Galectins新的预后标记和前列腺癌的潜在治疗靶点

文摘

更好的理解多分子的相互作用参与肿瘤传播需要确定新的有效的治疗晚期前列腺癌(PCa)。几组调查protein-glycan交互关键因素之间的串扰前列腺肿瘤微环境。本文讨论是否“galectin-signature”可能作为一种可靠的生物标志物识别高危患者的转移和评估galectin-glycan晶格作为抗癌治疗的潜在新靶点。本文的最终目标是传达基本的发现与galectins可以反过来翻译成先进的PCa患者临床设置。

1。介绍

前列腺癌(PCa)是第二个最常见的癌症在男人和代表全球死亡率的一个重要原因1]。约15% -20%的男性与PCa肯定会发展转移性疾病和死亡。早期诊断和快速治疗中发挥重要作用的最终结果。目前,外科手术和放射治疗是有效的临床局部主成分分析,而雄激素消融主要推荐先进PCa (2]。然而,由于转移性癌实质上是致命的疾病演变走向castration-resistant PCa (CRPC)。小说的替代方法是因此必须防止肿瘤这个无可救药的传播和发展阶段。

有效的癌症治疗PCa通常利用分子健康和肿瘤组织之间的差异,可以有针对性的药物(3]。在过去的几年中,描述基因和蛋白质表达谱被解剖的关键细胞功能的分子基础;产生的信息一直在利用合理的治疗策略的设计。基因组时代,研究“glycome”使协会的特定的多糖结构的过渡从正常到肿瘤组织(4]。聚糖丰富装饰表面的所有哺乳动物细胞和细胞外基质相互作用[5]。一般来说,哺乳动物聚糖曲目的产物糖基转移酶和糖苷酶作用顺序和规定每个细胞类型的糖基化签名(6]。已经认识到细胞表面结构的聚糖可以改变不同生理和病理条件下。事实上,恶性转化与糖基化异常导致改变多糖的合成因素在肿瘤微环境7]。解码显示的信息的责任通过细胞表面的多糖结构可部分归因于内生glycan-binding蛋白质或凝集素的表达和功能也监管在肿瘤形成和转移(8]。

Galectins(女孩)为特征的进化保存glycan-binding蛋白质的亲和N-acetyllactosamine序列,可以显示在细胞表面glycoconjugates [9,10]。通过这种类型的交互,促进晶格形成的女孩儿,加强贪欲和半衰期的配体/受体的相互作用,并组织中心分子信号(11]。因此,这些特殊的凝集素分子glycophenotype变化和信号之间的联系过程,是细胞对外源性刺激的反应。此外,姑娘们也参与内源性调节不同的细胞内途径对控制细胞行为的影响(高12- - - - - -14]。

有趣的是,改变加表达式中观察到的病理过程,如炎症、癌症和自身免疫(9,15- - - - - -17]。一系列的研究实验模型和癌症患者报告重大协会在姑娘们的表达和肿瘤发生中,转移潜力,肿瘤免疫逃避。本文关注男女PCa进展的作用,他们怎么能被用作诊断标记的PCa进化以及新的治疗转移性目标和castration-resistant PCa (mCRPC)患者。

2。Galectins的基本生物化学和分子生物学

Galectins讲述了一个家庭的15凝集素结合的碳水化合物部分细胞表面糖蛋白或糖脂和碳水化合物是由至少一个认知域(CRD)与亲和力beta-galactosides通过保守序列基序(18]。然而,这个家族的每一个成员的细微差别glycan-binding特异性和组织分布(详细信息见功能的中心作者(CFG)数据库http://www.functionalglycomics.org/CFGparadigms/index.php/Main_Page)。加家族成员存在于脊椎动物、无脊椎动物、原生生物;Gal-related序列也被发现在植物和病毒。高度的保护加序列表明,他们有一个重要的角色在基本的细胞机制19,20.]。然而,从成员定义的15只表达人类(见表111,(18])。

Galectins分为三组(图1(一)基于他们的结构和CRD的数量:(a)原型由一个女孩儿CRD (Gals-1、2、5、7、-10年,-11年,-13年和-14年);(b)串联重复序列的姑娘们,通过两个不同但同源crd,由链接器连接区域(Gals-4, 6, 8, 9, -12);(c) chimera-Gals,代表一个独特的成员:Gal-3,包括由一个CRD融合的尾巴短串联重复序列。这些不同的结构允许所需的姑娘们齐聚有效信号通过绑定到细胞表面glycoconjugates包含N-acetyllactosamine根(数字1 (b)和2)[11]。作为一个例子,Gal-3 chimera-type加含有一个碳水化合物识别域(CRD)和一个扩展的脯氨酸和甘氨酸rich-N-terminus促进低聚向高度结构化的形式。像其他女孩,细胞外膜的触发功能Gal-3强烈依赖CDR-mediated识别糖蛋白的多糖链,诱导晶格的组装膜通过直接接触特定的细胞表面glycoconjugates传统中的绑定(10]。

Galectins使用模是在细胞质中合成和分泌途径(44];因此,这些植物血凝素存在于各种细胞内的隔间,以及细胞外环境的几乎所有类型的细胞和组织。膜结合或可溶性形式的姑娘们和一些不同的功能描述:完善,glycoconjugate识别姑娘们扮演着关键的角色在女性抵抗,肿瘤细胞的转移性传播,逃避免疫反应(见审查(9,45])。

