 (BMI1)[同系物54,55]。这可以促进肿瘤进展,通过AR基因的靶向Stathmin 1和cyclooxygenase-2复发是一个独立的预后指标主成分分析(55,56]。的miR-24演示目标proapoptotic基因Fas相关因子1通过绑定到其开放阅读框,从而提高PCa du - 145细胞凋亡(57]。在其他的研究中,抑制p63-mediatedmir - 205,Frizzled7-mediatedmir - 613,和Myc介导的miR-26a表达水平在PCa组织相比正常同行(24,58]。此外,稳定的miR-26a诱导G1期逮捕和上皮间充质转变(EMT),导致显著降低扩散和转移通过激活Wnt5a通路(58]。类似的效果相对于EMT的差别被观察到对这些监管miR-182/203通过抑制SNAI2和miR-144/145与骨骼,骨骼,精囊PCa患者的转移(59,60]。染料木黄酮会使miR-205/31,miR-221/222,mir - 574 - 36 - b,mir - 574 - 36 - b在PCa和抵抗化疗所致细胞凋亡细胞(61年- - - - - -63年]。脱甲基的mir - 146 a启动子的5-Aza-2′脱氧胞苷明显增强mir - 146 a表达,导致延迟castration-resistant PCa的进展。(64年]。

7所示。前列腺癌的风险因素和相关的表观遗传学改变

大量的数据表明,某些危险因素包括年龄、家族遗传,和民族/种族可能诱发PCa增长通过影响遗传和表观遗传因素(65年]。年龄和种族是最棒的nonmodifiable危险因素和PCa中发挥关键作用(图发展2)。发展PCa增加的风险指数在50岁(66年]。开创性工作Kwabi-Addu和他的合作者的发表在《临床癌症研究显示,甲基化的GSTPi,RARβ2,RASSF1A基因,NK2同源框5(NKX-2-5),雌激素受体1(ESR1)肿瘤抑制基因在前列腺癌组织中age-independent [67年]。这些基因的甲基化是显示在正常前列腺组织发起老罢工和显著增加在PCa的进展(67年]。与年龄相关的CpG岛甲基化大大丰富和DNA结合转录因子(68年]。荣格等人在Van Andel研究所和他的团队正在调查后的外遗传性改变环境因素包括老化。他们开发了甲基化CpG岛恢复试验,这是一个可靠的方法来比较基因组DNA甲基化在正常和癌组织(69年]。最近,同一组提出polycomb复杂造成KDM2B互动PRC1/2承认unmethylated CpG岛可能随着年龄降低。反过来,这将允许访问CpG岛种能阻碍DNMT3B DNMT3A,导致部分DNA甲基化在老年男性70年]。

PCa的风险增加在非洲黑人和美国男人与白种人相比,表明一个重要的角色的种族/竞赛PCa开发(71年]。几项研究表明,南非黑人男性PSA水平较高、现在和更积极的和转移性比美国黑人男性PCa。这些表型的存在与社会经济地位、PCa缺乏认识,和筛选设施与发展中国家(66年,71年]。种族/民族差异在表观遗传改变在PCa组织和与种族差异在癌症预后和生存72年]。摘要et al。73年]表明全基因组甲基化概要PCa中不同组织之间的非洲裔美国人和高加索人。然而,大量的研究调查仍需要阐明这些PCa的甲基化差异差异的作用。

类似于大多数癌症,PCa是一种遗传疾病,也可以是由于生殖系和体细胞突变。家族世袭已经提出增加PCa的风险发展。男人55岁以上直系男性亲属(即。,father, son, and brother) diagnosed with PCa are at higher risk of acquiring PCa [74年]。遗传易感性和异常的表观遗传学可能使个人PCa (65年]。例如,基因突变或异常基因表达与经典关联等p53,PTEN,BRCA1,和BRCA2可能导致PCa发展和转移75年- - - - - -77年]。流行病学研究也表明,男性的载体BRCA1和BRCA2突变的风险最高PCa相比,这些突变的非携带者。这种伴随着更激进的疾病和低利率的生存78年,79年]。

饮食和环境和职业因素提出修改PCa-related风险因素。然而,这些因素和PCa的链接机制发展尚不清楚80年,81年]。的α-methylacyl-CoA消旋酶的酶是酶所需支链反式脂肪酸的氧化红肉和乳制品。这种酶被发现异常的调节在PCa细胞,支持假设高饱和或反式脂肪的饮食与风险增加有关PCa发展(82年,83年]。某些食物含有抗氧化剂或抗癌特性如染料木素、白藜芦醇epigallocatechin-3-gallate(多酚),异硫氰酸酯、叶酸、锌、姜黄素、单链不饱和脂肪或是多不饱和脂肪酸可能作为PCa(图的保护性因素2)。其中一些抗癌药物被发现抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡抑制trimethylation H3K27通过PRC2逮捕[84年,85年]。染料木黄酮是一种重要的营养食品化合物来源于大豆产品和已被证明从癌症提供保护。染料木黄酮抑制增殖和血管生成等多种细胞过程脱甲基肿瘤抑制基因p16,管理,GSTPi,RARβ,和hMLH1。Rajvir Dahiya和他的同事们从南加州大学旧金山最近表明,染料木黄酮调节等大鹏展翅mir - 1260 b,导致的upregulationsFRP1和Smad4在PCa细胞系通过DNA脱甲基和组蛋白修饰,表明饮食也可能提示表观遗传变化和对PCa发展做出贡献86年]。

