未治疗的前列腺特异性抗原放射复发性前列腺癌男性的自然史与良好的预后指标

摘要

背景和目的．预期寿命数据可以识别出放射后前列腺特异性抗原(PSA)失效动力学良好的男性，不需要雄激素剥夺治疗(ADT)。材料和方法．在一项随机试验中，206名有不良风险的前列腺癌患者中，有53人PSA失败，随访时未进行抢救性ADT。使用Cox回归分析评估共病、年龄和确定的预后因素与死亡的关系。结果．失败时的中位年龄、PSA失效间隔时间和PSA加倍时间分别为76.6岁(四分位区间[IQR]: 71.8-79.3)、49.1个月(IQR: 37.7-87.4)和25个月(IQR: 13.1-42.8)。PSA失效后的中位随访时间为4.0年，45%的男性死亡，没有人死于前列腺癌，也没有人发生转移。PSA失效时，两者的年龄都在增加(HR: 1.14;95%置信区间:1.03—-1.25;)中重度共病的存在（HR:12.5；95%CI:3.81–41.0；)与死亡风险增加显著相关。结论.76岁以上的男性，在放疗后PSA失效后有明显的共病，PSA倍增时间>2年，似乎是在无ADT干预的情况下进行观察的良好候选者。

1.介绍

根据前列腺特异性抗原(PSA)水平、活检Gleason评分和美国癌症联合委员会肿瘤(T)分类，大约10%-50%的男性在前列腺癌接受外部放射治疗(伴或不伴雄激素剥夺治疗(ADT))后10年有复发的证据[1，2］.在一些特定的病例中，男性PSA复发的间隔时间较长，PSA加倍的时间较慢，PSA的上升反映了局部治疗的失败，挽救性局部治疗是一种选择[3.］.然而，对于大多数PSA失败的男性，ADT形式的全身治疗被认为可以延缓症状性转移疾病的进展。然而，放射后PSA失效后开始ADT的时间仍然是一个悬而未决的问题。鉴于前列腺特异性抗原(PSA)失效后在转移性临床症状出现之前的长期自然史[4]，以及在具有死亡风险的老龄化人群中与长期ADT相关的显著发病率，有必要确定患者亚群，这些患者可能会接受连续PSA和骨扫描监测，而不接受ADT。我们假设使用验证疾病指标如成人发病率评估(ACE) 27日发病率指数、年龄、PSA失败状态和预后因素,可能是一个能够识别可以避免ADT的男人和他们的生活没有发展转移的可能性高。

局部治疗后PSA失效改善预后的相关因素包括延长失效时间[5，较慢的PSA加倍时间[6，较低的格里森分数[7］.虽然随机试验（NCT00439751）调查辐射后PSA失效后ADT发酵定时，但目前我们目前缺乏预测可以安全地避免ADT的男性的患者特性。

我们回顾性研究了一组具有不利风险的局限性前列腺癌的男性患者，该队列纳入了一项前瞻性随机试验，即单独放疗或联合放疗6个月ADT，患者基线共病可用ACE-27共病指标[8］.我们评估了与死亡风险相关的临床特征是否能够识别出在PSA术后复发后不经ADT抢救的适宜观察的男性，这些男性在非前列腺癌死亡前没有临床进展到转移。

2。材料和方法

2．1．初始治疗、随访和队列描述

队列由参加随机试验的男性组成，辐射或辐射的6个月组合ADT [8］.入组时，所有男性均有局限性的中度或高危疾病(PSA > 10 ng/mL或Gleason≥7和2002年AJCC临床T分类T1b至T2b)，检查包括中央病理检查(AAR)、PSA值、骨扫描、骨盆计算机断层扫描或磁共振成像。放疗采用三维、两阶段的方法对前列腺和精囊进行，共70.35 Gy，分36个部分。组合由两个注射雄激素封锁LHRH受体激动剂(醋酸leuprolide 22.5毫克每3个月或戈舍瑞林10.8毫克每3个月)和非甾体类抗雄激素(flutamide 250毫克每8小时或bicalutamide每天50毫克,停止在85天之后的第二个政府LHRH受体激动剂)。研究入组时基线共病的特征是使用ACE-27仪器[9］.PSA失效前，男性每3个月随访一次，持续2年，6个月至5年，之后每年随访一次。

