血管内皮生长因子的角色转移性前列腺癌的骨架

文摘

尽管临床意义和骨头和脊柱转移的发病率高,前列腺癌骨转移背后的分子机制和脊椎都不清楚。综述分子机制,可能导致前列腺癌的高转移性表型进行了讨论。Proangiogenic因素如血管内皮生长因子(VEGF)已被证明不仅帮助前列腺癌的转移功能,还鼓励殖民和增长的前列腺肿瘤细胞骨架。VEGF的重要性在前列腺癌传播的复杂的过程,讨论了框架,包括其发展的角色骨骼premetastatic利基,骨转移性肿瘤细胞识别,骨重塑。VEGF的表达也被证明是调节前列腺癌和与临床分期有关,格里森评分,肿瘤分期、发展、转移和生存。由于多方面的影响VEGF在肿瘤血管生成,肿瘤细胞增殖,和骨破坏,疗法针对VEGF通路取得了可喜的临床应用,正在调查临床试验。

1。介绍

前列腺癌的5年生存率是极高的局限于前列腺时,但在转移性疾病的存在,它是减少到33%1]。在澳大利亚,前列腺癌导致几乎所有注册的男性死亡人数的5% (2]的80%以上将脊柱转移的过程中发展他们的疾病3- - - - - -5]。一旦癌症通过骨骼和脊柱,患者通常棘手的疼痛和神经赤字由于病理性骨折,脊柱不稳定,和转移性脊髓硬膜外压缩。神经系统后遗症包括感官扰动,虚弱,瘫痪,大小便失禁,导致功能下降,无法走动和受损的生活质量5]。治疗方法包括放射治疗、激素治疗、化疗药物如多烯紫杉醇,cabazitaxel, sipuleucel-T醋酸阿比特龙和,和手术减压和稳定6,7]。这些模式可能会延长生存率但都主要是缓和,平均生存时间有限一到两年的时间从转移的发生5,6]。尽管脊柱转移的临床意义和高发病率,背后的分子机制前列腺癌骨转移和脊椎都不清楚。血管内皮生长因子(VEGF)是众所周知的有力刺激血管生成在生理和病理条件下和高度表达在大多数固体肿瘤,包括前列腺癌。本文论述了VEGF在肿瘤血管生成中的作用和骨破坏脊柱转移性前列腺癌。

2。VEGF及其受体

VEGF是VEGF酪氨酸激酶受体的配体超科,包括VEGF-A、b - c和- d,拼接的变种VEGF-A导致不同的亚型(8,9]。VEGF家族VEGFR1酪氨酸激酶受体配体结合,VEGFR2, VEGFR3(图1),每个包含一个受体细胞外域大约750个氨基酸残基,安排在七immunoglobulin-like折叠(10]。此外,硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)以及neuropilins (NRP-1和NRP-2)可以作为coreceptors VEGF和促进VEGFR激活(11,12]。每个VEGF家族成员为他们的受体结合能力差;例如,VEGFR2主要是激活VEGF-A VEGFR3只是被VEGF-C激活和- d。在特定的VEGF绑定,这三个VEGF受体诱导受体二聚作用和自身磷酸化导致下游信号通过多个二级信使包括蛋白激酶和磷酸酶,支持proangiogenic表型(10- - - - - -12]。重要的途径包括磷酸肌醇3-kinase /蛋白激酶B / NF -κB途径促进细胞存活、增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通路,促进细胞增殖,细胞外和Ras / signal-regulated激酶(ERK)通路,促进细胞增殖、生存、分化、迁移和血管生成。通过这些信号通路VEGF家族提供了不同的行为,与VEGF-A激活VEGFR2代表血管生成的主要中介感应(13- - - - - -15]。

图1

VEGF受体结合。五个哺乳动物血管内皮生长因子(VEGF-A-D)绑定到受体酪氨酸激酶,VEGF受体(VEGFR1-3和共同受体HSPG NRP-1和NRP-2)。VEGFR-binding导致的形成为和/或形成。蛋白水解卵裂使VEGF-C和- d结合VEGFR-2形成为。VEGFR-2导致的绑定和激活下游信号的PI3 K, MAPK,和Ras途径促进细胞存活、增殖、分化、迁移和血管生成。