8。表观遗传治疗前列腺癌

异常的表观遗传变化和癌症发展实质性知识正在转化为新型抗癌治疗方法(87年,88年]。与基因突变、异常的表观遗传改变潜在的医学可逆使他们有吸引力的目标化疗方法。DNMTs, hdac EZH2, DOT1-like组蛋白H3K79甲基转移酶(DOT1L)和bromodomain extraterminal(打赌)是当前目标的表观遗传治疗(图3)。抑制剂对这些表观遗传介质成为有前途的化疗药物在一些癌症模型(87年,89年]。

可用脱甲基的代理抑制DNMT的行动包括核苷(5-azacytidine, 5-azacytidine-2′脱氧胞苷/ decitabine和zebularine)和nonnucleoside(普鲁卡因、普鲁卡因胺、戒酒硫和RG108)抑制剂(88年]。这些抑制剂表现出高效的抗癌活动通过抑制肿瘤抑制基因表达的改变在血液学的恶性肿瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌和肝细胞癌。令人信服的大多数DNMT抑制剂的临床证据仍然缺乏PCa和仍然是难以捉摸的。然而decitabine的表观遗传治疗潜力,普鲁卡因胺、戒酒硫,和RG108最近观察到人类PCa细胞系和异种移植模型,关联显著减少肿瘤生长和增加细胞凋亡(87年- - - - - -91年]。

HDAC抑制剂(HDACis)类抗癌药物,扭转自治通过扰乱HDAC活性的表观遗传学改变,和他们的行动恰逢持续阻碍细胞分化产生的细胞凋亡,血管生成和转移。Vorinostat romidepsin第一FDA和EMEA HDACis批准,目前用于治疗控制皮肤T细胞淋巴瘤。Vorinostat一直在广泛调查生物、临床前和临床研究涉及一些癌症和已成为一个有前途的抗肿瘤和antimetastatic代理有利的安全性。治疗vorinostat压制曲泽异种移植肿瘤,抑制细胞增殖和转移曲泽,LNCaP, du - 145人类PCa细胞系(92年]。类似的效果观察与CWR222 PCa vorinostat-treated小鼠移植肿瘤(93年]。Romidepsin扰乱了一半寿命及其约束力的合作伙伴之间的交互,从而诱导一半hyperacetylation和废除的基于“增大化现实”技术的信号。在castration-resistant PCa临床模型,romidepsin与最小临床活动。其他新HDACis目前正在调查在PCa细胞系模型包括panobinostat MCL33 (S) 2,和MHY21994年,95年]。联合治疗的vorinostat并与其他化疗药物包括脱甲基代理romidepsin被证明比单一疗法更有最大活动作用增强的细胞凋亡在PCa细胞系ALVA-31, LNCaP, du - 154 (96年,97年]。最近,一个新的混合vorinostat和拓扑异构酶抑制剂WJ3543表现出潜在的抗肿瘤活动,与压抑的重叠细胞生长、增殖,凋亡增加转移性PCa (98年]。

大多数赖氨酸甲基转移酶抑制剂的疗效在PCa仍然是模糊的,有一些进步在临床前开发和1期临床研究抑制剂针对EZH2, DOT1L,打赌。押注抑制剂I-BET762可能抑制细胞生长和肿瘤侵犯在活的有机体内通过减少MYC表达式在PCa癌症细胞系,异种移植小鼠模型,和人体组织99年,One hundred.]。EZH2抑制剂葛兰素史克- 126 (gsk - 126)和3-deazaneplanocin-A AR-transcriptional活动下降,导致肿瘤细胞自我更新机制的抑制,肿瘤发生和转移由异常EZH2 upregulation PCa细胞(101年,102年]。此外,无毒的组合拓扑异构酶毒物VP-16和gsk - 126显著增强细胞凋亡在体外可行性分析(102年]。其他EZH2抑制剂如EPZ005667 GSK343, ep2 - 6436,诺华,EI1还演示了他们的潜在化疗治疗恶性肿瘤。Anti-DOT1L抑制剂如EPZ004777 EPZ003696 EPZ5676,姚明CMP4, BrSAH,和SGC946已确定和测试在白血病细胞,在那里,他们与抑制H3K27和肿瘤生长103年- - - - - -107年]。这些抑制剂和其他EZH2抑制剂包括EPZ005667 GSK343, ep2 - 6436,诺华,EI1 PCa临床调查。

9。结论

现有的证据支持先前的研究,表明表观遗传机制在PCa发展发挥重要作用。PCa-related表观遗传变化可能引发的诱导基因组不稳定以及各种修改和nonmodifiable风险因素。异常的DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA是紧密联系在一起的作用改变基因转录和正常基因功能。这些机制导致摄动细胞通路与异常相关联或前列腺的病理表型。尽管一些转录因子被认为与表观遗传监管者和修饰符,底层机制显然是复杂的,仍然是难以捉摸的。在临床应用方面,PCA的表观遗传变化也可能从药理学上可逆的。然而,仍需要更多的临床前和临床研究探索脱甲基的化学疗法的潜在代理包括EZH2, DOT1L,打赌。这可能使开发更新颖的化疗药物,将用于结合当前等常规治疗^77年Lu-PSMA-RLT提高耐火材料的管理和扩散至PCa。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是奥本海默纪念赠款支持信任,小儿麻痹症研究基金会和国家研究基金会。

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