文摘
虽小但有意义的一部分人接受体外放射治疗前列腺癌发展晚期胃肠道毒性。虽然许多策略来预防胃肠道损伤研究,临床试验集中于晚期毒性难以执行。晚期胃肠道损伤的识别高危对象可以让毒性预防试验执行使用合理的样本大小。急性放疗毒性已被证明预测后期在多个器官系统毒性。晚期毒性可能发生急性损伤作为一个重要的影响。在本系统综述发表的报告中,我们发现,晚期胃肠道毒性前列腺癌放疗后似乎统计和潜在的因果相关急性胃肠道发病率作为一个重要的效应。我们认为急性胃肠道毒性可能是用来识别高危患者可能受益于额外的医疗干预措施和注意密切随访,防止后期毒性。急性胃肠道毒性也可以探索作为一个代理端点后遗症的前瞻性试验。
1。介绍
前列腺癌是最常见的诊断男性非皮肤性恶性肿瘤在发达国家。明确体外放疗(RT)是治疗的选择对于大多数病人局部疾病。此外,RT可以为患者提供了根治性前列腺切除术后病理显示不良病理特性或手术后抢救治疗复发性疾病。
不管所使用的治疗技术,对前列腺癌的RT暴露出部分降低胃肠道(GI)束电离辐射,因此有胃肠道毒性的风险。胃肠道毒性归类为发生在两个阶段:急性(通常是在3个月的治疗)和后期(超过3个月治疗后)(1,2]。症状的范围可以从轻度增加排便频率更严重的并发症如直肠出血,疼痛,或瘘管。RT损伤的急性期的特征是炎症治疗,而后期阶段的特点是肝纤维化、硬化在胃肠道内(3]。虽然轻度至中度急性胃肠道毒性比晚期常见毒性、潜在的长期影响晚期胃肠道毒性被认为承担更多的临床意义。
35的分析研究包括近12000例,中度(一般等级≥2)和严重(≥3)级晚期胃肠道毒性后明确体外RT对前列腺癌分别为15%和2%,分别为(4]。Dose-escalated RT,这已被证明提高疾病控制率(5),现在的护理标准,增加晚期胃肠道毒性的风险(4- - - - - -7]。报道的晚期胃肠道毒性似乎减少当dose-escalated RT交付使用先进的治疗技术,如调强放射治疗(IMRT) [4]。采取其他措施来减少胃肠道毒性,如辐射防护药物管理局(8]或使用间隔器分离和直肠前列腺癌(9),正在探索。随机临床试验,大量的病人和冗长的后续,需要建立这些毒性预防策略的有效性。
可能有间接关系的临时急性胃肠道毒性和永久的晚期胃肠道毒性与RT(前列腺癌患者10]。在这篇文章中,我们执行一个系统回顾描述急性和晚期胃肠道并发症之间的关系从前列腺rt,我们详细机制急性毒性可能导致重要的后遗症。最后,我们探索的可能性,利用这种联系的识别风险的病人胃肠道毒性和后期小说发展的预防中毒的临床试验。
2。方法
2.1。研究选择
我们搜索PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)2013年5月1日,术语“放疗”,“晚”,“早期”,和“副作用”,没有出版日期限制。重复和非英语语言的文章被排除在外,而且抽象的所有剩余的手稿都读。文章重点从体外RT急性毒性和晚期前列腺癌被选中并详细检查。之间潜在关系的研究,研究了急性和晚期胃肠道后遗症前列腺RT是包含在最终的分析中。当两个报告似乎描述重叠的患者群体,最近的出版物是用于分析。
2.2。数据提取和临床端点
数据抽象是根据首选报告项目进行系统评价和荟萃分析(棱镜)声明11]。对于每一个研究中,以下信息提取:第一作者,出版年,临床试验的名称(如果适用),样本大小和RT协议。对这一分析的主要措施是晚期胃肠道毒性和急性胃肠道毒性之间的关系。风险比率,比率风险,相关系数等统计措施描述急性提取和晚期胃肠道毒性之间的关系。我们的初步分析表明,可用数据并不适合荟萃分析,所以我们继续执行PRISMA-style系统性回顾。
3所示。结果
3.1。研究选择
