在转移性前列腺癌Castration-Resistant Bone-Targeted疗法:发展模式

文摘

大多数病人转移性阉割抗前列腺癌骨转移(mCRPC)开发导致重大的发病率和死亡率由于skeletal-related事件(sr)。几个bone-targeted制剂在临床使用或开发预防sr。磷酸盐是一级预防的药物研究sr和zoledronic酸是唯一的二磷酸盐是fda批准的迹象。另一个bone-targeted代理是denosumab全人源化单克隆抗体结合到RANK-L从而抑制RANK-L介导的骨吸收。虽然几个放射性药物被批准用于疼痛缓解mCRPC包括锶和钐,alpharadin放射性药物首次显示显著的整体生存利益。阿比特龙当代治疗选择包括enzalutamide和影响疼痛缓解和sr。其他小说bone-targeted代理目前正在开发,包括受体酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib,达沙替尼。新兴疗法mCRPC导致重大进展在预防并发症的最重要来源之一的骨转移。

1。介绍

前列腺癌是最常见的noncutaneous癌症在美国人(1]。超过90%的病人转移性阉割抗前列腺癌骨转移(mCRPC)开发导致显著增加发病率和死亡率的风险(2,3]。骨的程度参与mCRPC一直还发现与患者有关生存(4]。虽然大多数患者无临床症状,这些症状可能显化与疼痛或skeletal-related事件(sr)。sr定义不一但通常包括脊髓压迫的表现,病理骨折,恶性肿瘤的血钙过多,要求干预措施如骨科手术,或需要骨辐射。从历史上看,在缺乏bone-targeted疗法,老的速度在15个月报道是44%,其中包括22%的骨折(5,6]。虽然机制和病变mCRPC传统上被认为是成骨细胞的,越来越多的证据都让人觉得溶骨的和proosteoclastogenic因素的重要性在前列腺癌转移,这带来了证据的溶骨的成骨细胞的组成部分和增加骨形成和吸收7]。在mCRPC多烯紫杉醇,标准的一线化疗剂,不仅可以提高总生存期(OS),也提高了生活质量,显著降低疼痛(35%比22%的安慰剂,)[8,9]。增加识别的有利影响代理延迟sr在缺乏客观的整体生存带来了bone-targeted代理(参见图的常规使用1机制的行动)。当然,随着和使用新的治疗药物如醋酸阿比特龙CYP17裂合酶抑制剂和长达enzalutamide,下降率sr被报道与针对这些癌症细胞增殖的选择性的代理有影响也对疼痛反应(10- - - - - -15]。本文描述了bone-targeted疗法是治疗mCRPC建立或发展(见表1代理)的总结。

2。磷酸盐

磷酸盐是代理的头等舱mCRPC患者预防sr的调查。磷酸盐是焦磷酸核苷类似物,坚持羟磷灰石晶体链网站在骨基质22]。通过对结合位点区域的主动吸收,磷酸盐阻止破骨细胞粘附而抑制破骨细胞祖细胞分化和生存通过刺激成骨细胞(23]。Zoledronic酸是目前唯一二磷酸盐批准防止病人转移性CRPC sr。阶段3,随机、安慰剂对照试验,导致美国食品和药物管理局(FDA)批准,643年共进行了CRPC和无症状的骨转移患者随机接受静脉注射zoledronic酸4毫克,每3周8毫克或安慰剂22周期(5]。然而,所有参与者的剂量改为4毫克中途由于关心发展中在高剂量组肾功能损害。这项研究的主要终点是患者的比例发展sr。次级终点包括第一行为,骨骼发病率,疾病进展时间,客观的骨反应,生化标记,和生活质量参数。审判会见了主要终点的结果重要zoledronic酸臂相联系的减少比例的患者行为(分别为44.2%和33.2%;)。然而,在总体存活率无显著差异,疾病进展、性能状态,或生活质量。在24个月随访,zoledronic酸sr的风险降低了36%(相对危险度(RR) = 0.64,),时间第一行为增加了167天(488天还是321天,),减少骨痛(−0.47%骨痛指数差异在24个月,)与安慰剂相比,6]。其他磷酸盐的研究没有取得了类似的结果。两个多中心、随机、安慰剂对照试验来评估疗效的磷酸盐CRPC未能显示减少sr转移性前列腺癌患者和骨痛24),这两个研究的结果报道。总共有350 CRPC而痛苦的骨转移患者被随机分配接受静脉注射磷酸盐(90毫克)或安慰剂每3周27周期。磷酸盐不如zoledronic强有力的酸,这也许可以解释缺乏这些试验的疗效观察。此外,病人有更多的晚期转移性疾病在基线痛苦而不是骨转移症状。同样,clodronate评估疗效的研究对于缓解骨转移症状未能证明显著缓解疼痛的男性CRPC和骨转移25]。尽管另一项试验口服clodronate安慰剂由英国医学研究理事会显示增高无统计学意义有利骨无进展生存使用clodronate [26PR05试验),长期随访显示总体存活率作为第二端点男人收到clodronate[达到统计上的显著水平27),暗指磷酸盐(固有的抗肿瘤作用28]。

