前列腺癌放疗时代的先进医学成像和精度

文摘

巨大的技术进步在前列腺癌放疗治疗减少毒性和提高前列腺癌患者的临床结果。虽然这些进步使得治疗显著减少体积和器官剂量升级,进一步改善前列腺癌放射治疗已被经典有限的技术诊断和危险分层。前列腺癌发展成像,图像引导靶向活检,下一代的基因表达分析和分子靶向治疗提供信息分层患者并选择基于肿瘤生物治疗。图像引导活检可以提高目标检测的临床重要例前列腺癌的生物学行为和提供重要的信息intraprostatic病变可进一步指导治疗决策。我们检查前列腺癌的磁共振成像(MRI)的进化和MRI-ultrasound fusion-guided前列腺活检。最近的进步在放射治疗包括剂量升级,温和派和极端的辐射,局部放射治疗前列腺癌,最后剂量升级,同时综合提高进行了讨论。我们还审查下一代测序和分子靶向治疗的发展进行讨论。最后,我们评估正在进行的临床试验和未来的治疗模式,整合靶向活检,分子分析和治疗,放射治疗前列腺癌。

1。介绍

前列腺癌是美国男性中最常见的器官恶性肿瘤约有220800新诊断病例和2015年预计27540人死亡(1]。前列腺癌筛查最初是通过考试直肠指诊(DRE)执行的。同时还经常进行危险分层的一个重要因素,衣服是一种有限的检测工具,因为它带有主观性和主要检测大明显病变后通过直肠前列腺。事实上,研究检查衣服的效用在前列腺癌筛查无法演示特定癌症死亡率的减少在任何年龄段2]。在1980年代,前列腺特异抗原(PSA)和transrectal超声波(TRUS)彻底改变了对前列腺癌筛选过程。使用PSA作为筛查工具,前列腺癌的发病率翻了一番多,从1970年代到1990年代。不断变化的绝对PSA阈值,年龄调整PSA的门槛,PSA动态参数被用来触发TRUS-guided活检。

目前使用的方法就是DRE、PSA和TRUS活检来确定治疗受到审查。,前列腺癌的发病率上升的筛选算法,病例的临床意义上的疾病仍然得不到承认和有更多的关心过度治疗懒洋洋的,临床上无关紧要的癌症作为当前方法不能有效地检测病人会呈现一种生存受益于明确的治疗(3,4]。此外,这种筛选过程有重大风险的传染性并发症与抗生素耐药生物以及下游治疗费用和治疗相关副作用和并发症5]。这些问题促使寻找替代,更有效的方法筛查临床上重要的前列腺癌。

2。前列腺癌进展检测和活检

2.1。Multiparametric磁共振成像在前列腺癌检测的进化

在1990年代,临床医生开始使用磁共振成像(MRI)作为分期工具男性被诊断出患有前列腺癌。当时的主要利用核磁共振鉴定囊外的扩展和精囊入侵因为早期技术差可视化intraprostatic病变(5,6]。endorectal线圈的添加提高了信噪比的前列腺癌MRI允许更高的分辨率t2加权成像(T2W)和增强前列腺囊的描述。改进技术使MRI越来越有用的识别和描述在前列腺病变以及检测当地疾病复发后主要的治疗(7,8]。MRI是优惠的早期明显优势检测高风险特性相比,大型或恶性肿瘤的低级别肿瘤。

T2W MRI, hypointense intraprostatic病变与癌症相关焦点在根治性前列腺切除术标本。同样,这些肿瘤病灶也倾向于优先提高动态对比增强MRI (DCE)系列。磁共振光谱成像的发展(MRSI)、功能的研究,在肿瘤检测胆碱和柠檬酸的相对水平,增加了特异性intraprostatic病变的MRI (8]。Diffusion-weighted成像(驾车)在检测前列腺癌也很有用。醉酒驾车的定量评价与计算表观扩散系数(ADC)值与格里森品位,使其适用于危险分层(9]。结合核磁共振方法,包括T2W, DCE,和酒后驾车,提高可视化和intraprostatic病变的准确检测。此外,MRI检测中心和提高能力前前列腺癌不定期抽样标准TRUS活检(10,11]。

