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前列腺癌
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前列腺癌/2013年/文章

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体积 2013年 |文章的ID 920612年 | https://doi.org/10.1155/2013/920612

•恩里克•b•达席尔瓦爱德华多·阿马拉尔爱德华多·l·诺拉,她c . de Victo罗德里戈大学生Atique,船底座c .闪避Valesca Anschau,路易斯·Zerbini,里卡多·g·科雷亚, ”解剖主要信号通路在前列腺癌的发展”,前列腺癌, 卷。2013年, 文章的ID920612年, 23 页面, 2013年。 https://doi.org/10.1155/2013/920612

解剖主要信号通路在前列腺癌的发展

•恩里克•b•达席尔瓦,1 爱德华多·p·阿马拉尔,1 爱德华多·l·诺拉,2 她c . de Victo,1 罗德里戈大学生Atique,3 船底座c闪避,1,4 Valesca Anschau,3 路易斯·Zerbini,5 和 里卡多·g·科雷亚6

1Departamento de Imunologia研究院Ciencias基于,圣保罗,Lineu教授加拉卡斯普雷斯特1730年,05508 - 900年圣保罗,SP,巴西

2Departamento de注意丹尼e Toxicologicas Faculdade de Ciencias Farmaceuticas,圣保罗,Lineu教授加拉卡斯普雷斯特580年,05508 - 000年圣保罗,SP,巴西

3Departamento de遗传e Biologia Evolutiva,研究院Biociencias,圣保罗,Rua Matao 277, 05508 - 900年圣保罗,SP,巴西

4加拉卡斯研究院Israelita教学尽管阿尔伯特·爱因斯坦,爱因斯坦627/701,05652 - 000年圣保罗,SP,巴西

5国际遗传工程和生物技术中心(ICGEB),癌症基因组医学生物化学和分裂,开普敦大学,7925年开普敦,南非

6孚-伯纳姆医药研究所,10901年北Torrey Pines,拉霍亚,CA 92037,美国

学术编辑器:克雷格·罗布森
收到了 2012年11月30日
修改后的 2013年3月25日
接受 2013年3月28日
发表 2013年4月29日(

文摘

前列腺癌(PCa)是最常见的恶性肿瘤之一,男性中找到。PCa的发展涉及到几个突变在前列腺上皮细胞,通常与发展变化,增强抗凋亡等死,本构扩散,和,在某些情况下,分化成雄激素deprivation-resistant表型,导致的外观castration-resistant PCa (CRPCa),导致患者预后不良。在这次审查中,我们总结最新发现有关的主要管制成信号通路,将导致PCa和/或CRPCa的发展。关键突变在某些通路分子往往与PCa患病率更高,通过直接影响各自的级联,在某些情况下,通过解除对一个相声沿着路径节点或连接。我们还讨论了可能的环境和nonenvironmental抗病诱导剂对这些突变,以及潜在的治疗策略针对这些信号通路。更清楚的了解一些风险因素引入这些信号通路的管制,以及这些管制通路如何影响PCa和CRPCa的发展,将进一步帮助发展的新的治疗方法和预防这种疾病的策略。

1。介绍

目前的长期无效治疗前列腺癌(PCa)促使越来越有兴趣了解背后的分子机制PCa肿瘤发生[1]。目前,主成分分析被认为是最常见的nonmelanoma男性肿瘤(2- - - - - -4]。根据目前的趋势在人口增长、PCa的发病率将在2030年超过170万新病例(5]。在美国,近280万人可能生活在这种情况下,2012年,大约240000新病例被诊断(3]。PCa主要影响老年人发病率较高(6,它在西方国家更为普遍7),平均寿命预期是至今已经有75多年的历史了。在发展中国家像巴西,PCa最近超过了人口的乳腺癌发生率,它已成为最常见的恶性肿瘤,每年大约有50000新发病例发生(4,5]。然而,有一个相当大的异质性的死亡率和发病率在不同的国家,可能由于可变外显率的一些危险因素如年龄、种族、遗传(家族史),饮食和环境因素(8),以及行为因素,如经常食用乳制品和肉类(9)、吸烟和性行为(10]。

等代理的饮食,生活习惯,和接触化学药剂与PCa的风险开发(8]。例如,一个广泛的研究由PCa预防试验集团(美国西雅图)发现高多不饱和脂肪的摄入量之间的相关性和激进的PCa的发展11]。确凿的这项研究中,很强的相关性被发现肥胖和激进的PCa发展之间(超过50%)在非洲和高加索人(12]。例如在巴西,PCa更频繁地与高社会经济类(13]。动物脂肪消耗的增加和减少纤维消费,随着sedentarism,已经提出与PCa进展的风险更高,在其他类型的癌症14]。因此,脂肪消耗PCa的似乎是一个主要的风险因素。农药暴露之间的关系和与荷尔蒙相关的癌症,如主成分分析、被广为讨论自1990年代末(15]。另一方面,一些研究具有负相关性轻微接触阳光更高的死亡率或发病率PCa (16]。然而,潜在的因素诱导PCa还没有完全理解。

男性的前列腺肿瘤的发展通常是缓慢的,在4到10年开发一个0.4英寸的肿瘤(17]。PCa开始当semen-secreting前列腺细胞变异成肿瘤细胞增殖分裂的水平更高。最初,前列腺细胞开始扩散导致肿瘤形成的前列腺的外围区域。随着时间的推移,这些肿瘤细胞最终将进一步侵犯邻近器官,如精囊、直肠、膀胱和尿道(18]。在最初的转移阶段,恶性肿瘤细胞从原发肿瘤脱离原来的站点和迁移通过血液和淋巴管(19]。在以后的阶段,最终癌细胞扩散到更多的远端器官,包括骨骼、肝脏和肺(18]。

PCa处理进行了主要由手术和(或)放疗由于亲密器官定位(4,20.]。前列腺切除术通常会导致一个很好的预后较低的风险死于术后PCa (21]。然而,管制生产和分泌生长因子的PCa微环境内的基质细胞,以及突变雄激素信号通路组件和进一步生理修改,包括血管生成、当地移民,入侵,内渗,循环,和外渗的肿瘤,可能导致系统性复发的癌症,包括焦在晚期肿瘤的外观22- - - - - -26]。在这种情况下,首选的治疗方法是基于雄激素阻断疗法(ADT),主要包括luteinizing-hormone-releasing激素(LHRH) [20.]。在先进的PCa, ADT仍然是最有效的治疗在初始阶段,尽管其临时效果(一般来说,在18到24个月之间)(20.,27]。

为了研究PCa,多种细胞系模仿androgen-dependent和androgen-independent致癌的形成被广泛使用28]。这些细胞株使研究者直接测试一系列的抗肿瘤候选药物,如肿瘤细胞凋亡诱导物(29日)或增强的抗肿瘤免疫反应(30.),以及评估的基因基础PCa (31日),进一步解读癌症发展中的生物学特性(32,33]。与在体外研究,一些动物模型已经被开发以确认在体外结果通过使用更多的临床相关的方法34,35]。小鼠模型的主成分分析可以得到系统性诱导基因突变(36],异种移植[37),或者通过doxycycline-based诱导系统中的特定的靶基因过表达喜欢的一种蛋白激酶,进而诱发肿瘤发生[38]。

