文摘

noninterventional,这未来的开放、多中心、比利时的研究评估了中度到重度的下尿路症状的患病率(附近地区)的局部晚期或转移性前列腺癌患者将接受曲普瑞林治疗及其对附近地区的影响进行评估关注症状救济和变化的生活质量(QOL)与尿症状(2006年11月至2010年5月)。入选标准> 18岁,组织学证实先进或转移性前列腺癌,平均寿命≥12个月。排除标准治疗任何LHRH类似物在过去6个月或任何其他试验性药物在过去3个月前研究条目。病人一个或多个曲普瑞林剂量和有一个或多个疗效评估。总共包括325名患者的中位年龄74岁(50 - 95年)。平均年龄起初诊断 年。中度(入侵防御8-19)严重(入侵防御≥20)附近地区被观察到62%的患者。曲普瑞林附近地区严重减少。这种改善被认为在第一个24周的治疗和48周后维护。减少PSA水平也被观察到。

1。介绍

前列腺癌雄激素剥夺疗法(ADT)是75岁了,它的使用明显增加了在西方国家在过去的二十年。在美国,这种治疗管理大约600000名前列腺癌患者(1]。同样,在澳大利亚,ADT的使用增加了超过40%,从2003年到2009年2]。ADT已经两个诺贝尔奖的基础,第一个查尔斯·哈金斯为他的开创性工作,第二个安德鲁Schally发现的促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂。随后,LHRH激动剂已成为被广泛接受的一线治疗转移性前列腺癌的症状或结合放疗对局部晚期前列腺癌(3,4]。

良性前列腺增生(BPH)是下尿路症状的主要原因(附近地区)的老男人。老年男性良性前列腺增生和前列腺癌是常见的条件和疾病之间有相似之处5]。良性前列腺增生和前列腺癌的发病率随着年龄的增加(6];都是雄激素依赖、都应对ADT [7,8]。事实上,男性的附近地区和/或增加前列腺体积更有可能被诊断为前列腺癌(9]。增加诊断BPH /附近地区和前列腺癌之间的强度在一定程度上是由于泌尿协会的指导方针,既推荐直肠指诊(DRE)和PSA检测所有患者> 10年预期寿命在附近地区的基本评价10,11]。此外,男性前列腺肥大症状/附近地区接受PSA评估可能PSA升高由于前列腺肿大,最终,这些人更有可能接受随后的活组织检查(12]。此外,从实验和临床研究有令人信服的证据,LHRH激动剂可以降低前列腺总量和改善前列腺癌患者的排尿12]。然而,有限的信息从临床试验的流行的附近地区前列腺癌患者在日常实践中,只有有限的数据可用LHRH激动剂对附近地区的影响。因此,这noninterventional的目的,多中心,前瞻性,开放研究评估的患病率麻烦的附近地区前列腺癌患者将接受ADT和附近地区救援研究这种治疗的效果和生活质量(QOL)的变化与改善尿症状主要终点。

2。材料和方法

目前的审判是一个前瞻性noninterventional、多中心、非盲研究表现在26个中心在比利时2006年11月27日至2010年5月11日(试验标识符我- 48 - 52014 - 150)。> 18岁入选标准是男性,与组织学证实前列腺癌(任何阶段)都将收到一封LHRH受体激动剂(曲普瑞林3.75毫克和/或11.25毫克),一个月内至少12个月的预期寿命评估的治疗医生,使用风险评估他或她的喜好的工具(包括临床专业知识,列线图,流行病学数据,指导方针或其他)。所有患者口服抗雄激素治疗2周恢复之前的LHRH受体激动剂以防止冲突;这种抗雄激素治疗2 - 4周后停了下来。患者接受任何LHRH类似物治疗和/或5 alpha-reductase抑制剂和/或一个临床实验的药品在过去3个月前研究条目被排除在外。患者治疗曲普瑞林至少1年(4注射11.25毫克,每12周,或12注射3.75毫克,每4周;患者可以自由开关治疗计划在医生的建议)。病人被要求提供一个签署书面知情同意包含和排除标准检查之前报名学习。试验进行了符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践。这项研究是朱尔茨博尔代研究所的主要伦理委员会批准在布鲁塞尔(IRB b40320072448)。

病人的年龄特点,格里森评分,TNM分期疗法(表前聚集1)。附近地区进行国际前列腺症状评分(入侵)在开始治疗之前和24和48周后开始治疗。温和的附近地区被定义为入侵防御< 7,温和的附近地区之间入侵8和19日和严重的附近地区入侵≥20。临床上有意义的反应是定义为一个发电商向改变基线> 3分(13]。生命质量评估通过单独的最后一个问题IPSS-form(问题8:如果你花你的余生和你尿条件现在的方式,你会怎么想呢?)。每个变量的评估过去一个月的时间点定义(基线,24和48周)。