Galectins可能受到转录后的修改如劈理或磷酸化的影响。事实上,磷酸化或蛋白水解作用影响和本地化Gal-3结构改变重要生物功能的外源凝集素在人类癌(46- - - - - -48]。Gal-3乳沟的矩阵metalloprotease (MMP) -2/-9是观察在乳腺癌和前列腺癌和负责肿瘤生长、血管生成,并在小鼠模型和影响细胞迁移,细胞凋亡抵抗血管生成和肿瘤进展48,49]。

不同女孩的表达模式变化在组织发展和改变在炎症和肿瘤的网站。不同的报告在结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺和喉癌的姑娘们已经证明了一个重要的角色在肿瘤的出现和发展为审查(15])。在这方面,一些女孩的表达水平与转移性肿瘤细胞已被证明是相关的潜力。姑娘们可以通过许多不同的机制有助于肿瘤恶化50,51]。大多数研究评估定义的姑娘们,特别是Gals-1和3。然而,现有的数据表明,其他姑娘们,尤其是那些表达式是改变在癌症、肿瘤恶化可能导致各种各样的步骤。机制这些姑娘们参与这样的效应仍知之甚少PCa领域尤其如此。

3所示。表达Galectins在正常和人类前列腺癌组织

一些研究调查了姑娘们的表达在正常前列腺癌(52,53)和Gals-1;3和8蛋白在前列腺癌是研究最多的23,29日,52- - - - - -55]。罗坍的先驱研究小组发现Gal-1和Gal-3细胞质中表达大多数前列腺癌细胞系,除了LNCaP这是人类androgen-sensitive细胞系研究最多的。事实上,LNCaP并不表达两个女孩(25]。重要的是要注意,虽然LNCaP细胞显然是不利于Gal-1表达在这个出版的第一部作品,我们和其他人证明LNCaP细胞系表达Gal-1 mRNA水平低和这些转录调节当细胞接受阉割阻力(CR) [56]。在我们的研究中,我们可以发现Gal-1在转录水平的表达与20倍降低雄激素水平相比,反应迟钝(图22 rv1曲泽细胞3(一个))。此外,我们已经能够检测低蛋白质含量由免疫细胞化学和免疫印迹(见图3(一个))。更多,LNCaP细胞呈现雄性激素反应迟钝(通过培养他们几个星期没有激素)表达高水平的Gal-1 RT-qPCR探测到(见图3 (b)左面板)。日志中我们的研究一直在进行细胞阶段的增长,正如我们用来观察加表情的变化取决于细胞培养条件如confluency(数据未显示),情况并不是指在以前引用的引用。此外,两种不同来源的androgen-responsive和PSA / Gal-1-producing LNCaP细胞被评估为我们所做的推断等表型差异可能出现在很大程度上使用PCa细胞系(图3 (b)右面板)。结果清楚地表明,LNCaP细胞系(经历castration-resistant castration-sensitive或克隆)以及PSA-negative LNCaP克隆(选中在体外Vaarala和他的同事(56)能够产生Gal-1,至少在某些文化条件。然而,当表达,Gal-1 cell-extracellular矩阵中发挥着重要作用(ECM)交互,粘附特性赋予一些PCa细胞系。Gals-1和3因此建议在癌症的发展和发展中发挥作用(25]。

研究男女PCa细胞系的作用当然是不足以验证人类病理学的相关性。临床相关性,罗坍的小组通过免疫组织化学方法研究了(包含IHC)姑娘们的表达在正常的人类前列腺腺癌和前列腺组织,包含formalin-fixed、石蜡包埋的部分7正常的人类前列腺,8例前列腺上皮内瘤(PIN), 20个主要前列腺腺癌,12 PCa转移。Gal-1表达在大多数情况下,不管组织学的阶段。相比之下,Gal-3表达显著降低主要癌和转移性疾病与正常和癌变前的组织相比,表明损失Gal-3表达可能与疾病的演变有关(52]。此外,分析148年Gal-1表达人类主要PCa样本包含IHC透露,这个女孩没有发现在正常,销,在基质或细胞癌但积累,包括成纤维细胞有关。Gal-1显著增加了肿瘤相关基质与非肿瘤的gland-associated基质在超过21%的情况下。作者假设的积累Gal-1基质的恶性组织可能表明一个可能的角色加在收购一个侵入性表型和不良预后53]。

此外,核/胞质表达比率的改变Gal-3与PCa进展(54],减少表达良性的Gal-3 adjacent-benign,肿瘤组织表明Gal-3表达可能是有用的预测生化复发(55]。此外,拉兹的小组是第一个显示Gal-3作为细胞粘附分子参与肿瘤恶化[29日]。在这项研究中,包含IHC分析表明Gal-3裂解在主成分分析的进展,暗示这加作为诊断标记和治疗目标为未来疾病治疗(29日]。不仅Gal-3表达水平,而且其解理矩阵metalloprotease (MMP) -2/-9相关乳腺癌和前列腺癌和负责肿瘤生长、血管生成、细胞凋亡阻力在小鼠模型48]。趋化性增加,入侵,与内皮细胞的相互作用导致血管生成和形态学变化引起的使转染bt - 459, Gal-3 -乳腺癌细胞系,可分裂的长篇Gal-3或其支离破碎的肽(48]。此外,氨基酸1 - 62和33 - 250从裂解Gal-3被确定刺激内皮细胞的迁移和形态发生。因此,乳沟的aminoterminus Gal-3其次是肿瘤微环境的释放导致部分乳腺癌血管生成和发展48]。在主成分分析中,Gal-3函数依赖于其定位(30.乳沟和磷酸化等)和转译后的修改。Gal-3可以磷酸化酪氨酸- 107之间Tyr107 c-Abl然后裂解和Gly108前列腺特异性抗原(PSA) (49]。相似的角色以乳腺癌可以假设:分开Gal-3 Gal-3乳沟导致失去凝集素多价,同时保留其碳水化合物结合的活动。作者也表明,酪氨酸- 107磷酸化通过c-Abl影响Gal-3乳沟PSA和影响这个凝集素在PCa的定位和作用49]。

