量化ki - 67异质性在前列腺癌

文摘

背景:ki - 67是一个健壮的预测/在前列腺癌预后标记;然而,肿瘤异质性前列腺活检样本中并没有很好的研究。方法:使用MRI /我们核聚变装置,活检时,针对系统的核心,由核磁共振表示。前列腺核心包含癌症连续从77人进行了分析。最高的ki - 67用于确定interprostatic变异。ki - 67范围(最高-最低)被用来确定intraprostatic和intralesion变异。表观扩散系数(ADC)值进行评估与ki - 67。结果:Interprostatic ki - 67年平均值±标准偏差(SD)会发现低的值(L)、中级(I),和高(H)风险患者5.1±3.8%,7.4±6.8%,和12.0±12.4%(方差分析)。Intraprostatic均值±SD ki - 67 L中的范围,我,和H风险患者2.6±3.6%,5.3±6.8%,和10.9±12.3%(方差分析)。Intralesion均值±SD ki - 67 L中的范围,我,和H风险患者1.1±0.9%,5.2±7.9%,和8.1±10.8%(方差分析)。ADC值在7.1% ki - 67 >和< 860±203和1036±217,分别是()。结论:高危患者明显高于国际米兰,intraprostatic ki - 67异质性。这需要考虑当利用ki - 67临床。

1。介绍

进展multiparametric MRI成像已经改善我们的想象能力具体目标在前列腺病变。超声波/ MRI融合设备允许目标定义特定的MRI病灶活检。这些进步创造了一个机会来评估特定目标损伤的生物标志物集成到放疗分层。

ki - 67核抗原蛋白功能只有在增殖细胞中表达。这是一个标志的增长分数在恶性组织(1- - - - - -3]。它决定通过免疫组织化学和表示为一个百分比的细胞显示活动在一个特定的组织样本(例如,ki - 67的10%相当于10%的细胞表达抗原)。这是一个有前途的生物标志物与独立预测前列腺癌/放射治疗后预后价值[4- - - - - -6]。一系列的百分比减少点与结果,但没有前瞻性验证(7- - - - - -11]。将生物标志物集成到临床实践的一个限制是能够占肿瘤的异质性。ki - 67异质性已经承认在肝脏,乳房,和其他几个癌症但还没有被很好地研究前列腺癌(12- - - - - -14]。先前的研究已经使用了最高ki - 67水平上发现常规系统的前列腺活检核心但没有评估基于MRI定义损伤的变化。理解定义,MRI病灶港最高的ki - 67将有助于指导靶向活检,告诉未来的临床试验设计。在这项研究中我们发现风险评估ki - 67变异在群体(interprostatic),在个别前列腺(intraprostatic),并在MRI-defined个人病变(intralesion)。我们也观察了最高的ki - 67每个病人最主要的病变有关MRI和表观扩散系数(ADC)值是否基于扩散加权成像与ki - 67。

2。材料和方法

这是一个IRB回顾性研究批准。综述了图表为泌尿外科的病人被称为为阿耳特弥斯(超声波/ MRI融合)引导前列腺活检。所有的人接受3 t multiparametric MRI前活检。病变在核磁共振成像发现感兴趣的区域分割。MRI是融合与超声波的活检。系统的阿耳特弥斯协助活检是第一,MRI显示病变时,活检是目标。靶向活检是通过目标每3 - 5毫米。

病人被发现的风险分层标准使用预处理PSA、T台,格里森评分。综述了病理报告为格里森评分和ki - 67(%)为每个积极的前列腺癌的核心。ki - 67最高记录为每一个病人是用于interprostatic变异。≥2积极活检患者前列腺内波动(intraprostatic)是由以最高最低ki - 67 - ki - 67。Intralesion分析进行了多个核心活检时被从一个MRI-defined病变使用相同的高-低ki - 67方法用于intraprostatic变异。损伤指数被定义为最大的肿瘤直径在T2加权MRI来衡量。病灶的ADC值决定从扩散加权成像也检查以确定是否有相关性与ki - 67。

2.1。Ki-Staining方法

石蜡包埋的部分被削减时4μ米厚度和石蜡通过分级乙醇去除二甲苯和水化。内源性过氧化物酶活动被3%的过氧化氢甲醇为10分钟。燥热引起抗原检索(海尔)进行所有部分在0.01 M柠檬酸缓冲,pH = 6.00,使用蔬菜轮船在95°C 25分钟。幻灯片被沾染了鼠单克隆ki - 67,克隆MIB1 (DakoCytomation M7240),在室温下了45分钟。主要的抗体稀释与氯化钙浓度的1/100。使用2马赫的信号检测鼠标合聚合物(Biocare医疗、MHRP520)。所有部分都是可视化与diaminobenzidine反应与苏木精复染色。