表1
研究人口的基线特征。

描述性的定性和定量统计被用于分析的变量。变化(即使用成对从基线评估测试。,McNemar检验法和Bhapkar测试)。总入侵防御类的具体分布在基线,48周,周24日和在最后的访问,并使用描述性的定性分析了基线的变化数据。CIs提供的比例是95%。改变评估使用Bhapkar边际同质性的测试。评估之间的关系总入侵防御和PSA,斯皮尔曼相关系数的使用。

所有患者有效的入侵防御测量基线(总 在这项研究中(图)1)。有效性人口包括所有病人至少一个剂量的曲普瑞林和至少有一个postbaseline总入侵防御功效评估( )。患者的有效性人口没有重大违反协议包含在每个协议(PP)人口( )。


图1
耐心的性格。

3所示。结果

3.1。人口统计资料

总共325名患者纳入本研究的平均年龄74岁(范围:50 - 95年)(表1)。平均年龄前列腺癌的诊断 年。但是两个病人都是白种人。曲普瑞林治疗主要是表示作为第一线治疗局部晚期肿瘤(42%)。T3为75%的患者肿瘤阶段,区域淋巴结阶段为57%,N0和转移阶段M0为63%。至少一个高风险特征报告了285名患者(89%):11%的患者有转移,82%的人的主要肿瘤阶段T3、T4了格里森评分≥8 31%,26%有PSA结果> 20 ng / mL。总体而言,117名患者(36%)曾治疗,主要是通过根治性前列腺切除术(41%)或经尿道前列腺切除术(TURP;39%),和一些先前接受放射治疗(24.8%)。

在基线的访问中,患者主要治疗曲普瑞林11.25毫克加上抗雄激素治疗(46%)或单独使用曲普瑞林11.25毫克(35%)。最常见的伴随治疗非甾体类抗雄激素报告了146名患者(45%),尤其是bicalutamide(136例,42%)。Alpha-adrenoreceptor拮抗剂报告51例(16%),尤其是tamsulosin(31名患者中,10%),和甾体抗雄激素报告33例(10%),尤其是醋酸环丙孕酮(33例,10%)。在24和48周,大多数病人(81%)接受曲普瑞林11.25毫克。在研究结束时,64名患者有不完整的数据。总共有261患者完整的数据由最后的队列(图1)。

3.2。入侵防御

在基线,意味着入侵防御总分 ( )。超过一半的患者(169/325)有中度症状和31 325(9.5%)出现严重症状的患者在基线。总共200名患者(61.5%)出现中度至重度在底线附近地区。对36例,入侵防御不是评估基线后,留下了164名患者进行进一步的评估(表2)平均总入侵得分 在基线。平均总入侵防御得分在24周下降 ,从基线的相应改变 点。在48周,也获得了类似的调查结果意味着总入侵防御的分数 (改变 点)。降低阻塞性“入侵”的得分( 点在24周与基线相比)主要负责减少总额的入侵防御分数(表2)。

表2
进化的入侵防御(“刺激性的”的得分,和“阻碍”的得分)中度到重度的患者在基线附近地区。
3.3。曲普瑞林对总入侵的影响

164名中度到重度的患者的症状(有效性人口的63%),143(87.2%)有中度症状,而21例(12.8%)显示在基线(图严重症状2)。在24周,患者根据症状的强度分布的变化显著( ,Bhapkar测试)。在这个阶段,这些患者的25.7% ( )没有或轻微的症状改善。在基线,这些患者中度( ;23.6%)或严重的症状( ;2.1%)(表3)。此外,10位病人(6.9%)有严重症状在基线有中度症状在24周。只有一个病人(0.7%)有中度症状基线恶化严重的症状在24周。对于其他病人,症状相似的强度在基线和24周。

表3
强度变化的症状从基线到每个访问病人从中度到重度的有效性人口在底线附近地区。

图2
的比例triptorelin-treated中度到重度的患者在基线附近地区,48周,最后一周24日访问。

还在48周,患者根据症状的强度分布的变化显著( ;与基线相比Bhapkar的测试)。在患者48周的时候可用数据( ),44例(32%),中度症状在基线和2例(2%)有严重症状基线48周的时候没有或轻微的症状。11(8%)有严重症状的患者在基线,症状的强度降低了48周的时候到中度症状。三个病人(2%)有中度症状基线48周的时候有严重的症状。症状相似的强度在基线和48周的75名患者(55%)与中度症状,2例(1%)有严重的症状。最后,患者根据症状强度的分布在最后可用访问是48周的时候类似的描述。