搜索结果在图进行了总结1。我们最初的搜索产生了266的结果。删除重复的和非英语语言手稿这个数字减少到246人。109篇论文符合初始的合格标准,阅读完整的长度来确定统计检验的急性和晚期胃肠道毒性报告之间的联系。大部分的论文被淘汰只是报告的急性和/或晚期胃肠道毒性研究中。其他人被排除在外,因为他们结合胃肠道和泌尿生殖器的影响分析。三篇论文描述的患者群体,有可能包括在后续报告相同的机构。总共19手稿符合资格方面的所有要求,包括在这份报告。
十个手稿报道的前瞻性临床试验的结果(12- - - - - -21)(表1),和9回顾性审查机构的经历或数据库(22- - - - - -30.)(表2)。试验研究了急性和后期副作用涉及多种技术包括常规RT(前列腺癌19),3 d正形RT (3 dcrt) (14,15,17,24,25,30.),高剂量强度调制RT (IMRT) [27],hypofractionated IMRT [20.,23),结合近距离放射疗法+强度(29日),和一个混合的人口使用强度和3 dcrt治疗(28]。比较也在不同的技术之间的手稿包括3 dcrt和传统RT (18];3 dcrt剂量升级与标准剂量RT (12,21];3 dcrt对hypofractionated 3 dcrt [13];多样的经验3 dcrt和常规RT±ADT [22];高剂量强度与高剂量3 dcrt [26];和高剂量强度±整个骨盆RT (16)(表1)。大多数报纸的主要目的是检验临床因素导致急性胃肠道和晚期胃肠道毒性的发展(12- - - - - -14,16- - - - - -18,22,28,30.),而一些特别关注急性和后期的副作用之间的关系(14,19,21,30.]。其他手稿的目的是简单地报告急性和特定治疗的后遗症15,20.,21,23- - - - - -27,29日]。这些研究的一些测试药物降低毒性,包括直肠前列腺素管理(15]和直肠硫糖铝[19]。
3.2。急性和晚期胃肠道毒性之间联系的证据
手稿专门寻找急性和后期效果之间的关联显示轻度胃肠道毒性的各方面之间具有很强的相关性。Pinkawa等人报道,急性肠的分数与贫穷有关长期肠麻烦的分数单变量分析,虽然人力资源只有1.05;这种关系没有统计学意义的多变量分析占RT剂量和体积参数(14]。中度到被发现在多个方面之间有着紧密的联系的急性毒性和晚期胃肠道Heemsbergen et al .,在多变量分析表明最小RT的贡献量和体积效应(21]。急性直肠炎强烈(HR 2.9)与长期腹泻,定义为≥6一天大便。急性粘膜分泌物是预测以后使用的尿失禁垫(HR 2.1)。有趣的是,作者指出,更多的客观因素等胃肠道毒性出血不包括在RTOG有较强的相关性。这表明不同的评分方案可以更好的展示重要的胃肠道毒性关系(21]。也许这种关系的最有力的证据来自O ' brien et al .,他发现年级≥2急性直肠疼痛与年级≥2晚直肠毒性人力资源为3.4 (19]。然而这手稿没有检查剂量测定的参数,所以观察没有调整的潜在RT dose-volume交互。
最强的发现证明急性和晚期胃肠道毒性的关系确定这种影响主要来自手稿不感兴趣。Zelefsky et al .,而专门看后期毒性反应3 dcrt剂量升级1571参与者,发现急性等级≥2胃肠道毒性是一个重要因素的等级≥2胃肠道毒性(HR 6.95,)。几乎没有贡献剂量测定的因素对多变量分析(28]。同样强大的关系被发现急性年级≥2直肠炎和后期等级≥1胃肠道毒性(或6.05,)试验观察米索前列醇的效果在后期直肠栓剂后毒性3 dcrt [15]。此外,多元的晚期胃肠道毒性超过100名患者接受高剂量3 dcrt证明年级≥2急性大便失禁与慢性/末年级≥2大便失禁(或4.43,)和一个强大的关系对急性三年级大便失禁(或6.9,)[17]。剩下的论文,大多数的相关性是轻度至中度或没有重大一旦放置在与剂量测定的因素多变量分析(表1和2)。