许多基因改变可能负责PCa感应,而突变基因的表达蛋白质,参与多种细胞信号过程可以影响细胞死亡或生存的决定39]。在本文中,我们将讨论主要的细胞信号通路的作用在主成分分析的进展和一些潜在的策略来防止这种恶性的结果。

2。在前列腺癌雄激素受体信号通路

2.1。途径描述

雄激素受体(AR)信号通路促进上皮细胞的分化成男性泌尿生殖结构和编码蛋白质的正常功能所需的前列腺癌和精子发生的启动和维护20.,40]。基于“增大化现实”技术是核受体作为转录因子(20.),它是由四个截然不同的功能域和许多其他甾类激素受体(图1)。第一个区域是由一个n端结构域(元)活跃起来从而具有转录激活功能(AF-1),执行两个转录激活单元(TAU-1和TAU-2)。第二个区域是一个高度保守的DNA结合域(DBD),负责DNA结合特异性和促进的二聚作用和稳定AR-DNA复杂(20.,27]。COOH-terminal的配体结合域(小黑裙)是另一个受体部位适度守恒和同样重要的调解绑定类固醇激素,这是基于“增大化现实”技术的主要特征信号通路(20.]。这个网站还负责直接绑定AR和伴侣之间复杂的(一半),使受体的活性,但在空间构象,使亲和力雄激素(41]。绑定到雄激素,Hsp的能级和释放从这复杂的基于“增大化现实”技术,进一步使二聚,然后把原子核(27]。第四个AR地区包含铰链区,一个短的氨基酸序列之间的小黑裙DBD和拥有核本地化信号(NLS)。这个地区也是重要的基于“增大化现实”技术的易位细胞核通过与细胞骨架蛋白的交互Filamin-A (FlnA) [20.),其细胞质本地化与转移性和hormone-refractory表型(20.,42]。


图1
前列腺癌雄激素受体(AR)的信号。(a)的示意图表示AR基因,突显出一些主要的基于“增大化现实”技术及其外显子突变本地化。(b)示意图表示的基于“增大化现实”技术的蛋白质结构与功能域的迹象。(c) AR-mediated信号通路。激素受体(AR)信号通路的易位始于细胞质的睾丸激素,它可以转化成二氢睾酮(DHT),然后进一步促进受体二聚作用及其迁移到细胞核。各种信号,包括,差别PTEN-dependent对这些也可以合并基于“增大化现实”技术的稳定和进一步激活(表示)。
2.2。通路中断与PCa和治疗目标

CRPCa的主要原因之一是基于“增大化现实”技术的过度,可以相关基因扩增或转录和/或平移upregulation和减少退化。AR基因扩增CRPCa大约80%的情况下,观察到的这种类型的癌症中最常见的基因改变(43]。然而,基因扩增只能部分解释基于“增大化现实”技术的过度,和其他机制来促进这种增强调查(27]。AR调节许多基因通过绑定AR-ligand复杂的DNA,特别是雄激素受体结合位点(arb)或androgen-responsive元素(战神)。这些结合位点可能接近目标基因或作为远端增强剂。PCa过程期间,许多雄激素调节基因包括UBE2C CND1, p21和p27上调43,44]。在大多数CRPCa条件,基于“增大化现实”技术的超表达是发现,前列腺细胞表现出更多的灵敏度低浓度的配体45]。

AR基因突变是罕见的在主成分分析的初始阶段,但他们是非常普遍的在CRPCa [43]。这些突变可能扩大对nonandrogenic基于“增大化现实”技术的特异性分子,或者他们可以绕过一个适当的配体转录活动的必要性(27]。相当数量的基于“增大化现实”技术的突变特征,显示的滥交行为由肾上腺雄激素受体在激活的高潮和其他类固醇激素,包括脱氢表雄酮(DHEA),孕激素,雌激素和皮质醇27]。这一现象使得前列腺上皮细胞生长在一个androgen-refractory (40,43,46]。为此,有三个特定的基于“增大化现实”技术的区域突变似乎给特定的属性(图1)。第一个地区701年和730年之间残留,使抗肾上腺雄激素,glucorticoids和孕激素(27,43),和突变L701H V715M, V730M负责影响这些属性(27,43]。在第二个区域,残留874 - 910之间,T877A突变被描述为最常见CRPCa [43]。这种改变似乎影响到基于“增大化现实”技术通过改变配体特异性的立体化学绑定口袋,扩展频谱的配体能够结合AR。这使得脱氢表雄酮等激素,雌激素,孕激素,可的松,皮质醇激活基于“增大化现实”技术(27,40,43]。另一个突变(H874Y)还负责增强转录敏感性对类固醇的基于“增大化现实”技术如肾上腺雄激素或抗雄激素(43]。第三个突变站点之间发生残留670 - 678,坐落在铰链和小黑裙的边界地区,transactivation活动增强的基于“增大化现实”技术以应对二氢睾酮(DHT)。其他氨基酸的突变也发生但在低频率(27]。

转录因子发挥关键作用的基于“增大化现实”技术在基因调控表达和行动积极的还是消极的。例如,营地反应元件结合蛋白(分子)已报告在PCa进展显著增加,最终提高基于“增大化现实”技术的转录水平(46]。原癌基因的Myc在癌症的形成过程中是众所周知的参与(46),它还参与AR转录,作为根治性前列腺切除术后生化复发的预测(RP) [46,47]。激活蛋白1的成员(AP-1) c-Jun抑制AR的表达,但它也充当一个共激活剂的受体(46,47]。另一个积极调节AR转录的转录因子是FOXO3a, Foxo-response元素结合的基于“增大化现实”技术的启动子区域。淋巴enhancer-binding因子1 (LEF1)是核传感器表明Wnt信号之间的联系和PCa,随着Wnt1导致LEF1的激活增加AR转录(46]。其他转录因子,如NF -κB和Twist-1,与AR表达有正相关关系,这表明一个关键的角色在发展和CRPCa状态(46]。

基于“增大化现实”技术的另一个机制来绕过配体的要求活动是基于“增大化现实”技术的成绩单的剪接变体的存在。可变剪接事件发生在大约90%的人类基因和此类事件在PCa(很明显27,43),事实上,它是一个重要的机制,PCa抵抗AR-targeted CRPCa治疗和进一步发展。最近的研究已经确定了几个基于“增大化现实”技术的剪接变体,尽管略有不同的结构,一个共同特点是没有这些亚型的小黑裙和AF-2域(41]。小黑裙的缺失导致损失的镇压活动这一领域的受体和潜在hormone-independent AR活性(41]。有人建议,一些基于“增大化现实”技术的变异可能独家细胞质功能,尽管它已经证明了截断AR变体仍然显示核本地化,足以支持转录活动41]。它也表明,这些基于“增大化现实”技术的变异可以访问的独立核一半女伴复杂(41]。这些变异的临床意义目前正在调查,由于频繁的识别这些剪接变体在PCa转移和CRPCa [27),这些分子可以设想为潜在的治疗靶点。

改变的基于“增大化现实”技术的转录激活诱导对前列腺细胞增殖和生存。例如,据报道,雄激素的转录增强SENP1, SUMO-specific蛋白酶家族中的一员,表明基于“增大化现实”技术的信号通过蛋白酶的规定是基于正反馈机制(48]。同样,调节细胞周期调节细胞周期蛋白D1的SENP1有助于癌症恶化[49]。因此,SENP1已成为一个重要的预后标志物和治疗目标(38,49]。此外,考虑到基于“增大化现实”技术的受体是一种磷蛋白质,改变其磷酸化形象显然会影响它的功能(20.,27,40]。药物制剂的使用,调节AR转译后的组合可以被认为是一个替代方法进行进一步的干预措施。