子组的患者放疗或TURP基线( ),60%轻微或没有症状在48周(图3)。也在这个人口分布格局的强度在24周症状显著改变( )和48 ( )和最后访问( 与基线相比(表)4)。

表4
强度变化的症状从基线到每一次访问病人的人口接受放疗或TURP有效性。

图3
的比例triptorelin-treated患者在接受放疗或TURP基线,24日,每周48和最后一次访问。
3.4。曲普瑞林对总PSA值的影响

中度到重度的患者的平均PSA水平附近地区( 从10.3 ng / mL)减少(范围:0 - 4400 ng / mL)从基线值的0.4 ng / mL(范围:0 - 215 ng / mL)在24日,周的平均变化−9.6 ng / mL。同样,在48周,PSA中位数是0.1 ng / mL(范围从0到137 ng / mL, )与平均变化的基线−9.2 ng / mL。在最后可用的访问中,PSA中位数是0.2 ng / mL ( ),从0到137 ng / mL。

在基线,19例( ;13.6%),中度或重度附近地区有一个< 4 ng / mL (PSA水平表5)。患者的数量PSA < 4 ng / mL增加到123例( ;87.8%)在24周和130例( ;在48周的91.5%)。在最后可用的访问中,142名患者( ;90.4%),中度或重度附近地区有PSA水平< 4 ng / mL。分布的变化的患者根据PSA水平在统计上显著不同( Bhapkar测试)的时间点与基线相比。

表5
PSA水平的变化从基线到每一次访问中度到重度的患者在基线附近地区。

微弱的相关性之间观察到的变化总入侵防御分数从基线到48和变化在48周的PSA水平从基线到中度到重度的患者在基线附近地区( ; )。人口整体有效性,之间没有相关性的变化总入侵防御分数和PSA水平的变化从基线到每一次访问。

3.5。曲普瑞林对生命质量的影响

中度到重度的患者在基线,附近地区的平均评分 最后一个问题的入侵防御分数(QOL)。在24周,意味着基线的减少在这个分数 ( )。类似减少基线报告48周和最后一个可用的访问(这两个时间点: ; ),显示生命质量与尿症状的改善。

4所示。讨论

本研究的主要目的是估计的患病率附近地区前列腺癌患者将接受曲普瑞林(3.75毫克和/或11.25毫克)作为标准ADT和评估的有效性曲普瑞林在缓解泌尿症状及相关生命质量改进在一项为期48周的治疗期。中度到重度的附近地区的患病率在局部晚期或转移性前列腺癌患者62%在这个研究。主要终点是成功地会见了一个统计上显著的附近地区救援(即。减少入侵防御)从基线和生命质量的变化。减少的幅度与改进临床有意义的症状> 3分的得分从基线13]。总入侵防御的迅速减少,主要是由于改善排尿症状,可以提供额外的好处对于那些抱怨治疗阻塞性附近地区的起始,也可以促进放疗的交付。这种改善稳定随时间变化如图所示的统计上显著的入侵防御从基线在48周的治疗。意味着总入侵防御改进 来 在24周的中度到重度的附近地区和患者 来 人口的整体有效性,包括轻度症状患者。在164中等(143例)患者在基线严重的(21)患者症状,26%有24周轻度症状,32%有轻度症状或者没有症状(2%)在48周。严重到中度症状的改善也观察到8%的患者。大多数病人(55%)有中度症状基线曲普瑞林治疗下仍在这个阶段。

改善生命质量变化引起尿症状的患者在基线也显示中度到重度的附近地区,有望与强度的改善症状。减轻症状很明显从基线组患者生活质量明显改善。

一般来说,局部前列腺癌导致附近地区,因为大多数肿瘤出现在边缘的腺体和进展胶囊通常向尿道腔(14]。附近地区可能出现局部晚期前列腺癌肿瘤侵入前列腺尿道时,膀胱或神经束(14,15]。在日常实践中,附近地区/ BPH患者接受全方位的诊断过程,负责附近地区报告发病率的增加局部前列腺癌患者比一般男性人口。然而,麻烦的附近地区的患病率在局部晚期和转移性前列腺癌患者一般没有被报道。在我们的研究中,患有中度到重度症状的患病率评估总入侵> 7 62%。戈舍瑞林之间的比较研究和bicalutamide与degarelix Axcrona等人报告了类似的结果有62.6%和14.5%的患者有中度或重度附近地区,分别为(16]。