可以加入多种磁共振成像参数被称为multiparametric MRI (mpMRI)。重叠形式的mpMRI方法纠正任何单个序列的固有缺陷。2个或更多的使用参数,提高了检测的准确性和本地化的前列腺癌(12- - - - - -15]。结合不同模式的功能特性也区分低和中级/高级疾病(16- - - - - -18]。增加利用mpMRI检测和诊断前列腺癌可能导致减少活组织检查和治疗患者利用临床疾病无关紧要。

尽管mpMRI提供了有价值的解剖信息,经常与高危组织病理学、组织诊断仍然是必不可少的,仍然是诊断前列腺癌的黄金标准。最近的技术进步允许集成mpMRI与超声引导活检,这是目前评估作为一个潜在的替代或补充标准TRUS活检。出现了三种方法使用mpMRI指导包括直接的前列腺活检in-bore MRI活检,认知融合,MRI-TRUS fusion-guided活检(19]。

2.2。MRI In-Bore引导活检

初步研究使用mpMRI引导下活检进行活检直接可视化的MRI龙门。病人首先获取一个诊断mpMRI并返回如果发现可疑病变活检。在返回时,病变的活检获得直接可视化使用串行MRI扫描来确认下活检针位置。这种方法的优点是,只有可视化病变活检,这降低了活检的病人接受总数,这允许精确的文档活检针的位置(20.- - - - - -22]。这种方法的缺点是成本和患者耐受性。封闭的磁环境需要使用昂贵的非磁性的针头和其他物资,限制可访问性应该病人需要立即干预。有数量有限的研究记录直接in-bore活检的效用。值得注意的一项研究由Hambrock等人相比与10-core mpMRI TRUS,发现in-bore mri引导下活检表现明显优于TRUS-guided活检在预测最终根治性前列腺切除术后病理(88年55%,)[23]。

2.3。认知融合活组织检查

认知融合活检是最简单的方法,结合mpMRI和前列腺活检。先前获得的泌尿科医生评论mpMRI图片然后活检可疑的一般位置使用标准TRUS MRI病灶活检技术。认知融合活检的优点是,它不需要额外的设备或成本,使它最容易适应当前实践模型。的主要缺点是强大的运营商依赖关联静态MRI发现与动态实时超声发现。认知融合活检也缺乏能力档案的确切位置的活检可能是重要的局部治疗或监测目的。尽管有这些潜在的缺点,使用认知融合活检增加前列腺癌检测和更准确地描述总体疾病负担中高档疾病(24,25]。具体地说,一项研究表明前列腺癌检出率高达10%高高档疾病(15%)与认知融合活检相比,系统类似的人口患者活检(26]。

2.4。MRI-TRUS融合活组织检查

最新和最有前途的MRI-targeted前列腺活检的融合mpMRI实时TRUS成像postimage处理和软件技术。MRI-TRUS融合活检,诊断mpMRI用于定位肿瘤和专业软件融合这些图像实时TRUS形象活检套件。MRI-TRUS融合的一个重要实践优势活组织检查,MRI和TRUS没有身体或暂时联系。核磁共振数据被传送到一个几个模型融合软件启用3 d-trus单位可以位于一个标准的超声波套件。上传后,前列腺重新使用的图像识别地标(如点、曲线和表面)出现在MRI和TRUS平台。由于前列腺在MRI(有或没有一个endorectal线圈)经常从相同的图像在不同的形状和轮廓TRUS,叠加的图像会发生之前必须转换成功的融合。这是通过一个弹性或刚性转换或两者的结合融合算法。这些图像显示为一个并排显示的MRI和TRUS图像或一个融合图像允许靶向活检诊断mpMRI predelineated地区的兴趣在实时TRUS融合。融合使3 d-trus包含一个跟踪方法,修复前列腺在三维坐标系运动的美国调查反映融合MRI显示。尽管这种方法似乎更少的依赖运营商,仍有需要操作员输入评估和调整改变腺轮廓或错误配准工件。