3所示。NF -κB通路在前列腺癌

3.1。途径描述

核因子(NF -κBκB)信号通路参与各种physiopathological条件,包括炎症、自身免疫性疾病和癌症。在人类身上,NF -κB家庭由五名成员组成:p65 (RelA), p100 / p52,施敏原著/ p50:和RelB(图2(一个))。NF -κB蛋白形成人类——或者heterodimeric结构,激活后,通过绑定函数作为转录因子κ沿着DNA B增强网站。规范化NF -κB通路包括磷酸化的抑制κB我的蛋白质κB激酶复杂(IKK) (IKK催化亚基组成α和IKKβ和监管脚手架蛋白NEMO),导致我的泛素化和进一步退化κB的蛋白酶体,从而释放NF -κ二聚体可能促使细胞核和激活κB-responsive目标基因。相比之下,非规范NF -κB通路检测到更多的特异性的方式(包括淋巴组织和免疫相关细胞),它涉及一个IKKα端依赖p100处理而不是典型的我κB降解。非规范途径被激活特定的刺激,包括淋巴毒素-β(LTβ)和B细胞激活因子(金属),而更广泛的光谱规范化途径被激活的刺激,如肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)和白介素1 (il - 1)和常与肿瘤发生有关,包括白血病、淋巴瘤,一些实体肿瘤(50- - - - - -54]。一些NF -κB目标基因具有重要的抗增殖和凋亡的作用,可能导致开发、发展,某些肿瘤细胞的耐药性。

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(一)
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(b)
图2
κ κ κ κ κ κ κ κ α κ β κ γ κ ε κ κ κ κ α β γ κ κ κ κ κ κ κ κ κ NF -B信号和前列腺癌。(一)NF -域结构我家庭成员及其直接调节器B和IKK。最后两个NF -B成员p50 p52来自施敏原著和p100, c端处理的。所有NF -B家族成员包含一个氨基端Rel-homology域(RHD)管理DNA结合,蛋白质二聚,我和交互b . Rel亚科,RelA RelB,:,也含有c端转录激活域(少量)和亚基RelB有一个额外的亮氨酸拉链(LZ) n端域。我的主要包括我的家人B,我B,我B,我B和BCL-3蛋白质(p100也有我b蛋白在非规范途径)。我的⊙用途制造B蛋白包含ankyrin-repeat图案()c端区域与NF的RHD -互动B蛋白然后防止其核易位和DNA结合。我的B激酶(IKK)复杂主要是由两个催化亚基IKK1(或IKK)和IKK2(或IKK)和支架蛋白尼莫(或IKK)。IKK1和IKK2结构相关,包含一个登陆点域和一个helix-loop-helix地区(通过),c端部分包含NEMO绑定域(NBD)。尼莫有α螺旋区域连同两个卷曲螺旋(CC)区域和一个假定的锌指(ZF)的域。(b) TNF-dependent NF -B信号通路。正常细胞的规范化途径是用作信号通过一个例子TNF受体。我激活IKK复杂的磷酸化B,然后被蛋白酶体降解。我在退化B,NF -的子单元B释放以及复杂的自由迁移到细胞核。规范化NF -B通路在前列腺肿瘤细胞通常持续激活,可能是因为增加水平的特定受体如TNF受体(TNFRs),这大大增加B退化和NF -的易位核激活B二聚体B- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -responsive基因参与肿瘤的发展和进展。此外,待定酪氨酸激酶subpathways导致尼克激活,导致本构IKK活动然后本构NF -B激活在前列腺癌雄激素受体阴性细胞系。
3.2。通路中断与PCa和治疗目标

分子NF -战略目标κB可以抑制前列腺癌方面的进一步预防和治疗(55- - - - - -58]。例如,特定IKK抑制剂的影响生长和存活的androgen-dependent和独立的PCa细胞系已确定。结果表明,无论基于“增大化现实”技术的地位和雄激素依赖性,细胞生长是非常影响59]。因此,NF -的识别κB响应基因与PCa级数表示关键一步了解和治疗这种疾病。一些基因改变已确定的肿瘤组织与正常组织之间的微分mRNA的表达。例如,在androgen-independent前列腺肿瘤发生,NF -κB表达升高mRNA和蛋白水平(60]。这些研究表明NF -κ在PCa B通路可以持续激活,因为增加的表达白介素6 (il - 6)在androgen-independent PCa细胞系(曲泽和DU145)一直观察到。这种放松管制的il - 6表达在前列腺癌细胞实际上是主要由本构NF -κB激活(61年),这激活发生涉及上游效应器NF -通过信号转导κB诱导激酶(尼克)和IKK。因此,NF -κB还目标转录监管前列腺特异性抗原的元素,这是发展的一个重要标志和PCa的进展62年,63年]。

促炎细胞因子TNF -α,一个典型的NF -κB诱导物和下游靶基因,PCa中高度表达,TNF受体TNFR1上级和TNFR2也表达在肿瘤上皮细胞相比正常前列腺上皮细胞(图2 (b))[64年]。肿瘤坏死因子的水平α血清与病理相关数据和主成分分析患者的预后65年]。高表达的肿瘤坏死因子-α与提高了PCa的存活和增殖细胞,血管生成,转移,化疗药物反应的变化(66年]。实验使用曲泽和DU145细胞系对待psoralidin (TNF -α细胞因子抑制剂)表明,这可能是一个潜在的治疗目标。肿瘤坏死因子-α抑制由psoralidin抑制NF -κB通过p65和其他上游分子,包括生存蛋白家庭iap(细胞凋亡蛋白的抑制剂)67年]。IAP蛋白抑制两个主要途径,通常还存在启动激活半胱氨酸蛋白酶,线粒体(内在)和死亡受体通路(外在)。联合抑制iap和TNF -α对PCa疗法可能是有吸引力的,因为iap调节凋亡事件和TNF -α通过NF -影响细胞的存活和增殖能力κB (68年]。

最近的临床数据和在体外研究表明,NF -κB直接干扰信号。NF -κB与AR表达增加有关和更高的绑定活动androgen-independent异种移植(69年]。事实上,基于“增大化现实”技术被描述为一个NF -κB目标基因,而p65 / RelA活动原因增加了AR mRNA和蛋白水平(70年]。此外,内生AR表达可以诱导p65人类前列腺癌细胞,这个感应与下游AR的表达增加有关目标和增强前列腺癌细胞的生长和/或生存率(70年]。复杂地层包括非规范p52和基于“增大化现实”技术也被描述,它导致增加核本地化和绑定的基于“增大化现实”技术的DNA即使没有它的配体。这ligand-independent非规范NF - AR激活有相似之处κB信号,因为路径依赖IKK1活动使磷酸化STAT3磷酸化的p100前体和(71年]。NF -κB和STAT3分享目标基因在肿瘤发生的一个子集,包括PAI-1 Bcl-3, bcl - 2, GADD45β。为此,STAT3和NF -之间的合作κB通路是必需的(72年),在这样一种NF -κB成员身体与STAT3交互。这种相互作用可以导致协同特定基因转录或镇压由NF -κB / STAT3。有人建议,nonphosphorylated STAT3可以绑定到NF -κB复杂,从而促进其激活IKK的独立活动,支持这个想法,STAT3可能延长的存在活跃的NF -κB在细胞核中二聚体。因此,STAT3可能代表一个重要的机制,确保连续NF -κB激活肿瘤细胞(72年]。