几项研究已经显示,外科手术或生物阉割改善前列腺癌患者的排尿能力(14,17,18]。改善很快发生在第一个月的治疗和随时间稳定患者即使在当地发展(19]。

如果应用于良性前列腺增生患者,ADT的影响可能被解释为一个整体减少前列腺体积。局部晚期前列腺癌患者,效果可能与肿瘤体积减少而不是前列腺体积减少。1994年,Mommsen和彼得森(17)显示,62%(43/69)的患者与急性尿潴留恢复了前列腺癌手术阉割后3个月内排泄能力。放射治疗或TURP患者即使在我们的研究中有一个显著降低入侵防御整体人口相比,入侵防御从基线变化是统计学意义( )。这可能是解释肿瘤收缩效应或间接行动曲普瑞林的膀胱。入侵防御的显著改善基线患者根治性前列腺切除术治疗曲普瑞林支持这一假说。然而,这仍有待调查在体外在大规模在活的有机体内研究。

曲普瑞林治疗的有效性也评估了PSA水平的变化。有一个大型个人间变异性PSA水平,也被观察到在许多其他研究[17- - - - - -19观察),但降低PSA水平的大多数病人。而只有12%的患者中度到重度的附近地区有PSA水平< 4 ng / mL基线,这24周增加到88%,92%在48周。之间存在弱相关的变化总入侵防御和PSA水平的变化从基线到48周的中度到重度的患者在基线附近地区( ; ),但是没有入侵防御总分变化之间的相关性和PSA水平的变化从基线到人口总体中的每个访问效率。

这种前瞻性,多中心研究了尿症状评分,降低PSA和结果。有一些限制应该考虑当评估这些结果。特别相关的局限性研究类型,包括缺乏随机化和缺乏控制臂,和附近地区患者经历了包容的根治性前列腺切除术和/或TURP。此外,一些数据点人失踪,入侵防御还没有被验证为附近地区由于事业良性前列腺增生。

5。结论

本研究显示有62%的中度到重度的附近地区患病率之间的局部晚期或转移性前列腺癌患者与曲普瑞林治疗计划。曲普瑞林治疗显示效果减少附近地区的严重程度和改善前列腺癌患者的生命质量。这种改善被认为在第一个24周的治疗和效果是48周后维护。曲普瑞林的临床效益提供附近地区的临床意义的救济方面需要进一步探索在未来尿动态调查。入侵防御的改善局部晚期前列腺癌患者接受曲普瑞林治疗可能与肿瘤体积和/或前列腺体积减少。入侵防御的改善基线在收到曲普瑞林已经接受TURP和根治性前列腺切除术的病人显示另一个LHRH受体激动剂的作用机制,应该调查。

利益冲突

亚历山大·珀尔帖博士和教授Fouad Aoun没有经济利益或金融与讨论的主题或材料发生冲突。教授Roland Van Velthoven易普森的顾问。文森特德Ruyter和帕特里克Cabri是日常的员工。易普森承担所有相关费用医学论文的写作和出版。

确认

所有26个中心承认他们的贡献参与这项研究:Ziekenhuis Oost-Limburg在Genk (j . van Nueten博士),Heilig哈特Ziekenhuis Roeselare (J.-L博士。Vanhoucke), AZ Damiaan奥斯坦德(p . Mattelaer博士,博士d . Ponette)在布鲁塞尔朱尔茨博尔代研究所(Roland Van Velthoven教授亚历山大·珀尔帖博士),中心区域的原因(y Dusart博士),AZ Groeninge yves gijarth (i Billiet博士)创立,中心在布鲁塞尔梅第奇(a . Abi Aad博士B.-P博士。何曼思),AZ Heilig哈特在Tienen (j . Van Nuffel博士),医院d 'Iris Sud (p . Van Tichelen博士,博士大肠“),Jan Yperman Ziekenhuis在等电位点(n . Verleyen博士),刊登阿姆斯特丹市立Ziekenhuis阿尔斯特(h . Dewaele博士),圣母院倩碧在图尔奈(d . Vandervaeren博士),倩碧的圣约瑟夫Arlon (m . Doupagne博士),AZ Jan Palfijn在绅士(p·德容博士),Heilig哈特在肝Ziekenhuis (g .手中博士),中心区域De la高级Senne Soignies (m . Pouya博士Blondiau博士),伦琴数倩碧路易Caty在Baudour (m .托雷斯迪亚斯博士),Heilig Hartziekenhuis在鲁汶(a . Breugelmans博士),C.H.U. Ambroise削减在蒙斯(r . Rettmann博士),AZ在Dendermonde Sint-Blasius (m . Van Den Branden博士),Ziekenhuis马斯河en Kempen在Maaseik (s . Vermeersch博士),医院紧身连衣裙的Marie-Astrid在Niederkorn (m . Daumon博士),楚Brugman在布鲁塞尔(o . Bar-Moshe博士),CH杜波依斯De l 'Abbaye在血清et De Hesbaye (b .左手博士),在Bonheiden Imeldaziekenhuis瓦尔克博士(a)。作者要感谢斯文Deferme博士(PharmaXL、比利时),论文写作中帮助他。