有许多因素影响和调节VEGF / VEGFR通路,包括当地环境缺氧和各种激素、生长因子和细胞因子。激素如雄激素上调基质细胞和恶性肿瘤细胞VEGF生产和血管生成,提高前列腺癌的增长(16- - - - - -18]。因此,激素撤退已表现出抑制VEGF的表达以及血管生成在前列腺癌患者诱导细胞凋亡在这些细胞(19]。生长因子pdgf等TGF -β1,igf也产生重大影响VEGF / VEGFR通路诱导的转录和分泌VEGF (18,20.,21]。肿瘤坏死因子等细胞因子-α、il - 6和引发也被证明诱导VEGF信号促进血管生成和tumourogenesis [22,23]。il - 6和引发也参与PI3 K / Akt / NF -κB通路以及MAPK通路的VEGF信号(24,25]。

3所示。VEGF和血管生成

血管生成新血管的生长和发育,有必要提供营养和维持体内平衡身体的组织(12]。正常的血管生成是严格监管的抗病诱导剂和抑制剂从先前存在的血管内皮生长和建立,发展要求和可预测的脉管系统(26]。VEGF的行为影响无数的细胞类型,从而使多方面的反应。初始激活VEGF促进分泌的蛋白水解酶降解基底膜和细胞外基质,同时也协助内皮细胞增殖和迁移的形成不成熟的脉管系统(13,26]。VEGF还维护新形成的血管诱导bcl - 2和A1抗凋亡蛋白的表达,促进细胞存活,同时激活通过吸引成熟的子集粒细胞巨噬细胞集落形成祖细胞(27,28]。VEGF-A展品巨大老年病在缺氧条件下,低氧诱导因子(hif)稳定和绑定到特定子元素出现在启动子区域VEGF-A [11]。VEGFR1和VEGFR2也直接受到低氧诱导因子(11]。

在癌症,改变这种平衡抗病诱导剂和抑制剂的血管生成可以刺激一个“血管生成开关”,通过overexpresson pro-angiogenic因素如VEGF的肿瘤细胞和肿瘤间质26,29日]。缺氧条件激活的VEGF和其他生长因子诱导neovasculature的增长,使肿瘤细胞获得氧气和营养物质(26,29日- - - - - -31日]。事实上,诱导血管生成已被证明与肿瘤的侵袭性属性和与不良预后相关32]。随着肿瘤血管化,活化的基因控制细胞的破坏细胞粘附和细胞运动性使原发性肿瘤细胞增殖以及允许分离细胞传播在整个循环系统(28]。在良性前列腺腺体,VEGF表达主要局限于基底细胞层和VEGF水平弱的绑定,而在前列腺肿瘤VEGF是调节,发现超出了这一层,包括肿瘤分泌细胞(33]。

4所示。VEGF和骨骼转移

在长骨骼的正常发育和脊椎或骨修复,增长和重构通过骨(骨形成发生的34]。创建一个平衡的状态通过骨形成的连续和集成过程和沉积和成骨细胞和骨的矿化基质吸收蛋白水解酶和盐酸由破骨细胞分泌,来源于骨髓的造血干细胞(35,36]。这是一个复杂的过程由生长因子和细胞因子包括纤维母细胞生长因子(fgf),血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF -β()和骨形成蛋白(bmp)34]。VEGF表达成骨细胞和自分泌和旁分泌作用包括趋化迁移,增殖,分化成骨细胞,以及刺激形成、生存和再吸收的破骨细胞的活性。这是必不可少的正常血管生成和适当的骨修复和矿化骨损伤(37]。体内,缺乏VEGF导致受损血管侵犯,软骨重塑和骨骼的生长38- - - - - -40]。血管作为一种运输循环成骨细胞(41和破骨细胞前体42)网站接受积极的改造(43]。癌症转移骨导致正常的骨代谢变化和破骨细胞和成骨细胞之间的平衡支持一个或另一个,导致破坏性的溶解性或硬化的病变,或两者的结合44]。破骨细胞是主要负责肿瘤诱导骨破坏,在骨基质的吸收,嵌入生长因子释放,产生一个宽松的微环境,进一步促进肿瘤生长30.,45]。值得注意的是,在人类前列腺癌骨转移一般有利于成骨细胞的表型,相比其他转移如肾细胞癌,通常溶解性(46,47]。