NF -的监管κB的肿瘤抑制基因p53也被观察到在许多类型的造血和实体肿瘤(73年]。p53和NF -之间的互动κB显示,尽管它作为肿瘤抑制,NF -κB成为激活p53复活后即使p53诱导细胞凋亡NF -需要参与κNF - b .因此,激活κB细胞凋亡是另外相关hyperactivation p53的73年]。因为NF -κB和p53可最终激活同样的刺激,平衡他们的活动对细胞命运的决定是至关重要的。这两个之间的通信通路的一个重要机制是绑定对CBP和p300的竞争,这是必要的,这些因素的选择性激活(74年]。

4所示。前列腺癌的PI3K / AKT通路

4.1。途径描述

磷酸肌醇的3-kinase / AKT (PI3K / AKT)途径是一个关键的信号转导途径将多个类膜受体与许多重要的细胞功能,如细胞生存、增殖,并分化(75年- - - - - -77年]。PI3K分子分为三个主要类:一级(IA和IB)分子,具有催化和调节亚基,可以绑定到受体酪氨酸激酶,G蛋白耦合和致癌蛋白受体,如小G蛋白RAS,信号转导,和类II和III分子有一个催化亚基,可以绑定几个受体,如rtk或细胞因子受体(第三类分子已被证明是重要的介质通过哺乳动物雷帕霉素靶信号,mTOR)。PI3K激活之后,这些分子可以诱导招聘和丝氨酸/ threonine-specific蛋白激酶的激活一种蛋白激酶(也称为蛋白激酶B, PKB) phosphorylation-induced激活跨膜磷脂酰肌醇(4、5)酮糖(PIP2)磷脂酰肌醇(3、4、5)联结(PIP3)。PIP3可以通过其招募AKT pleckstrin同源域(78年,79年),一个保守蛋白质模块确定在许多蛋白质参与细胞信号或作为细胞骨架成分。AKT激活可以随后使磷酸化,激活其他蛋白质,如mTOR、糖原合成酶激酶3,FOXO成员(forkhead框转录因子家族)。最终,AKT的行为诱导和调节一系列大型的细胞过程80年,81年]。考虑到PI3K / AKT信号细胞生存和增殖有关,它是合理的链接PI3K / AKT癌症发展。

4.2。通路中断与PCa和治疗目标

PI3K / AKT通路是管制在大多数实体肿瘤(82年]。在PCa,据估计,mTOR / PI3K / AKT信号上调30% - -50%的情况下,往往由于PTEN功能的丧失83年,84年),导致AKT hyperactivation。PTEN(磷酸酶和tensin同族体)负责的去磷酸化PIP3 PIP2,通过这种方式,消极控制PI3K / AKT信号的活动。有趣的是,目前尚不清楚是否或如何直接AKT的突变会导致PCa (85年]。PTEN在PCa haploinsufficient,及其基因剂量与PCa进展,全损的函数可以与更高级的主成分分析,可以看到在人为创造的小鼠模型86年]。完成PTEN的失活导致前列腺癌的PCa表型在老鼠模型中,这表明其他突变可能开车的外观更具侵入性肿瘤87年]。事实上,p53的突变或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27KIP1、结合PTEN的损失时,与更激进的PCa在活的有机体内(87年,88年]。除了PTEN基因缺失,其他机制似乎有助于PTEN功能的丧失。例如,小分子核糖核酸的作用(microrna) -单链RNA序列的功能基因的转录后的监管机构表情PTEN失活最近描述,描述的miR-22和mir - 106 b ~ 25PTEN针对microrna表达异常的PCa (89年]。它也知道核排除PTEN对肿瘤的发展很重要,包括PCa (90年]。事实上,它被描述核PTEN与anaphase-promoting复杂交互(APC / C)并引发其与背景(APC / C激活蛋白),从而提高APC-CDH1复杂的抑制能力促进细胞分裂(91年),从而表明核PTEN PCa抑制的作用。

AKT hyperactivation诱发高增殖水平和抗细胞凋亡,其中一个例子是阻力。小道是肿瘤坏死因子超家族的一员,特别是促进细胞凋亡在肿瘤细胞(92年]。事实上,治疗PI3K的PCa细胞抑制剂LY294002细胞凋亡敏感的细胞TRAIL-induced [93年]。过度PI3K / AKT激活细胞中观察到PCa伴随着某些PI3K子单元的存在通常不表达non-hematopoietic细胞,如p110δ。增强p110δPTEN的表达与抑制活动,进一步AKT激活(94年]。除了p110δ,转基因小鼠p110组成型表达β表明,该分子也可以导致肿瘤的形成(95年]。

PI3K / AKT途径似乎行动与其他蛋白质与PCa细胞生长。例如,一种蛋白激酶与MST1,一种serine-threonine激酶(96年]。Mst1中起关键作用的规定程序性细胞死亡,与PCa发展(96年]。发现有趣的是,MST1 AR-chromatin复合物,并迫使MST1降低AR的表达绑定androgen-responsive元素沿着PSA启动子(97年]。MST1也抑制了PCa细胞生长在体外和肿瘤的生长在活的有机体内(97年]。一种蛋白激酶是一个高度保守的残留刺能够使磷酸化120年MST1,导致抑制激酶活性和核易位,以及用力推的自身磷酸化183年(98年),在PCa发展有积极的作用。另一个例子涉及到一个叫做醋酸non-membrane酪氨酸激酶激酶(Ack1)被上游受体和AKT通过磷酸化酪氨酸- 176,支持发展的主成分分析(99年]。polycomb集团也沉默可以磷酸化蛋白质Bmi1 AKT,增强其在PCa致癌潜力。过度的Bmi1可以结合PTEN haploinsufficiency导致前列腺(外来致癌物的形成One hundred.]。最近,它被描述的缺陷Sprouty蛋白2 (SPRY2)行为与表皮生长因子受体(EGFR)系统(RTK)和损失PTEN开车hyperactivation PI3K / AKT通过增强RTK贩卖PCa (101年]。同样重要的是要注意,胰岛素样生长因子(IGF)是一种蛋白激酶信号上游效应,和IGF老年病AKT()可以促进PCa的发展在活的有机体内(102年,103年),这表明之间的战略位置图IGF PCa和AKT信号。最后,Myc致癌基因,PI3K / AKT通路的下游目标,通常调节在许多类型的癌症104年),似乎发展的协同作用和AKT前列腺肿瘤发生改变,例如,其灵敏度mTOR [105年]。PI3K / AKT信号在主成分分析的影响是详细的图3。


图3
β β β β 前列腺癌的PI3K / AKT信号。PI3K / AKT可以诱导增强激活肿瘤细胞通过直接下游的影响。同时,这个途径(和下游靶基因)可能会影响erk的行动,这可能导致抑制AR-dependent激活,从而有利于AR-independent增长。相反,基于“增大化现实”技术的路径目标基因可以限制PI3K / AKT途径,支持一个AR-dependent肿瘤的生长。一个管制PI3K通路(通常是由于突变或null PTEN)也可以抑制Ras / MEK / ERK通路,通过加强AKT激活。PI3K / AKT还可以增强的存在稳定的金属蛋白酶受体(MT1-MMP),这有利于对这些肿瘤细胞侵袭性和转移性表型。TGF(通过TGF信号3结扎)可以有双重角色在PCa PI3K / AKT细胞;例如,良性的细胞系增强一种蛋白激酶的表达和随后的TGF后激活的途径3参与;恶性细胞系加强在应对TGF PTEN的表达3参与。最后,在PCa N-cadherin增强表达细胞导致增强生产CCL2,这避免了自噬通过PI3K / AKT通路。