3.3。关联机制
有一些例外13,18,19,21,30.),大多数的手稿,演示了一个急性和晚期毒性之间的关系没有深入研究他们的发现背后的机制。科佩尔等人简要地讨论了,他们的发现很可能间接影响的结果(18),即急性毒性导致炎症,最终导致小肠内容物泄漏和纤维化表现为晚期毒性。另外,Arcangeli等人得出结论:急性和晚期毒性之间的关系的证据是一个重要的机制,而是是一个共享的剂量测定的风险因素的结果。有趣的是,急性和后期效果之间的关系在他们的常规RT手臂没有观察到在hypofractionated RT臂(13]。
补充全面的数据分析,Heemsbergen等人提供了一个更全面的解释观察到的急性和晚期毒性之间的关系(21]。作者提出了两种可能的机制:第一个简单dose-volume关系,和第二个连续的间接损害已经在动物模型观察(31日]。在前机制,严重的急性和晚期胃肠道毒性可能与由于独立dose-volume对RT在每一个时间框架的影响。有大量患者人群的利益,适当的随访,和统一描述急性毒性,作者发现在多变量分析急性毒性仍独立与后遗症后调整剂量测定的变量和得出结论的关系很可能间接影响和一些剂量体积的影响。值得注意的是,该集团表示,急性RTOG分数不是最相关的因素;相反,跟踪个人的胃肠道症状更暴露的间接模式(21]。
Heemsbergen表示,其他研究急性迟发性相关性遭受缺乏dose-volume考虑在他们的分析21]。这包括O ' brien等人的作品,其作者承认不包括剂量测定的数据但证明dose-volume效应导致急性毒性在另一项研究中类似的人口和技术(19]。科佩尔et al。18)提供替代的解释观察到的相关性包括个体的内在属性,如然而描述遗传或并发症,导致更大的组织对辐射的敏感性严重和长期。Heemsbergen等人提供的另一个解释是,一些患者更容易交流他们的症状,因此将累赘急性和副作用都末(21]。然而,作者认为这一理论是不太可能,更客观的研究结果如急性和直肠出血后期演示(有着紧密的联系21]。Jereczek-Fossa等人的文章是最近的手稿彻底扩展提出机制背后显示急性迟发性胃肠道毒性协会(30.]。集团相信,由于缺乏剂量影响前列腺癌晚期毒性在一群近100名患者,由协会来源于间接影响损害胃肠道粘膜的急性期,引用作品看重要的直肠毒性在宫颈癌。此外,作者声称年龄时考虑到间接损害的发展应用于多变量分析,特别是影响急性毒性的并发症或间接影响治疗决策(30.]。
虽然不确定的文献综述,我们意识到工作Campostrini等人显示更健壮的人类病态间接毒性的证据(32]。组后的进步130名患者后立即从前列腺RT和整个后期使用内窥镜(平均随访84个月)。指出,急性损伤影响直肠和肛管宏观上,最引人注目的发现的痔拥堵,这是急性直肠出血的主要因素。有趣的是,两个病人急性proctoscopic发现没有临床表现。临床和/或proctoscopic急性直肠炎的发现强烈预测的毒性(HR 5.6。95%可信区间2.1 - -15.2,在多变量分析,结合剂量测定的参数(32]。
3.4。困难在报道急性和晚期毒性之间的关系