在最初纳入的206例随机研究中，108例(52%)有生化失败的证据，定义为比最低PSA值高出2 ng/mL。根据方案建议，其中53名PSA上升到>10 ng/mL的男性开始终生接受补救性ADT。两名男子接受了挽救性近距离放射治疗，以治疗局部复发。其余53名PSA复发的参与者也没有接受挽救性ADT，因为他们的PSA仍然<10 ng/mL ()或者因为严重的共病(）并构成研究队列。在PSA失败时，所有男性都会使用骨扫描重新恢复。此后，随访和重启由治疗医师自行决定，每年获得PSA，并获得骨扫描症状。死亡原因由治疗肿瘤学家确定，他们从患者从学习进入直到死亡。本次审查分析预期收集的研究数据被研究所制度审查委员会批准。

2.2。统计方法

2.2.1。按生存状态分层的患者特征

我们使用描述性统计包括中位数和四分位范围(IQR)来描述按生存状态分层的研究队列。分类协变量的比较使用Fisher精确检验。使用Wilcoxon秩和检验比较连续协变量[10］.从随机化日期开始计算PSA失效的间隔时间，并使用至少两个PSA值>0.2 ng/mL(假设为一级动力学)计算PSA倍增时间。

2.2.2。全因死亡风险

单变量和多变量Cox回归分析[11]我们在模型中包括已知患者、治疗和先前确定的预后标志物，包括初始研究治疗组（单独放疗与放疗加ADT）、PSA倍增时间（连续）、活检Gleason评分(≤7对≥8） 、临床T类（T1与T2）、PSA衰竭时的年龄（持续）、ACE-27共病（无或轻度与中度或重度）[9，以及PSA失效的时间间隔。PSA翻倍时间和PSA失效时间都进行了对数转换，并将其视为连续测量。分类变量的基线组包括单独放疗治疗组、活检Gleason 7或更少、T1、无或最小共病。计算每个协变量的未调整和调整风险比(HR)和相关的95%可信区间(CI)。

2.2.3。全因死亡率的估计

1减去Kaplan-Meier估计[12]计算总生存率，以估计PSA失败后的全因死亡率，并使用两个因素以图形显示分层为三组：PSA失败时的中位年龄和存在中度至重度共病与无或轻度共病（使用ACE-27指标）。所有原因估计值的比较组间死亡率采用对数秩检验。

所有值为双面和Bonferroni校正[13进行多次比较。所有分析均使用SAS软件(版本9.3;SAS Institute, Cary, NC)。

3.结果

3.1.按生存状态分层的患者特征

在整个研究队列中，PSA失败的中位年龄、PSA失败的间隔时间和PSA倍增时间分别为76.6年（IQR:71.8-79.3）、49.1个月（IQR:37.7-87.4）和25个月（IQR:13.1-42.8）。在PSA失败后4.0年（IQR:2.0-12.5）的中位随访中，我们观察到24（45%）死亡，除前列腺癌以外的所有原因，没有人有转移性疾病的证据。最后一次随访的PSA中位数为3.6 纳克/毫升（IQR:1.8-8.3）。

如表所示1，在最后一次后续的男性死亡的中位数在PSA失败的中位数为77.3岁，而活着的75.7岁（)死亡的男性更可能有中度至重度共病（41%对7%；)，更常见的活检Gleason≥7 (92% vs 62%;）.在最后的随访中，我们没有发现死亡和存活患者的其他前列腺癌特异性预后因素存在差异，包括PSA加倍时间(20.3个月vs 32.9个月;)，到PSA失效的间隔时间(47.2个月vs 57.4个月;)，以及最近的PSA水平（2.4对4.7 ng/mL；）.

３．２．全因死亡风险

单因素分析(表2)，在PSA复发但没有使用ADT的男性队列中，与死亡显著相关的因素是PSA失败时的年龄(HR 1.12;95%置信区间:1.02—-1.22;)和中度至重度共病(HR 5.32;95%置信区间:2.31—-12.3;）.类似地，在多变量分析(表2)，仅PSA衰竭年龄(AHR: 1.14;95%置信区间:1.03—-1.25;)和中度至重度共病(AHR: 12.5;95%置信区间:3.81—-41.0;)与死亡风险显著相关。

3.3.全因死亡率估计

出于说明的目的，我们基于失败的中位年龄和中学的中位数和中度至严重合并症的存在并绘制了累积死亡发生率的群组（图1）.PSA失效时年龄大于76.6岁且有中度至重度合并症的男性与只有上述一种特征的男性相比，明显更有可能死亡(或者既不是不利特征的人（）.具体而言，在PSA衰竭后4年，中位年龄和中位数（95％CI：53.5％-99.3％）的男性和中学性和严重的合并症的53.5％-99.3％死亡，而死亡率为16.4％（95％CI：5.6％-42.7％）比中位于没有最小的合并症的人。对于那些年龄大于中位或中度或严重的合并症的人，但不是两个因素，4年死亡率为39.2％（95％CI：22.1％-64.6％）。我们可以识别没有不利特征的人和只有一个人（）.