在主成分分析的背景下,各种各样的新药物针对管制PI3K / AKT通路的发展。天然产物如Ethanolic楝叶提取物(ENLE) [106年),β石竹烯氧化物(107年),和饮食类黄酮非瑟酮(108年)被描述为在PCa anti-PI3K / AKT活动的细胞。其他药物,如姜黄素,可以抑制一些信号通路包括一种蛋白激酶(109年- - - - - -112年]。合成药物,如kn - 93,可以抑制PCa androgen-independent细胞生长的方式,通过激活和生产活性氧(ROS),防止AKT激活(113年]。其他药物,如环球数码创意- 0980,可以通过直接抑制PCa细胞增殖抑制类我PI3K和mTORC1/2 [114年]。HIF-1蛋白质转录反应对缺氧和监管者的同样重要的血管生成和肿瘤生长。一个HIF-1α抑制剂抑制PI3K / AKT通路被描述在PCa细胞系(115年]。另一个例子是藤黄酸,这限制了PCa的发展通过抑制PI3K / AKT和NF -κB通路(116年]。几个mTOR测试控制的发展androgen-independent PCa (117年]。应该注意的是,目前有几位AKT抑制剂在临床试验中118年]。例如,塞来昔布、环氧酶2 (cox - 2)抑制剂,防止描述一种蛋白激酶磷酸化通过钝化其上游激酶基因(119年]。Perifosine磷脂模拟,也可以逮捕PCa细胞周期G1 / S或通过一种蛋白激酶抑制G2 / M,虽然失活的机制还不完全理解(但可能PDK1-independent方式)(120年]。染料木素,天然的大豆异黄酮,可以直接抑制一种蛋白激酶,随后抑制NF -κB PCa的激活和诱导细胞凋亡细胞(121年]。另一方面,解除管制PI3K / AKT通路在PCa进展的原因似乎是抵抗一些抗癌药物;是CRPCa抵抗舒尼替一个例子,这是与PTEN表达的损失(122年]。

5。JAK / STAT通路的前列腺癌

5.1。途径描述

Janus激酶/转录信号传感器和催化剂(JAK / STAT)途径被认为是一个重要的membrane-to-nucleus级联,这可能是由各种各样的刺激激活活性氧等细胞因子,生长因子(123年- - - - - -127年]。JAK / STAT的正常发育和细胞内稳态所需主瀑布,以及控制的细胞增殖、分化、细胞迁移,细胞凋亡(124年]。具体地说,这个途径是必不可少的调节许多physiopathological过程包括造血作用,腺发育,免疫反应,脂肪形成,和性二态的增长128年,129年]。简单,信号激活发生在特定的诱导物(例如,il - 6)结合,诱发各自的受体亚基的寡聚化(如细胞因子受体),导致信号传播receptor-associated酪氨酸激酶的磷酸化,称为JAK1-3和Tyk2 [130年,131年]。特别是木菠萝激活发生在受体亚单位进入近距离(配体识别之后),并允许cross-phosphorylation酪氨酸激酶。随后,木菠萝诱导激活的受体磷酸化现在作为额外的木菠萝对接网站目标包括主要基质被称为信号传感器和激活转录因子(统计)。STAT蛋白有双重作用的信号转导和转录激活下游的磷酸化事件。事实上,STAT磷酸化允许其他统计的二聚作用,最终核由输入蛋白α与易位α5、核导入系统。在细胞核内,化学活性数据绑定到特定的监管沿着DNA序列,导致目标基因的激活或镇压[132年- - - - - -135年]。

5.2。通路中断与PCa和治疗目标

STAT转录因子家族在许多人类肿瘤持续激活。从这个意义上说,这些蛋白质控制各种细胞增殖等事件,分化,细胞生存。广泛的研究表明,这个途径是调节在一个广泛的癌症136年- - - - - -140年]。某个成员,STAT3,已被证明是既定的活跃在许多人类肿瘤细胞系以及原发性肿瘤,包括血液学的恶性肿瘤(141年]。例如,STAT3的本构激活与乳腺癌易感性相关癌症1 (BRCA1)表达式在某些肿瘤细胞系(142年]。此外,BRCA突变基因可以增加乳腺癌易感性,卵巢癌和前列腺癌139年,143年- - - - - -145年]。BRCA1和BRCA2相关生物过程包括DNA修复,细胞循环控制检查点和转录调控。具体来说,BRCA1执行不同的但更一般的函数,当传感器/信号传感器和效应器组件响应DNA损伤通过同源重组,而BRCA2函数更局限于DNA修复,调节RAD51重组酶的激活,这也是需要同源重组(139年,146年,147年]。已经证明在PCa细胞,BRCA1与JAK1/2相互作用,导致STAT3磷酸化和最终的诱导细胞增殖和抑制凋亡细胞死亡(142年]。

STAT3目标其他与细胞周期调控相关的基因(141年,148年]。Upregulation抗凋亡STAT3诱发Bcl-related基因的一个子集,包括bcl - 2, Bcl-XL,生存素,和mcl1被描述在PCa和许多其他肿瘤(141年]。另一个目标STAT3基因是proangiogenic血管内皮生长因子(VEGF),参与肿瘤入侵和蔓延,直接调节几个基质金属蛋白酶酶与肿瘤细胞入侵(141年,149年- - - - - -152年]。此外,高水平的STAT3在恶性肿瘤和正常组织邻近肿瘤已发现,这表明STAT3激活可能发生之前检测前列腺癌的组织学变化(153年]。此外,JAK / STAT3信号抑制PCa细胞生长抑制和凋亡154年]。事实上,STAT3抑制被认为是一个好的策略,促进细胞增殖的控制,因此,肿瘤生长和转移的形成(155年]。

il - 6的另一个因素被发现是调节在PCa患者的血清。il - 6的信号是很重要的调节细胞生长和分化和免疫介导的抵抗感染。不平衡的il - 6生产在几种疾病的发病中扮演重要角色,如骨质疏松症、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病和癌症(156年,157年]。几项研究已经表明il - 6在促进PCa过程一个重要的角色。PCa白介素及其受体表达细胞调节IL-6R [158年),以及循环的il - 6水平升高患者转移PCa和CRPCa159年- - - - - -161年),关联il - 6生产癌症发病率(162年- - - - - -164年)和微分自分泌和旁分泌调制的PCa细胞系(141年,164年- - - - - -166年]。它已经表明,il - 6表达的沉默RNA携带的PCa细胞系大大减少细胞生长,这事件的差别是伴随着对这些bcl - 2, Bcl-xL,和一种蛋白激酶的磷酸化,MAPK和STAT3两种在活的有机体内和在体外(167年]。il - 6的刺激,androgen-responsive PCa细胞系也激活STAT3,进一步结合C / EBPδ启动子区域,诱导其表达。C / EBPδ属于CCAAT /增强子结合蛋白(C / EBP)家族的转录因子和细胞生长的调节中扮演着关键角色和命运168年- - - - - -170年]。事实上,C / EBPδ在PCa(过度导致抑制肿瘤生长171年]。另一方面,治疗后与il - 6, androgen-independent PCa C / EBP细胞没有表现出明显增加δ基因表达或抑制增长171年]。然而,在PCa病人,C / EBP的表达δ在转移主要PCa相比显著降低(172年]。总之,C / EBP的感应δ超表达可能函数作为替代PCa的预防和/或治疗。在PCa JAK / STAT通路的影响是详细的图4。