评估Gal-3表达在肿瘤组织微阵列准备从83年开始,78 adjacent-benign和75良性组织从83年经历了前列腺切除术的患者获得临床局部主成分分析表明,这种植物血凝素的表达可以作为生化复发的预测(55]。在这项研究中,多变量分析(包括年龄、格里森评分、T台,精囊入侵,或术前PSA和Gal-3染色)核和细胞质的本地化Gal-3良性,adjacent-benign和明显降低肿瘤组织的表达从良性到adjacent-benign,以及肿瘤组织。这些结果令人信服地证明Gal-3染色强度与生化复发。

Gal-1和Gal-3最好是两个研究加成员在癌症,特别是PCa,我们想知道其他女孩可以显示特定的表达式。姑娘们玩基本一样,虽然不同,角色在不同的肿瘤微环境57),识别“galectin-specific签名”的PCa对诊断至关重要,预后和治疗的目的。为此,我们决定研究几乎所有女孩的表达在人类前列腺癌细胞。首先,为了描绘的加表达谱主成分分析进展,我们检查了加转录模式的几个人类PCa细胞系,代表疾病的不同阶段。这些包括LNCaP和castration-resistant细胞系22 rv1曲泽、表达或不表达雄激素受体(AR),分别显示一个更激进的行为在活的有机体内(58- - - - - -60]。总RNA提取日志增长阶段的文化和定量rt - pcr分析。值得注意的是,Gal-1被发现是最大量表达加在所有细胞高表达分析和主成分分析细胞表现出更积极的行为体内。Gal-8信使rna,它被假定为PCa标记(42,61年),被发现广泛表达,尽管在所有的细胞系在适度水平测试。Gal-3 mRNA只有在androgen-independent发现,AR -曲泽细胞。记录所有其他加家庭成员(Gal-2 4、7、9、-10、13),然而,被发现被表达在非常低的水平。进一步描绘galectin-specific PCa签名,“我们异形姑娘们在蛋白质水平的表达(主要是关注那些家族成员显示转录水平较高)。采用PCa分析细胞证实Gal-1是最大量表达加在所有PCa细胞分析显示明显的upregulation阶段更激进的行为。另一方面,Gal-3主要曲泽细胞系中表达,和Gals-8和9显示,适度表达细胞系进行了分析。同意转录概况,其他加家庭成员表现出较低的蛋白表达水平。总之,这些结果表明细加表达的调节,主要是在转录水平,在主成分分析细胞的特点是不同的表型,hormone-dependence,和攻击行为23]。

姑娘们的微分表达式PCa细胞系促使我们调查的这些凝集素在活检获得60个病人天真的任何治疗的治疗。样本分类根据TNM分类(UICC, 2002)。一大光谱主成分分析阶段,T1、T2、T3、T4和除了良性阶段(必和必拓)表示。分析了加表达式包含IHC在石蜡包埋组织样本。这些结果总结在图4并展示女孩的表达的发展,基本上Gals-1, 3、4、8、9, -12在主成分分析的进展。类似于肿瘤细胞系,Gal-1表现出最高的表达水平,逐步增加肿瘤对更激进的进化阶段。进一步分析表明,除了其在肿瘤细胞的表达,Gal-1也表示,尽管在一个较低的水平,在肿瘤相关基质和邻近的正常组织。这些发现扩展先前报道结果Ellerhorst et al。52)和Clausse et al。24],了选择性Gal-1表达式在PCa的内皮细胞(EC)。另一方面,尽管通常表示在较低的水平,Gals-3, 4、9日和-12年逐渐减少随着疾病的进展。相反,Gal-8高度表达,但没有明显的监管可能会观察到在疾病进展。因此,“galectin-specific签名”的特点是,,,,或监管的家庭成员描绘了PCa进展患者活检,暗示小说进化疾病的生物标记物。特别是,我们首次展示Gal-1表达式PCa侵略性的标志,表明抗癌疗法的一个主要目标(23]。这些变化对加配置文件可能有重要影响肿瘤生物学报告影响几个细胞过程,开发出在以下章节。

4所示。Galectins对细胞凋亡的影响

Galectins对比对细胞凋亡的影响。虽然Gal-1是细胞凋亡的启动子,Gal-3显示赞成或凋亡的影响取决于其在PCa的亚细胞定位。例如,诱导分化和凋亡的丁酸盐是人类PCa调查在四个细胞系包括LNCaP [21]。治疗PCa与丁酸盐导致细胞增加Gal-1表达式以时间和剂量依赖性的方式诱导细胞凋亡。LNCaP细胞不表达或表达低水平的Gal-1,转染与Gal-1表达载体抑制LNCaP细胞生长和凋亡率增加。因此,Gal-1可能功能通路的下游butyrate-induced分化和细胞凋亡21]。

我们证明Gal-1可以送到glycopermissive细胞诱导凋亡[62年]。在PCa, Gal-1-induced细胞凋亡是高度依赖的O-glycosylation细胞。α- 2的表达,3-sialyltransferase-1块O-glycans伸长和保护LNCaP subclone从Gal-1-induced细胞凋亡22]。这最初的工作表明,加的表达本身不是细胞凋亡的最终决定因素;相反,凝集素表达和多糖剧目的监管决定最后的表型,敏感性,或细胞凋亡诱导阻力。