4.讨论

在这项研究中，我们确定了一组前列腺特异性抗原(PSA)患者，他们在接受或不接受6个月ADT的放射治疗后仅因危险和局限性前列腺癌复发，尽管保留了挽救性ADT，但在剩余预期寿命中不太可能进展为转移性疾病。具体来说,我们表明,男人都很长一段间隔PSA失败(平均49个月)和长PSA倍增时间(平均25个月)先进的年龄(平均76.6年),中度到重度疾病似乎不太可能发展为有症状的远处转移性疾病或死于前列腺癌。在PSA失败后，尽管保留了挽救性ADT，但估计只有14%的人群存活4年，所有死亡均与非前列腺癌相关。

在一个选择进行根治性前列腺切除术的健康队列中，从PSA失败到转移的中位时间为8年，从前列腺癌到死亡的中位时间超过10年[4]因此，需要更好地了解世卫组织，特别是那些因共病而预期寿命有限的患者，可以安全地避免使用挽救性ADT治疗。随机试验研究前列腺切除术中发现有淋巴结受累的男性早期和延迟开始ADT的作用[14以及晚期前列腺癌患者[15]对早期开始ADT有生存优势。目前尚不清楚这些以及其他来自晚期疾病男性的结果如何转化为后续辐射增加的人群。由于缺乏一项随机的加拿大试验(NCT00439751)，在放疗后PSA失效的男性患者中，早期与延迟ADT的结果，通常在共病和不良前列腺癌预后因素(如PSA加倍时间和PSA失效时间)的背景下做出决定。

使用这些现有的预后因素来指导治疗，其他小组也报道了与我们相似的结果。Faria和同事报告了一组285名接受体外放射治疗(有或没有ADT)并经历生化失败的男性[16］.使用方法类似于一个我们报告避免救助ADT男性长间隔失败(平均30个月)和慢一倍时间(平均26个月),他们与这些特征显示,在113名被调查的男,没有了转移性疾病或死于前列腺癌有近4年平均跟踪。Klayton和他的同事报告了一组432名男性患者，他们在接受体外放射治疗后出现了生化失败，随访时间超过3年[17]他们发现，仅在PSA倍增时间<6个月的男性中，挽救性ADT与前列腺癌死亡率的提高相关。该队列先前的一份出版物报告，在生化失败后未接受ADT治疗的89名PSA倍增时间>12个月的男性中，只有8%的人发生远处转移性疾病[18］.这些研究没有调查共病的作用。

虽然通过使用前瞻性收集的人在随机试验中注册的男性的预期收集的研究得到了加强，但它有几个潜在的限制。首先，在PSA失败之后开始或扣留ADT的决定是基于10ng / ml的PSA水平，而无需在1994年在研究时不欣赏PSA倍增时间的预后价值以来，没有考虑PSA倍增时间。。我们试图通过在多变量模型中包括PSA倍增时间来调整此问题。其次，含有53名男性，该研究不足以吸引最明确的结论，了解所有人可以扣留的所有男人;在老年人和更严重的男性中，数据显得足够强大，以提出这项建议。虽然PSA失败后的后续时间相对较长了4年的中位数，但它仍有多么持久的观察到对症状性疾病的持久性，特别是在年轻和健康的患者中。第三，我们在我们的模型中使用了中位年龄，基于统计标准，但在76.6岁的时候，平均卫生部男性的中位数寿命（RLE）是约10年的社会保障精才生活表贷款贷款建议建议为了在这群男性中扣留ADT，具有良好的预后因素和中度至严重的合并症，其中RLE将预期少于10年。最后，在研究中评估了该分子，因此可能不会完全匹配PSA失败时存在的那些存在;然而，ACE-27得分与对多变量分析的所有原因死亡率的风险显着相关的事实是放心。无论合并和ADT毒性之间的相互作用是否可以通过生活方式改变尚未进行测试，但有可能改变观察结果。

总而言之，我们的数据表明，年龄较大、健康程度较低、PSA失效间隔时间较长和PSA加倍时间较长的男性可以安全地避免PSA失效后的终生ADT发病率。考虑到共病和ADT使用之间的相互作用[19，抑制ADT实际上可能延长这些人的寿命。最终，它将采取随机试验的结果，其中共病是分层的，以明确回答的问题，ADT何时和在谁是有益的PSA失败。

利益冲突

没有一个作者报告任何可能不适当地偏向这项工作的财务或个人关系。

致谢

Neil E. Martin和Paul L. Nguyen获得前列腺癌基金会青年研究者奖的资助。

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