2.2。统计分析

单向方差分析(方差分析)是用来评估发现风险之间的显著差异意味着不同的组。被设定为一个统计意义。

3所示。结果

77人被确认了阿耳特弥斯积极引导前列腺活检与ki - 67染色报道。病人的平均年龄为67年,PSA的平均值为7.7毫微克/分升,所有患者的临床分期T2a或降低(见表1)。

Interprostatic变化显示,ki - 67范围从1到50%的总体意思是7.4%。ki - 67发现高危人群之间明显不同与平均值±标准偏差(SD)值低,中间,和高危病人的5.1%±3.8%,7.4%±6.8%,12.0%±12.4%(方差分析)(图1)。也是明显不同的格里森评分6日7日≥8日与ki - 67的5.0%±3.8%,7.7%±7.0%,12.0%±12.4% (,图1)。T台和PSA的差异不显著(图1)。

Intraprostatic变异是评估患者47≥2 biopsy-positive核心ki - 67量化。平均数±标准差ki - 67变化(最高最低ki - 67 - ki - 67)在低,中间,和高危病人为2.6±3.6%,5.3±6.8%,和10.9±12.3%(方差分析)。图2显示ki - 67值的分布和对每个病人每个风险组表现出更大的异质性ki - 67在高风险患者。

Intralesion变化评估定义38 MP-MRI病变,≥2芯从每个病变与ki - 67染色。Intralesion均值±SD ki - 67变化(最高最低ki - 67 - ki - 67)在低,中间,和高危病人为1.1±0.9%,5.2±7.9%,和8.1±10.8%(方差分析)。

10个病人对MP-MRI 2个或更多的损伤识别。主要病变存在最高ki - 67 30%的时间(表2)。主导和非惯用病变包含相同的ki - 67在30%和40%的患者ki - 67见过的最高的一个惯用的病变。

ki - 67年截止的< 3.5%和> 7.1%是使用基于这些价值观的回顾性验证预测结果确定的放射治疗后患者在两个单独的RTOG试验(15,16]。患者均值±SD ADC ki - 67 < 3.5% (患者)是1075±205和ki - 67 > 3.5% ()是940±224 ()。患者ki - 67 < 7.1% ()平均ADC为1036±217时患者的平均ADC值> 7.1%()。

4所示。讨论

发现风险分组(临床T台,格里森评分和PSA)通常被用来确定辐射治疗方案。虽然这危险分层是临床上有用的,这也是有限的,患者在每个风险类别不均匀。生物标志物融入现有的分层方案有助于个性化治疗方案。ki - 67是一种有效的生物标志物,在三个独立的RTOG评估试验的碎屑为3.5%,6.2%,7.1%的独立预测因子的结果(11,15- - - - - -17]。这些研究使用最高的ki - 67基于标准系统的前列腺活检内核。可能这个方法实际上凸显了病人,作为标准活检可能不会获得组织从风险最高的地区。这些发现融入未来的临床研究需要考虑肿瘤异质性的影响,所以可以相信一个病人适当分层。

使用信息从multiparametric磁共振成像和靶向活检我们可以证明很多东西。整体我们发现ki - 67水平更异构组发现的风险增加。这个观察是一致的与其他研究显示患者增加ki - 67高格里森评分(18,19]。我们还发现显著异质性intraprostatic intralesion分析。高风险组一直表现出更大程度的变化在每个前列腺病变,但即使是低风险患者之间差异高达14%前列腺内两个地点。

由于前列腺内的变化我们试图确定指数病变是最有可能港最高的ki - 67。我们发现这是只有3/10的情况下。这表明依赖活检仅从索引中病变可能不是一个可靠的代表最高的ki - 67在整个腺。

更复杂的事情是在单个损伤高可变性。而8%的变异性最低(最高ki - 67 - ki - 67)似乎低碎屑ki - 67水平分层患者范围在3.5%和7.1%之间。所以8%的差异实际上是很有意义的。肿瘤异质性的概念当然不是小说,但这项研究强调的重要性,而不是过于依赖一个单一的核心。一个更有代表性的肿瘤,至少对ki - 67,是更好地实现多个核心从一个单一的损伤。它是超出了本文的范围提供一个答案有多少核心需要准确地描述肿瘤异质性的全部。

鉴于复杂性与准确描绘肿瘤活检样本的异质性基于我们问是否平均ADC值与ki - 67的值。这将是有意义的,因为它会更简单使用ADC值由计算机生成分层病人而不是做多个靶向活检。我们发现有显著相关性ADC值在临床相关ki - 67组(即。,< 3.5%,3.5 - -7.1%,> 7.1%)。这些值之间有重叠,但他们的意思是明显不同的。虽然这是一个有趣的相关性,验证需要在更大的群体,最终预期数据需要确定ADC值可以独立预测前列腺癌的疗效。

5。结论

这项研究提供了第一个证据的大小肿瘤异质性最深入研究肿瘤生物标志物在放射治疗前列腺癌。ki - 67融入未来的危险分层方案临床试验需要合并肿瘤异质性问题为了准确分层患者。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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