相反地,Gal-3双重角色在控制细胞凋亡细胞根据PCa模型。研究是否Gal-3调节药物引起的细胞凋亡,拉兹的小组与Gal-3转染LNCaP细胞或沉默Gal-3曲泽细胞中表达。他们测试灵敏度cis-diammine-dichloroplatinum和显示细胞凋亡诱导Gal-3表达LNCaP,更精确地通过抑制细胞色素c的释放和caspase-3激活(28]。相反,Gal-3击倒在曲泽细胞导致细胞循环逮捕G(1)阶段,upregulation核能p21和hypophosphorylation视网膜母细胞瘤的肿瘤抑制蛋白(复审委员会),不影响细胞周期蛋白D1,细胞周期素E,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2和到),和p27蛋白表达水平(29日]。

更有趣的是,Gal-3还显示了一个双重角色对其亚细胞定位促进或者抑制细胞凋亡在Gal-3转染LNCaP细胞。虽然核Gal-3针对允许通过与核融合定位序列被发现proapoptotic属性,胞质形式是凋亡,促进肿瘤进展(30.]。这些结果清楚地证明一个好姑娘们参与肿瘤细胞生存和扩散过程的控制。

5。Galectins癌症细胞粘附和转移

在肿瘤进展中,恶性肿瘤细胞获得的能力克服信息粘附并侵入周围组织,一个国家被称为转移性疾病。重要的是要理解这个过程并确定诱发的肿瘤转移为了开发目标的治疗转移性肿瘤细胞长期回归。

Galectin-1参与许多生理功能包括毛细血管的形成。Gal-1表示由毛细血管内皮细胞(EC)浸润肿瘤组织100年在64%的情况下人类前列腺癌样本,但只有少数情况下(7%)在相邻nontumoral内皮细胞间质。这些结果表明,肿瘤细胞诱导Gal-1-expressing EC允许粘附肿瘤血管内皮。来验证这个假设,Clausse和他的同事们孵化HUVECs细胞条件媒体曲泽或前列腺癌DU145细胞,他们观察到显著增加Gal-1蛋白质的表达。此外,曲泽条件培养基和重组Gal-1诱导增加曲泽EC细胞粘附,而条件媒体辅以一种anti-Gal-1抗血清废除这种调制24]。重要的是要注意,没有EC细胞粘附是观察在正常淋巴细胞代替曲泽细胞在相同的条件下。这个地方Gal-1分子链接的具体EC /肿瘤交互并建议额外tumor-based免疫逃避机制。同样的,细胞表面的表达Gal-1 LNCaP还显示ECM的凝集素调节粘附能力25]揭示一个通用函数PCa cell-matrix Gal-1的交互。

毛细血管的形成对肿瘤获得至关重要营养成分以及迁移和转移过程。转移性肿瘤细胞与血管的相互作用在癌症的早期阶段转移至关重要而且在小屋的肿瘤细胞在特定的器官和组织。2005年,Glinskii和他的同事证明了机械截留,仅在缺乏肿瘤细胞粘附血管壁,是不够的对转移性细胞微脉管系统的靶器官。荧光的频率和位置分析肿瘤细胞在不同的器官和组织静脉接种后透露,PCa细胞进入各种各样的组织和器官而不是肺毛细血管床。结果表明,逮捕了转移性细胞靶器官微血管不是机械捕获的结果,但主要由支持细胞间粘附的交互由癌症Thomsen-Friedenreich (TF)抗原和Gal-3 [35]。此外,碳水化合物的半个TF抗原(加β1,3 galnac)内皮细胞表面可以有效被Gal-3,因此启动他们窝藏转移性肿瘤细胞(34]。

mCRPC,骨头的特权网站转移性疾病导致成骨细胞的增长。然而,导致骨转移的机制知之甚少。建议骨头PCa细胞增长提供了一个有利的环境,肿瘤细胞优先结合骨髓EC。来验证这个假设,癌细胞粘附人类骨髓内皮细胞(HBME-1)从其他器官和EC行评估。在体外,PCa细胞粘优先HBME-1相比,来自其他来源的内皮细胞,这抑制了粘附anti-Gal-3和anti-LFA-1血清36]。这些数据显示,骨转移的PCa细胞本质上是由其优惠绑定到骨髓内皮细胞和部分由信息通过Gal-3粘附[36]。胶原蛋白在非小细胞肺癌,二十三前面展示的是一种跨膜蛋白调节,至少部分通过Gal-3,表达促进转移的形成在PCa模型(37]。这表明胶原二十三的潜在作用结合Gal-3中介转移通过促进信息和cell-matrix粘附以及anchorage-independent细胞生长。

目前无法治愈的,PCa转移有非凡的能力传播到骨骼。先进的PCa细胞本质上表现为骨转移,主要导致溶骨的表型。曲泽细胞模型,从这些主成分分析表明,条件媒体细胞含有Gal-1和重组Gal-1抑制成骨细胞的增殖和分化的人类骨髓基质细胞(hbm)。因此,作者假设Gal-1可能参与了成骨细胞的反应引起的PCa细胞转移到骨头里,通过影响基质矿化(26]。到目前为止,在动物模型的研究仍未能证明Gal-1 PCa转移过程中所扮演的角色。