MRI-TRUS融合的数据支持使用活检是光明的。Puech等人相比的有效性标准设计的新款高能效型opteron活检和MRI-TRUS融合活检,发现融合活检发现总体10%的前列腺癌,15%的前列腺癌临床显著(26]。诊断上具有挑战性的患者人群中男性负面标准活检和PSA升高,融合多切片检测40%的临床重要的癌症,但只有15%的临床标准重复活检(相比微不足道的癌症27]。西迪基等人标准的六分仪TRUS活检相比,融合活检,结合活检。1003名患者,MRI-TB诊断461例前列腺癌和标准活检诊断469。其中,融合活检诊断癌症高风险和低风险减少17%多30%相比,标准的活检。在170年继续接受前列腺切除术的患者,融合活检比标准更准确(73%)(59%)或2(69%)在诊断相结合的中间——高危疾病28]。这些结果已经复制在几项研究,表明MRI-TRUS融合活检优于标准TRUS活检在检测临床重大疾病和排除无关紧要的疾病,它会扮演一个重要角色在前列腺癌诊断和监测的未来(29日- - - - - -32]。

3所示。前列腺癌放疗进展

放射治疗前列腺癌的主要治疗自1960年代以来的发展和线性加速器高能远距治疗单位。此后不久,前列腺间质近距离放射疗法成为organ-confined前列腺癌的主要治疗方法。主要诊断成像的发展从那时起有显著提高的能力,准确的目标越来越小的前列腺治疗量。反过来,这导致了更好的毒性资料,安全剂量升级,改善疾病控制(33- - - - - -39]。最近,机载成像设备用于图像前列腺治疗期间导致进一步增加剂量交付每治疗和一个关联的总治疗时间减少。趋势早期诊断PSA筛查时期导致检测更多的焦点和较小的体积在前列腺疾病。为了deintensify治疗和避免负面影响在这些患者中,焦烧蚀技术已经用于目标只有intraprostatic病变与传统治疗的整个腺。此外,在精密医学的时代,我们对癌症生物学的理解的进步导致了基因测试,描述肿瘤的生物学行为和不良结果的风险。这些测试允许临床个性化治疗前列腺癌与现有技术相结合。

3.1。辐射剂量升级

体外放射技术的发展和先进的成像技术已经允许越来越焦放射治疗,小如5毫米的利润率在前列腺当使用标准的分离方案(33]。前列腺周围显著减少利润,因此辐照正常组织,已经成为可能,通过日常的使用车载(cone-beam计算机断层扫描)成像之前,每个处理交货(34]。历史上,前列腺治疗四个静态辐射领域针对慷慨的骨盆卷基于解剖标志。与成像技术的进步,更多的焦三维治疗计划是针对前列腺和精囊。进一步发展在辐射传递技术,如调强放射治疗(IMRT)和容积调制电弧疗法(VMAT)导致更大的保留邻近正常组织的基础上减少毒性。最后,车载成像使前列腺的日常定位基准标记和/或体积进一步缩小目标利润率。提高准确性和器官避免因此提供了机会调查剂量升级改进的疾病控制的一种手段。回顾当时系列展示了一个明显的剂量反应关系与改进的局部控制和前列腺癌没有明显的毒性增加剂量增加时使用保形技术。大型随机试验(表51)表明,增加剂量的前列腺癌74 - 80灰色(Gy)在标准1.8 - 2 Gy分数导致改善生化recurrence-free生存和疾病的具体生存(35- - - - - -39]。人口众多研究表明改善总体存活率与剂量升级——高、中度风险前列腺癌暗示,在足够大的数量,改善生化控制可以转化为一种生存利益(40]。

3.2。质子治疗

第二个策略对剂量升级涉及质子治疗等重型ion-based辐照。质子治疗与常规光子放射治疗的不同之处在于,质子是带电粒子,存款更高比例的能量快结束的时候他们的路径几乎不旅游的组织和能量。因此,可以创建一个非常陡峭的剂量梯度减少剂量波及相邻组织相比,光子治疗。不幸的是,人口研究和经验从大型质子疾病控制中心不显示优越感或毒性质子治疗(41- - - - - -43]。

3.3。辐射

dose-escalated分馏的缺点之一辐射治疗的前列腺是长时间使用标准的分离方案的1.8到2 Gy /分数总剂量的74到80 Gy。此外,还有一个生物的理由提供更高的辐射剂量在短的时间内。因此,多个进行III期试验证明安全、可行性、hypofractionated和有效性,或短于标准,方案44- - - - - -53]。hypofractionated放射治疗的生物原理是利用假想的辐射敏感性差异的恶性和正常前列腺,减少治疗时间和成本,并进一步升级剂量改善局部控制的目的。