的一些手稿的作者没有观察到的相关性急性和晚期毒性评价缺乏发现,当从矛盾的角度发现。Ballar等人认为观察到的缺乏相关性低于正常的急性毒性中发现他们的特定的研究相比25]。同样,Zelefesky手稿和他的同事们不确定组合短距离放射治疗后急性和晚期毒性之间的关系和外部光束RT,他们表示,这可能是由于急性和后期的副作用少于大多数类似的研究发现(29日]。同样,一些手稿,并观察急性和晚期毒性之间的关系也表明潜在的研究不足,会低估了真正的间接效应,如短期随访和更新的RT技术包括放射毒性会那么严重急性和后期设置(30.]。Jereczek-Fossa等人还指出,回顾性研究可能遭受低估了急性和晚期胃肠道毒性,复杂的复杂性报告在前列腺RT(学期末副作用30.]。它也表明physician-based毒性得分,而不是patient-directed评估,可能会引入重大报道偏差(23]。
4所示。讨论
4.1。急性毒性是晚期毒性的预测
可用数据的异质性定量合成一个正式的荟萃分析中排除,但我们相信,本文的结果揭示的关系重大急性前列腺和晚期胃肠道并发症的rt,十三19对于符合入选标准的研究表明急性和晚期并发症之间的关联。报告,没有发现这种联系往往有一个样本大小明显小于“积极”的研究。限制我们的分析与至少200系列主题,例如,将剩余9个研究中,所有的这些报告统计上显著的急性和晚期并发症之间的关系。因此,我们得出这样的结论:绝大多数公布的证据支持的存在之间的关联后急性毒性和晚期胃肠道RT对前列腺癌。
Campostrini等人提供了强有力的证据的病理证实急性毒性的重要预测晚期胃肠道毒性,即使剂量测定的参数以及RT技术考虑。这些发现进一步支持动物实验显示逐步从急性病理进展到晚期效应(33,34]。因此,趋势发现在这个系统综述的临床研究,结合从动物模型观察,支持第二个重要结论:急性毒性可以作为一个合适的代理晚期胃肠道毒性来识别高危病人发展永久晚期胃肠道毒性、潜在的新的治疗方法的临床试验旨在防止发展相应的晚期胃肠道毒性,并作为临床试验的代理端点。
4.2。间接效应研究的重要意义
自临床明显的晚期胃肠道毒性发生在少数的患者,临床试验的医疗干预措施旨在防止胃肠道毒性后前列腺RT可能需要非常大的样本量,如果试验设计是这样的,任何病人前列腺RT是合格的。然而,建立一个重要的急性和晚期胃肠道毒性之间的关系提供了机会发展更有效的试验设计通过关注高危人群。如果急性胃肠道毒性用作资格标准,这将限制那些风险最高的研究人群胃肠道毒性,候选人医疗干预可以在临床试验研究具有更高的可能性减少晚期胃肠道毒性识别的一种有效策略。例如,如果研究人口有40%的风险后晚期胃肠道毒性强度(基于只包括重大急性毒性)患者,随机,对照试验的干预与安慰剂的样本量100例将有71%功率检测晚期毒性事件减少了50%(个人沟通,诺兰工资博士)。如果基线毒性风险为10%,所有其他参数都不变,该研究将只有25%的力量。值得注意的是,这个假想的例子可能是现实的,根据现有证据确认在这个报告:假设15%的平均风险高2级或2级晚期胃肠道毒性(4)和3 - 6倍比率的增加晚期胃肠道毒性患者急性胃肠道毒性(二年级或更高19,21,28),晚期毒性的风险在那些患者急性毒性将至少40%,可能要高得多。
胃肠道毒性的重要性质可能因此利用在研究试验观察干预,以避免后期毒性在很多方面:(1)在未来的研究中,急性毒性可能被用作代理端点晚期毒性。这可能减少持续时间和前瞻性试验所需样本量。(2)病人可以选择展示急性毒性来长期研究的毒性。(3)以前治疗组急性毒性数据记录可以为后期评估选择性毒性,抽样只有那些患者证明急性胃肠道毒性。
4.3。未来潜在的研究:药理