Gal-3是唯一的家庭成员的凝集素进行了研究在活的有机体内:Gal-3表达式驱动自发转移使用老鼠PCa模型如邓宁或哥本哈根鼠(38]。修改的口服柑橘果胶(MCP pH-modified)、可溶性成分的植物纤维来源于柑橘类水果,透露信息交互抑制由细胞表面carbohydrate-binding Gal-3分子。事实上,存在Gal-3邓宁PCa细胞系(MAT-LyLu细胞)和初级人类前列腺癌被免疫印迹和包含IHC演示。肺转移性殖民地皮下注射后观察MAT-LyLu细胞后腿部的男性哥本哈根老鼠,而饮用水中MCP连续管理减少肺转移的数量。MCP没有影响的主要肿瘤的增长表明减少肺转移是由干扰引起的迁移或肿瘤细胞粘附等粘附EC和肿瘤细胞的扩散。Gal-3 MCP不是独家抑制剂,仍需要进一步的研究来明确目标这galectin并确定其角色在正常和前列腺癌组织和Gal-3针对抑制前列腺癌转移的能力在动物模型。正如我们先前描述,癌症相关的相互作用介导的TF glycoantigen和Gal-3发挥重要作用在几个病原反应步骤的癌症转移,如骨髓内皮细胞粘附,同型的肿瘤细胞聚合和单独生存和增长(34,35],只是最近表明Gal-3影响骨转移小鼠模型在心脏内的注入luciferase-expressing曲泽裸体小鼠细胞(39]。间接瞄准Lac-l-Leu Gal-3通过腹腔内日常行政、绑定和抑制姑娘们通过模仿TF-Ag的基本结构特点,影响PCa骨髓内皮细胞粘附,同型的聚合,transendothelial迁移,克隆细胞生长,最后扩散的肿瘤细胞骨架(39]。这些结果被他人最近证实展示tumor-endothelial细胞相互作用和抑制肺转移使用TFD100(精制糖肽作为竞争对手在Gal-3绑定TF-Ag大多数肿瘤细胞表面(33),或者使用MCP结合其他药物如ProstaCaid [41]。总之,他们强调Gal-3对入侵行为的影响在人类PCa细胞在体外。作为Gal-3不是表现在疾病的晚期,其他因素采取行动促进肿瘤细胞的扩散和必须确定试图治愈mCRPC病人。

Galectin-8最初称为前列腺癌肿瘤Antigen-1 (PCTA-1)因为其专属的表达在前列腺肿瘤细胞和正常前列腺组织的缺失。事实上,Gal-8积极的表达水平与某些人类肿瘤(42]。像其他galectins Gal-8,细胞粘附根据其制定的监管机构。因此,固定化蛋白质作为一种强有力的基质蛋白的结扎和集群在促进细胞粘附细胞表面整合素受体的选择性子集和触发信号级联包括粘着斑激酶和桩蛋白酪氨酸磷酸化63年]。相反,当出现在多余的可溶性配体,Gal-8形式与整合素复合物,消极的调节细胞粘附和肿瘤生长和转移等属性43]。目前没有证据对这些潜在的角色Gal-8在动物模型来理解为什么Gal-8只是表达在前列腺组织肿瘤阶段。

有趣的是,glycosyltransferase-mediated调节碳水化合物表现在细胞membrane-glycoconjugates最近显示参与迁移和入侵曲泽细胞系的属性。众所周知,姑娘们链接tri - tetrabranched N-glycans形成多价格,增强细胞表面生长因子受体和粘着斑年营业额的居留权。沉默N-acetylglucosaminyltransferase我(MGAT1 N-glycans的第一个酶生物起源)的RNA干扰曲泽足以抑制细胞入侵的感情粘着斑和微丝组织,从而生成一个不能动的表型。更重要的是,原位注射MGAT1-silenced曲泽裸体小鼠显示原发肿瘤增长和减少贫困发生率的肺转移(64年]。不仅N-glycans应该被视为潜在的监管机构加函数PCa还O-glycosylation授予LNCaP细胞容易Gal-1-induced凋亡[22]。

6。Galectins诱发的肿瘤血管生成

癌症转移包括一系列的步骤包括血管生成、分离的肿瘤细胞从原发肿瘤,内渗,逃避宿主防御,逮捕和附件在一个遥远的网站,外渗,休眠的生存,并建立新的增长。在溢出,肿瘤细胞与内皮细胞通过蛋白质、碳水化合物和穿透内皮细胞和基底膜的相互作用。除了为肿瘤提供营养物质,新形成的毛细血管构成潜在的肿瘤细胞,因此倾向于转移性传播,并提供一个访问宿主免疫细胞。

Gal-1表达式的分析从100年PCa在EC患者经历了一个局限性前列腺癌根治性前列腺切除术(格里森评分从2到10)显示Gal-1表达的频率增加毛细血管渗透肿瘤相比出现在非tumoral相邻组织(24]。尽管EC表达Gal-1,在体外文化HUVEC细胞在正常中辅以条件媒体曲泽或DU145导致EC(增强Gal-1表达式24]。这些结果说明从肿瘤细胞分泌的因素影响Gal-1毛细血管细胞中表达,促进肿瘤细胞的特定附件EC。这个异形的细胞相互作用本质上是由于Gal-1由肿瘤细胞作为Gal-1阻止抗体抑制这种效应(24]。然而,需要进一步的实验推出这种交互的角色发展的疾病。