放疗后细胞存活率建模占直接由指数函数,称为α,和间接,称为β,DNA损伤的机制。的比率,或α/β比,这些类型的损伤可以给一般意义上的组织修复破坏的能力。这种修复能力的α/β系数成反比。一般来说,正常组织有一个α/β比3和肿瘤周围10左右。从历史上看,大多数放射治疗计划设计利用这些差异在修复肿瘤与正常组织之间的损害提供小剂量辐射的长期的时间。这是标准的分馏前列腺辐射。然而,最近的数据表明前列腺癌可能有较低的α/β比率比之前的怀疑。这就意味着有更少的好处低剂量,分级方案。

利用这个原理,最近的研究调查短课程每治疗高剂量的放射治疗(表2)。两早,第三阶段辐射试验设计前剂量升级时代,并演示了类似结果non-dose-escalated标准分离治疗(44,45]。三个后来的研究旨在测试的优越性hypofractionated生化控制辐射相比dose-escalated标准分离(47- - - - - -49]。这些试验的结果是相同的,包括毒性。三个现代非试验相比毒性结果之间的标准和温和的辐射方案(46,50- - - - - -52]。RTOG 0415最近报道的非70 Gy 2.5 Gy /分数养生法和相似的毒性标准分离(51]。在另一个试验中,毒性已经除了HYPRO试验相似,显示了更糟糕的是早期胃肠道毒性与辐射(52]。第四个非试验的初步结果(利润)等待这个时候(53]。

极其hypofractionated辐射组成的方案治疗5或更少也被调查(表3)。三个随机试验目前正在调查的效果和毒性极端hypofractionated方案相比标准分级(表3)[54- - - - - -56]。在这些试验中,治疗由5到7分数6.1到7.6 Gy /分数。RTOG 0938是一个随机二期试验研究两种极端辐射方案有利风险前列腺癌患者57]。治疗交付/ 2到2.5周36.25 Gy 5 nonconsecutive分数或51.6 Gy 12日分数。重要的是,这些极端的短期和长期毒性资料hypofractionated方案需要确定。

3.4。焦点瞄准Intraprostatic病变

体外放射剂量升级和辐射试验剂量均匀增加整个前列腺。尽管如此,最常见的复发的位置是在前列腺癌(58]。80%的前列腺癌,特别是等级较高的癌症,在前列腺疾病有多个焦点在根治性前列腺切除术标本。

最近的证据支持的想法主导intraprostatic病变,而不是多病灶的疾病、自然病程。此外,这些主要病变复发(最频繁的地方59- - - - - -61年]。不幸的是,它仍然是具有挑战性的识别和目标卷在前列腺内窝藏临床相关疾病的风险最高。在其他疾病网站,微分的辐射剂量是交付给不同的量取决于肿瘤介入的感知风险。传统诊断了前列腺癌穿刺活检取样的整个腺。TRUS本地化焦疾病是不准确的。Transperineal template-guided前列腺活检(TTMP)曾被映射的黄金标准本地化在前列腺疾病,但这个过程非常侵入性。局部治疗,因此,主要依靠成像,特别是MRI、识别和目标治疗主要病变。然而,仍然占主导地位的不确定性之间的外观损伤和它真正的生物成像。现在,随着MRI-US fusion-guided活检,成像技术可以用来识别癌症存在和定义与3 d级目标的方式映射的感兴趣的领域以及精确的文档的网站检查。由于担心关于早期阶段疾病的治疗方案和技术进步允许更多的震源辐射交付,许多人试图开发更多焦点治疗避免正常组织毒性相关明确的治疗。

辐射技术提供焦点治疗前列腺病变涉及体外放射和短距离放射治疗前列腺癌。体外技术包括强度、VMAT和螺旋tomotherapy。多个剂量测定的研究证明升级的可行性剂量的intraprostatic病变100 Gy潜力几乎没有多余的毒性比标准whole-gland治疗。一二期试验表明升级的可行性剂量与毒性intraprostatic病变到80 Gy与标准齐次剂量(62年]。