图4
δ δ 前列腺癌的JAK / STAT信号。(1)JAK / STAT通路被发现在PCa持续激活细胞,导致肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡抑制由STAT3激活。(2)BRCA1/2需要在正常细胞DNA修复。然而,在主成分分析中,BRCA1可以绑定STAT3促进JAK / STAT3激活。(3)基于“增大化现实”技术是一种良好的相声PCa的途径。当激活时,基于“增大化现实”技术可以绑定到STAT3导致激活JAK / STAT的级联,在重要的诱导细胞增殖和细胞凋亡抑制。(4)在压力条件下,ATF3被激活和维护起着关键作用的细胞完整性和体内平衡。ATF3通过与基于“增大化现实”技术的互动,导致抑制雄激素信号,因此,细胞增殖的抑制作用。然而,ATF3 PCa细胞中表达下调,表明这个途径提供了一个防御癌症的重要机制。(5)同样,C / EBP需要被绑定到STAT3抑制细胞增殖。然而,C / EBP通常表达下调在PCa,因此,它可以作为一个战略发展的治疗药物对PCa的增长。

6。MAPK通路在前列腺癌

6.1。途径描述

有丝分裂原激活蛋白激酶的激酶(MAPKs)组成一个家庭有一个重要的角色在肿瘤的生长和转移173年- - - - - -175年]。MAPKs可分为三个亚科:extracellular-signal-regulated激酶(erk)的c-Jun n端激酶(物),和p38 MAPKs物,组成压力激发了蛋白激酶通路(175年]。所有MAPKs与胞内代谢的调控,基因表达、细胞生长和分化,细胞凋亡,应激反应(176年- - - - - -182年]。有一个伟大的证据表明改变MAPKs极其重要的规定在癌症发展(183年]。

大量的细胞外信号启动绑定和激活MAPK信号的受体酪氨酸激酶受体(rtk)或g蛋白耦合(GPCRs)(图5)。在ERK的情况下,通过这些受体激活导致下游效应器的招聘,包括生长因子receptor-bound蛋白2 (Grb2)和蛋白酪氨酸磷酸酶non-receptor类型11 (PTPN11 / Shp2),导致招聘Gab1 (GRB2-associated结合蛋白1)和SOS (Sevenless的儿子)。然后,SOS蛋白质交流GDP Ras蛋白三磷酸鸟苷。Ras-GTP复杂能够激活RAF激酶,一个MAP-kinase-kinase-kinase (MAP3K)的上游组件ERK通路,进而MEK磷酸化激酶(MAP2K),随后,磷酸化,激活下一个组件MAPK / ERK通路(184年]。rtk与Ras交互,或其他成员的总科,是多元化的,包括表皮生长因子受体(EGFR), c - kit,血小板源生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR),纤维母细胞生长因子受体(FGFR)和fms-related酪氨酸激酶3 (flt3) [185年]。物可以由上游MKK4和激活MKK7激酶(186年,187年]。虽然有许多物基质,它仍然是具有挑战性的识别分子网络由个人物家庭成员。人们已经发现,物信号或者会导致细胞凋亡或细胞生存187年- - - - - -189年]。下游MAPKs的目标包括c-Jun, c-Fos, p53 [184年]。c-Jun和c-Fos形成一个复杂的称为AP-1(激活蛋白1)作为转录因子。MAPKs能够把细胞核,然后使磷酸化AP-1转录因子(c-Fos, c-Jun、ATF JDP家庭成员)调解的表达目标基因DNA包含TPA反应元素(过夜)190年,191年]。


图5
ERK和PI3K激活及其相声的概述。RTK二聚体蛋白的结合和激活受体,导致多个Grb2的招聘和Shp2分子,这也进一步导致了第二个锚定蛋白Gab1绑定到的复杂和激活的儿子Sevenless (SOS)。这个事件导致了Raf / Ras / MEK / ERK通路的激活。一旦磷酸化erk也使磷酸化大量基质出现在细胞核和细胞质。在细胞核,ERK的磷酸化一系列转录因子包括Elk1 c-Fos, p53, Ets1/2, c-Jun,作为监管部门的每一个细胞增殖,分化和形态发生。招聘和激活Grb2 Shp2也会导致另一个对接的招聘蛋白质,Gab1。一旦磷酸化,Gab1新兵PI3K的膜,磷酸化的肌醇环PIP-2 PIP-3。PIP-3促进一种蛋白激酶的磷酸化,从而调节p53和坏的活动。蓝色和红色箭头表示在PCa和表达下调的蛋白质,分别。
6.2。通路中断与PCa和治疗目标

MAPK / ERK通路被激活显示在主成分分析中,特别是在疾病的后期,通常与一种蛋白激酶信号(管制192年- - - - - -194年]。上游事件导致激活MAPK信号不是很好,但可能异常生长因子信号传导相关(195年]。尽管Ras的家人很少突变在PCa (22),Ras和MEK / ERK通路由EGF刺激,igf - 1, KGF, fgf,往往在PCa (196年- - - - - -198年]。Ras的表达或其effector-loop突变体减少了androgen-dependent要求LNCaP细胞的增长和增加他们的PSA表达式和致瘤性,而占主导地位的消极N17-Ras可以恢复雄激素敏感性CRPCa C4-2细胞系(22,199年]。值得注意的是,表达形式的Ras激活或Raf小鼠前列腺上皮细胞导致PCa形成(200年,201年]。有趣的是,一小部分激进的PCa包含涉及b -染色体易位或c-Raf,导致持续激活混合蛋白质由于亏损氨基RAS绑定域(202年),这表明Raf信号扰动的Ras或可能发生在PCa机制激活突变。p38信号也扮演着重要的角色适应的恶性细胞缺氧通过增加成孔蛋白水通道蛋白的表达(203年)和抗细胞凋亡增加了超表达cox - 2 (204年]。

MAPK和上游信号似乎不仅在PCa还参与前列腺的正确发展。例如,FGFR2 RTK的能力是一个招聘Grb2和Shp2激活时,它充当一个上游激活MAPK信号通路的205年]。它已经证明了FGFR2是必要的发育形成的前列腺205年]。零突变体的Fgf10大多缺乏前列腺崭露头角的(206年),而条件删除FGFR2或Frs2α,下游信号组件在前列腺上皮细胞,导致缺陷分支形态发生(207年,208年)也已表明,ERK 1/2迅速激活引起的泌尿生殖窦(UGS)当FGF10,磷酸化ERK和抑制FGFR活动主要是灭活UGS 1/2,表明FGF10可以通过MAPK信号通路(209年]。