因为Gal-1表达式与PCa侵略性和已经成为小说proangiogenic因素在其他肿瘤类型(65年,66年),我们决定进一步检查是否表达的外源凝集素与血管的频率低品位或优质人类PCa (23]。为此,我们评估coexpression Gal-1和CD34包含IHC人类PCa分析组织阵列组成的29配对入侵PCa的核心。Gal-1之间的正相关和CD34选择性地检测到人类PCa的数组,而不是在人类乳腺癌的数组作为控制,建议修复proangiogenic这凝集素在癌症的效果。这种选择性是符合Gal-1诱导血管生成的能力少突神经胶质瘤的65年],黑色素瘤B16转椅[67年),和卡波西氏肉瘤68年),但不是路易斯肺癌(69年]。这Gal-1表达和血管的数量之间的相关性也证实肿瘤舱时相比,良性的领域和更明显相比,优质低级别肿瘤(23]。补充之前报道Clausse和他的同事们(24),我们表明,肿瘤细胞是Gal-1的主要来源。虽然有些矛盾之间观察研究解决的相对表达Gal-1基质与肿瘤细胞可能通过方法论的差异,其功能对其他癌症的影响如黑色素瘤或肺癌是优雅评估小鼠通过比较这些细胞的功能Gal-1不足或野生型条件下隔间。这些结果清楚地显示肿瘤为主要Gal-1源在控制肿瘤的生长69年]。必须考虑另一种可能性是欧共体的假说能够另一侧肿瘤derived-Gal-1通过机制,必须充分了解67年]。

鉴于先进的有前途的抗血管生成的治疗价值策略androgen-refractory PCa (70年),我们提示检查Gal-1在PCa血管生成的作用。我们第一次评估的影响来自22 rv1条件培养液(PCa厘米),Gal-1-positive PCa细胞系,在体外tubulogenesis。PCa厘米诱导tubular-like结构的形成,当添加到电子商务。Gal-1的参与在这个过程中被评估使用anti-Gal-1中和马伯,这大大降低了这些结构的形成(23]。这些在体外Gal-1-expressing PCa细胞对内皮细胞形态发生的影响促使我们调查这个凝集素在血管生成中的作用在活的有机体内。我们的实验方法是在南卡罗来纳州。注入22 rv1 PCa细胞基底膜基质插头。重要的是,我们能够区分Gal-1的来源(肿瘤微环境与肿瘤本身):首先,一个阻塞anti-Gal-1马伯被添加到混合(总Gal-1抑制独立于它的来源是预期);另外,我们使用22 rv1肿瘤细胞转导与人类特定Gal-1 shRNA-coding慢病毒(因此抑制tumoral Gal-1表达式本身)。观察微脉管密度明显减少使用这两种实验方法,表明肿瘤细胞的主要来源是Gal-1,至少在早期肿瘤移植的时间点和新血管形成。确认这个推理,中间效果观察当Gal-1部分PCa细胞中表达下调。总之,这些在体外和在活的有机体内结果揭示在PCa-induced Gal-1血管生成的关键作用。更重要的是,我们发现在活的有机体内沉默Gal-1表达的肿瘤细胞不会干扰其他专业或抗血管生成因素如VEGF或血小板反应蛋白和bFGF,揭示了优势Gal-1促进PCa新血管形成的作用,并表明Gal-1作为一种新的强有力的目标先进PCa患者的临床治疗方法(23]。

Gal-3也可以作为血管生成由认识到TF二糖抗原诱导物出现在大多数肿瘤细胞的表面。使用纯化糖肽TFD100结合Gal-3 picomolar亲和力,作者阻塞Gal-3-mediated交互和抑制血管生成的曲泽肿瘤在小鼠33]。曲泽模型Gal-4 Gal-9也有效地结合TFD100,从而与PCa。因此,这些分子的沉默引起强烈的减少在体外tubulogenesis和VEGF-induced血管形成基底膜基质塞化验(33]。总之,这些研究结果突出的主要角色之间的相互作用及其相应的女孩儿glyco-ligands决定肿瘤相关血管生成。

7所示。Galectins前列腺癌的免疫耐受诱导物

一个有效的免疫反应对病原体或肿瘤需要有效的出口从血液到目标组织淋巴细胞。这个过程允许部分通过具体的EC蛋白质促进淋巴细胞在内皮细胞粘附和迁移。其他分子负调节transendothelial淋巴细胞迁移。Gal-1是最好的研究成员之一,作为免疫耐受的诱导物在癌症10]。以前显示,Gal-1表达可以诱导EC的邻居肿瘤细胞(24),但众所周知,这种凝集素可以调节炎性设置,调节T细胞细胞因子的生产和触发T细胞死亡(17,27]。抑制了t细胞的迁移线通过基底膜基质EC处理包含Gal-1 PCa的媒体或与重组Gal-1进行人工基底膜涂布。这种抑制是恢复使用anti-Gal-1血清,证明transendothelial T细胞负迁移由Gal-1-producing EC规定。更重要的是,T细胞的抑制是由于减少粘连Gal-1 EC表达而不是T细胞死亡。与benzyl-a-GalNAc事实上,T细胞治疗,可以减少酷睿2 O-glycan表达从而阻止Gal-1识别,抑制Gal-1-induced T细胞死亡。极化CD43分子在T细胞对T细胞迁移至关重要。有趣的是,CD43 Gal-1-coated ECM增强集群,这有助于抑制t细胞迁移的影响(27]。女孩主动控制器的免疫耐受的作用在PCa是一个领域,仍然是开放的新发现。