不幸的是,牺牲焦提升导致劣质生化控制器官剂量使用体外和近距离放射疗法技术,尤其是在中间和高风险的疾病(63年]。设置的器官治疗,初步的数据ASCENDE-RT试验证明改进RFS在男人中间,高风险患者近距离放射疗法提高了常规体外刺激(64年]。这些数据表明,仍有进一步剂量升级高危前列腺癌的作用。类似的好处HDR短距离放射治疗剂量升级后体外放射中也得到了证实随机试验(65年,66年]。

用于当前放射治疗前列腺癌的方法试验研究辐射极端辐射利用一种称为同步的技术集成(SIB)提供高剂量提高到主导intraprostatic病变,同时仍然提供一个适当的低剂量以整个前列腺。图2显示前列腺内的剂量分布的一个极端的辐射SIB的计划。然而,这种技术将继续依靠影像学评估intraprostatic病变和相关的风险与穿刺活检术指导局部治疗。

3.5。肿瘤生物学定向强化治疗

我们现在知道,提供更高的辐射剂量好处的男人最高危疾病。我们也知道,仅针对个人在这些男性的前列腺病变导致更糟糕的结果。剂量高达85 Gy已经交付给整个前列腺体外放射疗法(67年]。ASCENDE-RT试验的初步结果表明,进一步剂量升级在高危疾病进一步潜在好处。然而,增加整个前列腺剂量之际,毒性增加的成本。因此,这些想法会导致治疗的合理发展模式在整个前列腺治疗与局部剂量升级一个适当的剂量,在前列腺癌高危病变。在理论上,这种方法可以优化剂量升级和正常器官毒性。我们也可以发现,这种方法允许剂量减少到整个前列腺和进一步升级intraprostatic病变。

一个更新更准确和适当加大治疗方法是结合MR-TRUS融合活检获得的信息和SIB放射治疗。融合活检确定更多的临床相关,高危疾病,从强化治疗受益最多。它还提供了直接成像和病理结果之间的相关性。此外,其他intraprostatic病变可以生物risk-stratified指导治疗计划。二期协议在伯明翰阿拉巴马大学(NCT01856855)正在调查这种方法的有效性和毒性68年]。本协议使用MR-TRUS融合活检来指导选择高风险intraprostatic升级治疗的目标。mpMRI然后用于治疗计划过程确定前列腺癌和高风险的目标。整个前列腺规定在5分数和总剂量为36.25 Gy高风险卷规定40 Gy的总剂量5分数使用SIB技术。黄金基准标记和日常cone-beam CT扫描是用来准确交付规定的剂量适当的体积。

3.6。前列腺癌基因组预测结果和有针对性的治疗

一个巨大的挑战在选择适当的治疗和确定前列腺癌临床试验的结果的重大疾病异质性在高危人群。基因组和分子分析前列腺癌标本有望帮助我们更好地描述疾病风险和个性化的治疗。多个基因组面板已经开发和验证预测结果基于组织从根治性前列腺切除术或活检标本。Prolaris(美国无数遗传学、盐湖城、UT)是一个46-gene表达式面板活检和TURP标本预测前列腺癌死亡。它已经被验证在根治性前列腺切除术标本来预测生化复发和远处转移69年,70年]。解读(公元前GenomeDX生物科学、温哥华、加拿大)22面板,预计生存根治性前列腺切除术后(71年]。最后,Oncotype DX基因组前列腺评分(基因组健康Inc .,雷德伍德城、钙、美国)是预测复发17-gene面板,前列腺癌死亡,和高危病理活检标本。基因组面板,用于MR-TRUS活检样本,可能提供重要信息的潜在生物个体前列腺病变,然后可以有针对性的局部强化治疗。

4所示。总结

尽管在前列腺癌治疗重大进展在过去的几十年里,许多人,尤其是那些有高危疾病,PSA复发,局部或远处疾病症状的发展,或死于前列腺癌。前列腺癌是一种异质性疾病,甚至可以出现不均匀的前列腺内一个病人。前列腺癌治疗正在迅速走向个性化,这种方法可以显著改善结果与高危男性生物学。未来的临床试验和标准治疗生物risk-stratify患者以优化治疗结果。个性化的前列腺癌的治疗,因此,将取决于我们能够准确地识别、切片,分析和治疗领域内的高危疾病organ-confined男性前列腺疾病。MR-TRUS活检的合并,分子检测的活检标本,和焦强化治疗会使个性化的治疗成为现实。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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