同时激活ERK和一种蛋白激酶信号通路已经被证明可以促进PCa和CRPCa在体外和在活的有机体内,同时结合抑制细胞增殖,导致这些通路块bcl - 2和Bim upregulation192年,210年)(图5)。因此,MAPK信号通路可能是主成分分析的目标治疗,特别是如果它的调制可以实现与其他通路相伴,包括PI3K / AKT信号。的目的在这一领域未来的研究可能会指向的因素和机制,占物的微分函数,p38和ERK MAPKs赞成或anti-tumoral因素。此外,它表明一种蛋白激酶/ mTOR PCa和MAPK通路参与发展。治疗策略使用雷帕霉素(mTOR抑制剂)和PD0325901 (MEK1抑制剂)显示抑制细胞生长在一系列的PCa细胞系并影响肿瘤生长在小鼠模型192年]。这些结果进一步证实了(211年)使用两PI3K / AKT抑制剂/ mTOR和RAS / MEK / ERK途径。这些观察结果可能导致治疗方法有效的发展目标的pro-tumoral影响MAPK通路。

7所示。TGF -β在前列腺癌/ SMAD信号通路

7.1。途径描述

TGF -β/ SMAD信号通路参与许多细胞功能的调节包括细胞生长、粘附、迁移、细胞分化、胚胎发育和细胞凋亡212年]。因此,改变TGF -β/ SMAD信号通路与许多人类疾病如癌症、纤维化和几个遗传条件(213年- - - - - -215年]。途径启动时活性配体(如TGF -β)与相应受体结合,组成一个非常多样化的cysteine-rich域,单程跨膜域和显著守恒的胞内serine-threonine激酶结构域。有两种类型的功能性受体结合TGF -β配体,提名为I型和II型受体。II型受体受体持续活跃,在配体结合,他们进一步激活I型受体phosphorylation-dependent的方式。激活受体然后tetramerize能够招募和激活SMAD蛋白质,这种途径的主要效应蛋白(214年- - - - - -216年]。SMADs细胞内蛋白质转导信号从TGF -β总科的配体核,激活或抑制靶基因的转录。SMADs有八个已知的类型,可分为三个不同的类:receptor-regulated SMADs (R-SMADs) common-mediated SMAD (Co-SMAD)和抑制性SMADs (I-SMADs)。一旦受体被激活,他们招募R-SMADs和使磷酸化。磷酸化R-SMADs可以形成复合物与Co-SMAD SMAD4。这个复杂的转移到细胞核,充当一个转录因子对许多目标基因(图6)。I-SMADs, SMAD6 SMAD7,抑制SMAD转录活性的激活TGF -β/ SMAD信号通路(214年,216年]。


图6
β β β β β β β TGF -/SMAD信号通路及其含义在前列腺癌。当一个TGF -II型受体配体结合的持续活跃,与I型受体这个复杂的关联,形成四聚物的受体。II型受体磷酸化,激活了I型受体,它允许R-SMADs的招聘。然后激活I型受体磷酸化R-SMAD MH2域,激活它。激活和SMAD4 R-SMADs形成复合物,然后转移到细胞核。在细胞核,SMAD复合物与核蛋白质激活或抑制靶基因的转录。此外,BMP-10可以通过SMAD-independent信号通路,抑制细胞生长,侵袭性和迁移。TGF -还可以促进雄激素受体(AR)易位到细胞核和AR-dependent基因转录。基于“增大化现实”技术可以结合SMAD4以及调节TGF -介导的细胞凋亡。根据TGF -中心法则,在正常上皮细胞或早期癌细胞,TGF -作为一个肿瘤抑制,抑制细胞生长,侵袭性、能动性和促进细胞凋亡。在更高级的癌细胞,TGF -有肿瘤促进功能;它促进增殖、入侵和能动性的细胞和抑制细胞凋亡。绿色箭头表示潜在的差异蛋白质PCa。
7.2。通路中断与PCa和治疗目标

尽管增强TGF -β水平已经与前列腺癌进展(图呈正相关6),TGF -β介导的抑制增长和能动性也增加转移性CRPCa细胞,而这些事件似乎部分由Smad2/3信号(217年]。例如,有一个TGF -敏感性增加β细胞周期素D的差别1-mediated生长抑制和对这些prostate-derived转移细胞株C4-2 C4-2B,相比nonmetastatic细胞系(LNCaP细胞)和健壮的磷酸化和核易位Smad2和Smad3转移细胞株(217年]。基质的交互环境和上皮肿瘤细胞显然决定PCa进展,并很可能TGF -βpro-metastatic作用间接影响PCa细胞通过基质细胞,与对上皮细胞的抗增殖作用(217年]。

使用一个Cre /液氧基于系统在小鼠模型,观察到,在缺乏TGF -βCD4 1产生的激活+T细胞和调节性T细胞,抑制肿瘤的生长和保护从自发的主成分分析218年]。这些发现表明,TGF -β1、由CD4激活+T细胞,有必要对肿瘤逃避免疫监视(218年]。此外,据报道,LY2109761选择性抑制剂的TGF -βI型受体,对PCa细胞后的生长提供anti-tumoral效应在骨组织(219年]。此外,增加体积在正常骨与成骨细胞和破骨细胞数量增加后观察到抑制的TGF -βI型受体(219年]。因此,TGF -β发现了1在PCa患者的血清水平较高,与骨转移相关,与临床疗效不佳(220年- - - - - -222年]。许多其他研究也TGF -水平的变化有关β和路径组件的癌症进展和进一步的细胞反应(215年,223年,224年]。

证据SMAD2的关键中介TGF -β全身的细胞凋亡已报道(225年]。Smad2表达式nrp - 152年的沉默nontumorigenic鼠前列腺基底上皮细胞系,抑制TGF -β全身的细胞凋亡。此外,老鼠注射小发夹RNA(成分)构造针对SMAD2显示明显的PCa肿瘤在超过80%的注射网站41后注入(225年]。

TGF -的激活β信号通路在SMAD-independent方式也被描述(226年]。BMP-10(骨形态形成蛋白10)似乎抑制增长的PCa细胞,主要是通过诱导caspase-3介导细胞凋亡和防止PCa细胞迁移和侵袭性通过SMAD-independent信号(图6)[226年]。BMP-10 PCa细胞过度降低肿瘤细胞生长,细胞基质粘附,入侵,和迁移。这些影响是通过激活TAK1和调节的ERK1/2 [226年]。节点,另一个TGF -β配体,也被发现在一些PCa细胞,它可以参与迁移的抑制增殖和诱导这些细胞(227年]。此外,苯丙酸诺龙,也称PCa细胞,促进细胞凋亡,抑制增长已被确定为一个启动子PCa的骨转移,可能通过SMAD信号和伴随的高程的雄激素受体(AR)基因转录228年]。有趣的是,激活素的表达增加与PSA表达式,和,因此,它可能会被认为是一种新型生物标志物或潜在的治疗目标患者治疗转移性PCa (228年]。