8。Galectins作为分子在前列腺癌预后和治疗价值:从动物模型与临床设置

PCa是可治愈的结果只有当检测到处于早期阶段的前列腺特异性抗原(PSA)血液检测筛查和直肠。当病人患有转移性疾病并接受mCRPC docetaxel-based结合化疗是唯一可用的治疗方法,展示了一种生存利益在50%的PCa的这些高级阶段。此外,FDA批准新疗法,大部分被评估在临床试验和基于目标血管生成,肿瘤微环境,或免疫疗法71年]。所有这些药物显示改善了mCRPC患者的总生存期(OS) 3 - 5个月。这些药物之一是PROVENGE (sipuleucel-T),树突细胞免疫疗法针对前列腺酸性磷酸盐(PAP)、抗原表达在超过95%的PCa (72年]。治疗包括体外加载自体树突细胞的重组抗原PAP-GM-CSF:嵌合体行动党和集落刺激因子(gm - csf),免疫佐剂。这种新的治疗只是针对男性无症状或轻微症状和转移PCa对标准激素治疗。在控制和多中心临床试验,一些不良事件已报告的PROVENGE集团,其中包括急性输液反应(1天内发生输液)和脑血管事件。最常见的不良反应(发生率≥15%)报道都发冷、疲劳、发热、背痛、恶心、关节疼痛和头痛(73年]。

Xtandi (enzalutamide)、雄激素受体拮抗剂治疗是一种新的PCa FDA批准于2012年8月治疗mCRPC病人,与蔓延或复发癌症甚至医疗或外科手术治疗和抗docetaxel-based化疗。

最后,Xofigo FDA批准2013年中期CRPC患者,症状性转移,扩散到骨头而不是其他器官如内脏转移性疾病。Xofigo绑定骨骼的矿物质将直接辐射到骨肿瘤,限制损害周围的正常组织。Xofigo是一种α放射性治疗particle-emitting剂(二氯化镭- 223)。最常见的副作用有恶心、腹泻、呕吐、肿胀的腿,脚踝或脚,血细胞异常,不到5个月的改进操作系统。

因此,它是至关重要的有效识别新的分子靶点治疗晚期癌症。有限数量的研究考虑潜在影响个体的姑娘们在转移性的调制过程中,然而,这些基本的蛋白质的作用在活的有机体内尚不清楚。在这种情况下,更深入地理解进化的姑娘们的影响主成分分析可以帮助定义新的药物治疗先进和mCRPC病人。例如,磷酸化/脱去磷酸的比率Gal-3可能用作补充价值预后的PSA PCa (49]。

从治疗的角度来看,Gal-3一直共轭曲泽肿瘤的化疗药物5-Fluoracil和交付使用共聚物系统命名Gal-3-targeted HPMA共聚物——(G3-C12 -) 5 -氟尿嘧啶配合。这种药物显示在体外曲泽抑制细胞迁移后受伤并显示一个强有力的抗肿瘤活性与曲泽肿瘤异种移植裸体老鼠(40]。

耐药性是主成分分析的主要障碍治疗,但其潜在的机制还不清楚,尤其是在疾病的晚期患者。喜树碱的比较蛋白质组学分析——(CPT)耐药曲泽和CPT-sensitive LNCaP人类PCa细胞系144年确认签名之间的蛋白质表达水平不同的两个细胞系建议导致耐药性的发展(74年]。在这方面,Gal-3曲泽细胞中高度表达,而不是在LNCaP被察觉。这些蛋白质和/或mrna的表达水平可能是一个有用的参数来评估化疗抵抗临床样本的主成分分析(74年]。相同的结论是当Gal-3沉默诱导增加cisplatin-induced曲泽细胞凋亡(31日]。抗细胞凋亡是肿瘤细胞的一个关键特性;Gal-3抑制抗癌药物引起的细胞凋亡或促进细胞死亡取决于其亚细胞定位。这些发现表明,Gal-3目标可以提高抗癌药物化疗的疗效在PCa (28]。事实上,Gal-3礼物域像NWGR anti-death主题的bcl - 2家族赋予凋亡特性通过监管不良蛋白质和抑制线粒体凋亡通路(75年]。因此,Gal-3显示多功能致癌等功能的规定肿瘤增殖,血管生成和细胞凋亡。从这个意义上说,情感proapoptotic代理cis-platin和依托泊苷在Gal-3 - PCa更高比Gal-3表达细胞系细胞(28,32]。这些观察暗示Gal-3抑制抗癌药物引起的细胞凋亡,因此,Gal-3目标可以提高PCa的抗癌药物化疗的疗效。然而,随着Gal-3只是表示在早期但不是在后期阶段,不太可能这种治疗可以作为新的mCRPC患者治疗选择。

最近,我们确认研究先驱Gal-1 tumoral PCa患者不良预后的标志(53],显示监管表达的几个姑娘们有诊断价值。事实上,Gal-1强劲增长,减少Gals-4, 9日,-12年,逐步减少完成灭绝Gal-3表达式可以使用包含IHC定义PCa发展阶段作为一个简单的方法来分析加表达式可用病人样本(图4和[23])。如图4,比较加表达式可以定义PCa病人阶段:T1, T2-T3, T4;然而,尽管T1和T4很容易识别,似乎很难区分T2与T3阶段自加配置文件是相似的在这两个中间阶段。

Galectins不仅显示参与凋亡功能和免疫耐受的版本;几项研究清楚地显示其proangiogenic功能在癌症68年,76年- - - - - -78年]。转移性肿瘤细胞的相互作用与血管内皮在癌症的早期阶段转移至关重要。各种调查,而不是开发综述由于空间限制,显示女孩angiogenic-regulatory蛋白质。例如,Gal-3建议作为一个新的目标治疗乳腺癌患者(34],Gal-8作为一种新型调制器EC迁移和血管生成的79年]。在主成分分析的情况下,我们最近证明Gal-1 neoangiogenesis的主要诱导物(23),可以作为一种新型的抗血管生成治疗目标在人类先进的PCa。