传播的前列腺癌骨转移是一个复杂的过程,涉及肿瘤细胞迁移的主要肿瘤站点,通过血管系统传播,溢出,最后建立,发展,和入侵二次骨网站(4]。在转移性前列腺癌患者的临床试验中,骨转移被发现在88.9%的患者中,与软组织/淋巴结转移在16.7%,22.2%和内脏转移证明前列腺癌骨转移的优惠导航功能(48];然而倾向的前列腺癌骨转移和脊柱在很大程度上仍是个未知数。附件之前这些癌细胞骨,人们认为premetastatic利基可能由良性的骨骨髓来源的细胞刺激tumour-secreted蛋白质,结合各种bone-enriched生长因子、细胞因子、蛋白酶、细胞外基质成分如细胞外钙离子浓度很高支持殖民和前列腺癌细胞的增长在骨49- - - - - -51]。VEGF的行为被认为有助于肿瘤细胞识别的骨头和鼓励嵌套的肿瘤细胞在骨52]。附件之前,VEGF通过VEGFR2调节肿瘤细胞的迁移反应令人鼓舞的粘附分子,如纤连蛋白和骨涎蛋白在细胞外基质(53]。此外,VEGF及其同源受体可以调节整合素活性,促进骨基质的识别(32]。各种tumour-expressed生长因子、内皮标记和细胞因子吸引和激活破骨细胞,进而破坏骨骼平衡通过过度刺激和放电bone-derived生长因子(图2)。其他因素影响前列腺癌的进展到骨头Dickkopf-1 (shh) sclerostin和Wnt信号。Upregulation消退和sclerostin加强监测活动通过抑制Wnt信号和被认为是能够抑制癌症骨转移的发展(54,55]。骨转移患者同时shh水平下降,Wnt水平升高(56]。这增加的Wnt信号促进成骨细胞,抑制破骨细胞分化,导致成骨细胞的肿瘤表型(56,57]。此外,在应对各种激素、细胞和细胞因子信号,核factor-k B受体激活剂配体(RANKL),诱导破骨细胞形成和激活(58,59]。Osteoprotegerin(功能)可能充当诱饵受体RANKL为了抑制osteoclastogenesis,进而增加成骨细胞的形成(60]。这功能等级/ RANKL /轴因此是重要的在确定骨肿瘤的表型(59]。这些因素是存入骨基质和创建一个有利于肿瘤细胞的微环境,从而进一步扩散的肿瘤细胞和骨退化通过分泌溶骨的因素(61年]。

图2

肿瘤诱导骨破坏。在前列腺癌、血管生成开关促进VEGF的分泌,导致各种影响细胞,增加生长因子的释放和激活整合素的活动。(1)扩散/ antiapoptosis:增加增殖的细胞进行转换,生存、分化、和肿瘤细胞的迁移。(2)血管生成:VEGF的行为激活angiogenesis-allowing肿瘤细胞获得营养。(3)内渗:细胞入侵到当地的基质,然后进入当地的脉管系统。(4)传播:癌细胞前往遥远的靶器官。可以(5)生存:细胞凋亡或停止后扩散传播,需要规避当地免疫监视。(6)溢出:入侵目标器官。(7)殖民:幸存的传播和目标站点的外渗后,肿瘤细胞侵入骨头并接受进步成长。在转移性骨疾病,肿瘤细胞分泌体液因素刺激监测和成骨细胞的招聘和分化。 Once these osteoclasts begin to break down bone, growth factors are released, stimulating growth of the tumour cells. This encourages the tumour cells to release factors that further increase bone resorption by osteoclast and stimulate bone formation through the activation of osteoblasts.