8。Wnt信号通路在前列腺癌

8.1。途径描述

Wnt家庭是由大量的可溶性蛋白质,胚胎发育过程中发挥着重要作用包括细胞增殖、分化、和epithelial-mesenchymal交互(229年,230年]。放松管制在Wnt通路涉及癌症发展的各种组织包括肺、皮肤、肝脏和前列腺癌(229年,231年,232年]。Wnt蛋白质发挥其生物效应通过两个信号通路(规范和非规范),这是由他们稳定的能力β- - - - - -连环蛋白(233年]。的β- - - - - -连环蛋白是一种多功能蛋白,促进细胞增殖,诱导基因通过转录因子的激活T细胞转录因子(TCF)和淋巴增强因子(LEF)家族转录因子(234年]。β- - - - - -连环蛋白与轴蛋白存在于胞质复杂,APC(腺瘤息肉病杆菌基因),糖原合成酶激酶3β(GSK3β),它构成了”β连环蛋白破坏复杂。“在Wnt缺席的情况下,β- - - - - -连环蛋白磷酸化酪蛋白激酶我(长江基建α在Ser45);反过来,这使GSK3β使磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基41岁,37岁和33235年]。最后这两个残基的磷酸化触发的泛素化β- - - - - -连环蛋白,进一步通过蛋白酶降解([233年,236年,237年),图7(一))。绑定的Wnt蛋白质跨膜卷曲的受体(FZD)激活凌乱的蛋白质(DVL),导致轴蛋白去磷酸化,从而降低细胞质的形成β- - - - - -连环蛋白复合物。因此,免费的β- - - - - -连环蛋白细胞溶质的积累并进一步转移到细胞核,它激活TCF / LEF转录因子([238年),图7 (b))。的β连环蛋白/中位数/ TCF配合物已被证明与各种其他核因子来控制特定的转录目标包括原癌基因、p300, CBP, Hrpt2, Foxo, Bcl9-2, reptin,庞丁,c-Jun,格劳乔,Prmt2, CtBP蛋白质,细胞周期蛋白D1 (239年- - - - - -241年]。

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图7
β β α β β 原癌基因 细胞周期蛋白D1 β 的Wnt信号及其影响前列腺癌的发展。(a)的活性,蛋白质连环蛋白是隐藏在一个复杂的轴蛋白,GSK3t (,APC。这个复杂的允许的泛素化连环蛋白及其后续proteasome-dependent地退化,维持这种没有Wnt通路无所作为。(b)绑定后Wnt卷曲的受体复杂(包括适配器分子LRP5 / LRP6),这使得招聘蓬乱的(DVL)和轴蛋白;招聘轴蛋白破坏失活的复杂和释放连环蛋白,把原子核和功能作为一个转录因子,诱导表达多个基因与扩散有关,如和。(c)在PCa环境中,连环蛋白可以结合AR蛋白的水平通常增加PCa,增强其功能作为转录因子,导致基因表达的增加pro-survival和增殖的因素。
8.2。通路中断与PCa和治疗目标

Wnt家庭成员在PCa广泛研究进展(241年]。假设,采用PCa细胞胚胎分化细胞信号通路通常沉默(242年]。的作用β连环蛋白在肿瘤发生第一次成立于结肠癌癌,由于其复杂的形成与腺瘤息肉病杆菌(APC)基因产物(243年]。APC是一个著名的肿瘤抑制Wnt信号通路起着核心作用的目标β连环蛋白降解。它已经表明,APC基因表达下调是由于启动子甲基化(244年),而β- - - - - -连环蛋白经常突变一个活跃的形式(245年),它通常是在早期发现前列腺癌肿瘤的形成。事实上,APC施加各种增长的监管职能,如果中断,可能会导致肿瘤形成(235年]。APC基因的小鼠模型已灭活导致PCa和腺癌246年]。APC基因的改变是罕见的,虽然杂合性和突变的损失已发现在某些PCa样本(243年,247年]。表示,一些研究已经确定的基因原癌基因和细胞周期蛋白D1转录激活的目标β- - - - - -连环蛋白信号通路(248年,249年]。过度的原癌基因和细胞周期蛋白D1增加细胞生长和PCa细胞致瘤性,显然这些基因激活PCa的最早阶段进展(248年,249年]。明显,Wnt配体上调PCa,和他们的表达常常与攻击性和转移(250年]。已经确定,15的19 Wnt在PCa细胞系中表达的蛋白质是251年]。一些Wnt配体,如Wnt-5a Wnt-11,可以诱发β- - - - - -catenin-independent(非规范)途径252年]。特别是,Wnt-11是一种分泌蛋白,调节细胞生长,分化,并在开发过程中形态发生;然而,患病率增加Wnt-11在肿瘤中的表达和功能Wnt-11 PCa细胞不完全理解253年]。最近的数据表明很大一部分的upregulation Wnt-11表达PCa肿瘤,它一直呈正相关格里森评分以及增加PSA水平较高(254年]。Wnt-4,另一个Wnt配体是高度表达在胚胎发育阶段,但更丰富的成人前列腺癌(251年),这表明Wnt信号可能会暂时监管在前列腺癌的发展,可以为前列腺祖细胞诱导细胞命运的变化。

过度的Wnt配体和高水平的β- - - - - -与先进的PCa连环蛋白基因表达有关在体外(255年]。此外,检测突变形式的β- - - - - -连环蛋白被发现在PCa (256年,257年]。一系列的研究表明,突变形式的β- - - - - -GSK3连环蛋白影响β端依赖磷酸化站点(防止其退化,然后允许其在细胞溶质的积累)被发现在5% - -7%的根治性前列腺切除术标本([250年,258年,259年),图7 (c))。增加的另一个机制β连环蛋白表达在PCa可能PTEN的损失,这是常见的先进的PCa和结果PI3K和下游AKT激活的信号通路(260年]。一种蛋白激酶可以使磷酸化和GSK3灭活β,导致稳定和水平的提高β连环蛋白。事实上,GSK3β抑制和随后的β连环蛋白稳定直接展示在PTEN-deficient PCa细胞系(261年]。一致,Wnt通路的其他成员也在管制PCa (262年]。例如,Frizzled-4 (FZD4 Wnt受体)是人类PCa和样品中的ETS-related基因(ERG)。基因融合涉及ETS转录因子(主要是ERG)中发现大约50%的所有PCas (254年]。进一步的实验表明,FZD4 ERG-positive PCa中过度导致了epithelial-to-mesenchymal过渡,这是一个关键性的一步转移启动(254年]。

总之,有几种方法,Wnt通路可以异常激活癌症,由于大量的蛋白质参与这个途径(257年]。由于这个原因,有一个巨大的潜力发展的一系列Wnt拮抗剂。一些制药和生物技术公司重大项目设计目标这个途径(260年),和各种药物针对Wnt通路目前市场上或正在开发的263年,264年]。某些类别的药物包括非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)265年),维生素D的衍生品(266年],基于抗体的治疗[259年),和其他小分子抑制剂(266年,267年]。

9。结论

在过去的几十年里,大量的数据和信号相关的事件触发和维持PCa已经收集了。不断增长的知识互联(相声)不同的信号级联,最终促进PCa的进步,开创性的重要发展的特定药物可能促进特定分子的堵塞和/或感应的控制可能导致肿瘤的进展。事实上,一些药物目前正在临床试验或正在测试在动物模型中,其中大部分是作为具体的管制信号通路抑制剂,如本文中描述。然而,一个更详细的外部因素和交互面板能够诱导放松管制(s)观察到的PCa微环境是失踪。因此,它是至关重要的追求一个更完整的理解cascade-dependent背后PCa感应信号,因此导致对PCa全功能的发展策略。这也会促进我们的知识更有效的筛查PCa倾向,这肯定会导致增加对这种疾病预防计划和早期治疗。

作者的贡献

h·b·达·席尔瓦和e·p·阿马拉尔同样对本文亦有贡献。

确认

作者感谢遗传学与进化生物学研究所的生物科学(IB)圣保罗大学的(USP,圣保罗,巴西),特别是,Drs。路易斯·爱德华多Soares最低和雷吉娜西莉亚Mingroni最低(IB-USP)学术支持和写这篇评论的机会。r·g·科雷亚是由国立卫生研究院的支持。

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