9。结论

虽然局部主成分分析可以被治愈,转移和先进的前列腺癌带来了显著的治疗的挑战。我们和其他人发现了一个“galectin-regulated签名”作为小说的新的预后标记和分子靶点治疗对预防转移途径。肿瘤转移是一个多步过程涉及多个细胞和分子的相互作用。识别的glycoconjugates galectins调节肿瘤行为通过内在以及外在信号调制的同型的细胞聚集,肿瘤细胞凋亡,血管生成和肿瘤免疫逃避9]。事实上,Gal-1表达调节前列腺肿瘤细胞抗凋亡前阉割耐药(22]。如乳腺癌所示,包含NWGR Gal-3氨基酸域序列bcl - 2基因家族也可以作为抗凋亡蛋白bcl - 2,独立地Bcl-X_l或伯灵顿蛋白质(80年]。因此,姑娘们都可能导致肿瘤生存和选择过程的进化特征的这种类型的癌症。然而,不仅肿瘤本身,而且周围组织和基质的复杂网络,内皮细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用应该考虑。在这方面,不仅控制癌细胞的表达自己的姑娘们也调节加表情环境组织(24]。姑娘们控制信息和cell-ECM交互。令人惊讶的是,不同的家族成员引起特定的,有时antagonic效果。事实上,anti-Gal-3单克隆抗体(mab)防止前列腺肿瘤细胞的粘附骨髓内皮细胞(36]。此外,Gal-1增加,而Gal-8减少肿瘤cell-ECM互动(52,63年,81年]。总之,这些影响可能有助于塑造良好的肿瘤微环境,允许遥远的传播转化细胞。

尽管这些观察,但相对较少在活的有机体内研究解决的来源和功能的姑娘们和探索这些表型在PCa (35,38,82年,83年]。事实上,表达水平Gals-1和3被报道与前列腺肿瘤的生长和转移特性和可能与预后不良24,35,38,52,82年,84年]。在过去的二十年里,Gal-3是唯一的家庭成员的角色已经解决在活的有机体内实验模型。glycan-binding蛋白质的关键作用形成的自发转移证明使用肽抑制剂在实验动物模型的主成分分析(38,39]。此外,肿瘤细胞表达Gal-3可以描绘从良性前列腺腺体过渡到hormone-resistant恶性疾病(84年],其监管的表达与启动子甲基化(85年]。沉默Gal-3导致减少迁移、入侵和扩散的PCa细胞(29日]。考虑这些结果,Gal-3出现作为一个关键凝集素的形成中扮演着重要的角色转移而不是先进的疾病的进展。此外,Gals-1和3都是在细胞核中发现的细胞(86年,87年]。姑娘们在presplicing RNA活动的重要性已经被耗尽了这些从核提取凝集素,导致抑制的拼接活动88年,89年]。这些属性和关系与其他核因子如拼接或转录因子在PCa识别应该探索新的细胞内的合作伙伴,可以代表新的治疗靶点和信号通路。

Galectin概要文件在癌症可能本质上决定,因此认为是生物标记的细胞转换。在这方面,我们可以假设每个类型的肿瘤可以与特征的女孩。我们研究PCa细胞系和患者样本提出了一个特别的女孩通过疾病进展23,76年]。然而,肿瘤细胞必须被认为是与它的微环境。在这方面,大多数的癌症具有特定的炎症过程,肿瘤之间的双向对话,居民和浸润细胞导致的变化对细胞表面表达聚糖和凝集素。可能女孩可能是急性期反应物产生针对肿瘤相关的压力。根据这种观点,改变加配置文件可以代表一个附带现象由于对炎症。无论真正的原因/效果,加表情的变化可以利用精确的诊断工具,预后和可能在癌症治疗的目的。

尽管在解剖功能个人女孩有长足的进步,一个集成的画像“galectin签名”的人类的PCa微环境是失踪。此外,它是不清楚细胞室表示给定加癌症恶化所需当这个表达式。而只有Gals-1和3在PCa进行了广泛的研究,这些姑娘们已经证明是潜在的新因素,直接参与PCa和癌症进展耐药性。事实上,拉兹的团队表明,磷酸化Gal-3负责PCa的耐药性,应视为新目标来提高效率等化疗药物顺铂和依托泊苷(32]。我们证明Gal-1所表达的肿瘤是至关重要的,足以促进新血管形成独立于古典血管生成途径。这强烈支持的想法Gal-1定位作为一种新的抗血管生成治疗先进PCa。此外,我们表明,Gals-4和-12年遭受减少表达式通过PCa进化,但这些姑娘们在PCa的角色是一个领域,缺乏更深入的理解。

最后,Gal-8是另一个串联重复加PCa的重要性。这个女孩已经在1996年首先定义(42)和2000年(61年]PCa的潜在生物标志物和六年后负责世袭PCa (90年]。到目前为止,没有研究已经完成理解为什么这个女孩通常表示在所有组织,但只有打开neoplasic前列腺组织和正常前列腺缺席。尽管有这些重要特征,研究在PCa Gal-8失踪的角色。因此,它的使用作为这种疾病的治疗目标应进一步探讨。

伦理批准

人类组织样本的使用批准的当地医学伦理委员会和临床研究。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者道歉的许多作者论文不能引用由于空间限制。本研究支持Nacional de通讯社的记者Promocion Cientifica y Tecnica (pict2008 - 0134),协会pour la矫揉造作的苏尔les Tumeurs de la前列腺(ARTP), Fundacion Florencio不快,Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas(国家)。

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