与上述研究框架,有许多药物和非药物干预比可以探索,其中一些已经证明预防胃肠道毒性盆腔辐射的能力。这个话题已经详细在最近的一些评论35- - - - - -37]。在药理干预措施方面,Cochrane综述通过阿里和哈比卜最好的总结了可用选项包括氨基水杨酸等干预措施(ASA)衍生品、硫糖铝、精氨酸、维生素E、益生菌、米索前列醇,短链脂肪酸灌肠剂、糖皮质激素、消胆胺、维生素A、雌激素/孕激素,octreotide [38]。强调从审查包括手稿展示急性胃肠道毒性的预防口腔sulphasalazine前列腺RT (39),以及减少急性和晚期胃肠道毒性口服硫糖铝时期间和之后RT对前列腺癌和膀胱癌40]。然而,前面提到的工作(19和早期手稿41由O ' brien)等人对抗这些发现当硫糖铝作为栓剂在前列腺RT应用研究类似的大小。最后,阿里和哈比卜引用一项小型研究显示,米索前列醇栓剂的应用在前列腺体外RT保护特性(38]。工作中遇到这个系统回顾与大量的参与者没有发现任何好处的米索前列醇栓剂急性和学期末15]。
还有其他的有前途的潜在药物对预防胃肠道毒性化合物在骨盆RT ASA衍生品方面,病人随机期间口服balsalazide前列腺RT取得了CTC v2.0前列腺指数的35.3和74.1在安慰剂治疗两周后)[42]。然而,ASA的手臂试验检查直肠应用导数mesalazine提前结束,因为在前列腺急性毒性增加3 dcrt相比硫糖铝灌肠控制(HR 2.5, 95%可信区间1.1 - -5.7,)[43]。在相同的研究中,没有发现差异硫糖铝灌肠和氢化可的松灌肠在预防急性毒性直肠(43]。Intrarectal应用类固醇倍氯米松在最近的安慰剂对照研究证明改善肠易激疾病的生活质量指数、直肠出血少,优越的维也纳Rectoscopy得分12个月后前列腺RT (44]。透明质酸栓剂也证明它有能力降低和延缓急性放射性直肠炎,根据RTOG得分,相比历史前列腺RT控制(45]。
自由基的清道夫amifostine,当管理定期在RT,已经显示出巨大的潜力在预防急性毒性直肠。在随机试验中,36例接受盆腔RT、intrarectal amifostine导致显著降低RTOG评分(),减少LENT-SOMA评分(控制相比),改善proctoscopic组织考试(46]。最近的研究表明,增加amifostine导致更大剂量的减少胃肠道毒性由史诗肠的评分在治疗和12个月后外部前列腺RT (47]。最后,直肠的可行性注射肉毒杆菌作为一种预防措施对急性毒性直肠最近研究了肉毒杆菌对肌肉痉挛状态的影响的基础上,未来的功效试验计划(48]。总共有更多制药化合物显示成功治疗急性胃肠道毒性比治疗晚期胃肠道毒性或预防急性或晚期胃肠道毒性。重新评估这些化合物如前所述可以梳理出更大的效用在上面和其他化合物。
4.4。未来的研究:非药物
关于非药物策略来防止胃肠道毒性盆腔RT,直肠气球已经研究了许多年,常用在一些实践,特别是在质子束RT,然而,似乎只有一个小的工作显示晚期胃肠道毒性降低,与治疗直肠气球,由proctoscopic评估在两年的随访49]。直肠气球显示好病人的依从性和宽容50]。使用注射间隔器是一种替代方法,创造空间之间的目标数量和直肠前列腺。例如,前瞻性评估与聚乙二醇水凝胶垫在小10个病人的研究表明急性胃肠道毒性很低。(51]。胶原蛋白注射也被用于提高prostate-rectal距离,导致直肠的RT剂量下降了50% (52]。最近,一个混合的想法,在模拟似乎函数是可生物降解的间隙气球(53]。相比一些药物预防措施为基础,研究间隔干预措施在很大程度上缺乏评估项效果和后期将大大受益于研究设计,急性毒性是作为代理申请晚毒性或用于病人选择长期试验。
5。结论
公布的数据强烈支持的存在之间的关联后急性毒性和晚期胃肠道RT对前列腺癌。我们建议急性胃肠道毒性可能被医生用来识别患者可能受益于个性化咨询和支持性护理解决高永久晚期胃肠道毒性的风险。此外,试验的策略防止后期发病率可能增强受试者发展优惠入学的急性毒性,以评估潜在的预防策略在高危患者群的毒性。
利益冲突
作者没有利益冲突的报告。