VEGF的表达水平和VEGFRs也被证明是提高骨转移的原发性前列腺肿瘤相比,表明VEGF转移发展的一个重要因素,尤其是骨(53]。增加VEGF等离子体水平已被证明与前列腺癌患者骨转移和预后不良和VEGF表达水平在许多癌症已被证明与预后差和转移潜力(62年]。然而,其他研究已经表明,没有血清VEGF水平与预后之间的相关性(63年,64年]。VEGF的表达在前列腺癌和调节与临床分期有关,格里森评分,肿瘤分期、发展、转移和生存(65年- - - - - -67年]。在前列腺癌VEGF-dependant自分泌刺激激活αVβ3通过VEGFR2整合素受体导致细胞增殖、生存和识别细胞外基质成分,这可能影响他们的转移能力(53]。许多前列腺癌细胞系已知生产成骨细胞的转移高表达VEGF (68年]。

VEGF与肿瘤坏死因子等标记的相互作用-α、il - 6、引发和CCN3 pro-angiogenic活动有关肿瘤细胞(69年- - - - - -71年]。高表达VEGF的观察到在人类转移性前列腺癌细胞系曲泽,Du145,和行LNCaP-C4-2,已经被证明可以促进成骨细胞的分化和活动在体外(53,71年- - - - - -73年]。

5。目前治疗前列腺癌和VEGF / VEGF-R靶向疗法

传统上,雄激素消融的主要治疗预防前列腺癌转移。最初依赖雄激素前列腺癌细胞,抑制睾酮和双氢睾酮的水平减少前列腺癌细胞的增长速度74年]。然而,在这个初始响应这些细胞可以成为castrate-resistant和开发一个更激进的表型,增加VEGF表达和增殖潜力(74年,75年]。骨转移最常见的传统治疗继发于前列腺癌化疗、辐射,和手术。尽管化疗和放射治疗有可能杀死癌细胞快速分裂的能力,他们每个人都有自己的有毒副作用,几乎没有生存利益转移性癌症患者(76年,77年]。磷酸盐zoledronic酸或Denosumab等人类单克隆抗体RANKL的目标信号,也有治疗作用,预防骨转移skeletal-related事件通过osteoclast-mediated抑制骨吸收(78年]。由于局部肿瘤复发病人的发病率和死亡率,multimetastatic疾病,丧失骨骨骼的结构函数被肿瘤,转移性硬膜外神经或脊髓压缩仍然是重要的挑战。

由于多方面的影响VEGF在肿瘤血管生成,肿瘤细胞增殖,和骨破坏,抗血管新生疗法针对VEGF通路已经显示出不错的早期临床应用和正在研究在临床试验中。这些抗血管治疗包括VEGF-neutralizing抗体和酪氨酸激酶受体抑制剂。贝伐单抗是一种单克隆抗体IgG1块绑定的VEGF-A中和所有的VEGF受体亚型和生物活性蛋白水解片段通过绑定的抗体Fab-ligand抗原决定基的Gly88残渣VEGF (79年]。贝伐单抗在二期临床试验目前前列腺癌复发,经美国食品和药物管理局(FDA)治疗转移性大肠癌,肾,乳腺癌和其他固体肿瘤80年,81年]。同样,Aflibercept是另一种抗体中和VEGF,目前被用于二期临床试验患者复发或转移性移行细胞癌82年]。抑制酪氨酸激酶抑制剂作用于VEGF受体配体结合后激活(83年]。Ramucirumab是人类IgG1单克隆抗体结合到细胞外领域VEGFR-2和块VEGF-A VEGFR-2交互和随后的下游信号(84年]。其他小分子酪氨酸激酶受体抑制剂包括Semaxanib、目标单一受体(VEGFR2)和索拉非尼,这目标多个VEGFR1酪氨酸激酶受体,2和3,以及血小板源生长因子受体-β(83年,85年]。最近的研究表明,使用贝伐单抗等抗vegf治疗与放疗或化疗可以增加对放疗的反应(86年]。这些协同行动已报告在一些临床前研究和已被证明改善晚期癌症患者的生存率,降低辐射水平坏死(86年- - - - - -88年]。

6。结论

迄今为止,已有很多文章发表建议倾向背后的可能的分子机制的前列腺癌骨转移和脊柱。VEGF已经涉及到很多,包括促进癌细胞迁移到骨头,诱导血管生成,刺激骨形成和再吸收细胞的骨髓。抗血管生成治疗针对VEGF / VEGF受体通路显示早期临床应用前景。进一步的研究需要确定这可能是翻译成更好的疾病控制,降低发病率,更高的存活率,改善前列腺癌患者的生活质量。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的澳大利亚国家健康与医学研究理事会(奖学金。558418),奥斯汀健康医学研究基金会和维多利亚骨科研究信任。

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