磷酸盐是相当良好的耐受性,不良反应包括流感样症状,如疲劳、肌痛、发烧,特别是第一注入高达44%,低钙血症6%,骨坏死的下巴(ONJ)在1%的病人。目前尚不清楚在如何带来ONJ虽然描述了某些风险因素包括二磷酸盐的使用时间、使用频率、和口腔卫生不佳或干预29日]。其他报告包括使用额外的治疗,如糖皮质激素或潜在添加剂代理(30.,31日]。因此必须获得基线牙科磋商启动磷酸盐来确定主要牙科手术前需要进行和避免重大手术牙科手术应该观察一次磷酸盐已经启动或被给予。Bisphosphonate-induced肾毒性限制了他们的使用在许多情况下,需要仔细监测和调整剂量在肾功能不全患者32]。考虑到潜在的二磷酸盐骨架半衰期长使用[33使用),二磷酸盐的最佳时间是未知的,仍然是一个重要的问题需要回答的潜力和长期使用可能会产生副作用。

3所示。Denosumab

最近的证据表明,前列腺癌骨转移的发展需要监测活动除了成骨细胞的活动。可以想象,临床上最重要的proosteoclastogenic因素由前列腺癌细胞的受体激活NF kappaB配体(RANK-L) [7]。RANK-L是一个肿瘤坏死的家庭(TNF)成员,表示表面的成骨细胞,激活T细胞释放。等级与RANK-L结合时,它能刺激破骨细胞的形成,激活,坚持,和生存,最终导致骨吸收(34- - - - - -38]。RANK-L由天然osteoprotegerin中和(功能),另一个绑定的肿瘤坏死因子家族成员,随后防止单一同源受体激活,等级,因此,使监测活动依赖于平衡RANK-L以及功能(39]。Denosumab全人源化单克隆抗体,结合RANK-L从而抑制RANK-L介导的骨吸收。Denosumab 2010年11月被FDA批准的预防骨转移患者的sr的从固体肿瘤,包括前列腺癌。与人类早期临床试验中,两个进行了第一阶段试验denosumab癌症乳腺癌和多发性骨髓瘤患者评估安全、药物动力学和药效学40]。Denosumab表现出非线性、剂量依赖的药物动力学与快速和长期吸收检测早1小时post-dose和平均最大浓度postdose 7到21天。2009年,二期试验结果denosumab从前列腺癌骨转移患者以及其他肿瘤后静脉注射(IV)二磷酸盐(BP)治疗显示更少的病人接受denosumab经验研究sr比收到第四个基点。共有111个符合条件的患者应计进入标准的组织学证实恶性肿瘤,> 1骨转移,尿键(uNTx)水平高于50 nmol / L骨胶等价物(公元前)/ mM肌酐尽管正在进行第四个基点(41]。uNTx水平升高,骨吸收标记,也被证明是一个独立的预后因素总体存活率从阉割抗前列腺癌骨转移患者接受二磷酸盐治疗(42]。进一步确定denosumab对骨矿物质密度的影响和骨折男性接受前列腺癌雄激素剥夺疗法,随机,双盲,多中心研究,称为阻止前列腺癌试验中,分配给男性接受denosumab 60 mg皮下注射的剂量每6个月或安慰剂,主要终点,在腰椎BMD的变化百分比在24个月。在24个月,denosumab增加BMD在所有网站包括腰椎、股骨颈,和全髋关节,以及减少新的椎骨折的发病率男性接受ADT nonmetastatic前列腺癌(43]。这关键的试验最终导致fda批准的使用denosumab nonmetastatic前列腺癌患者接受雄激素剥夺疗法发展骨折风险很高。两个随机、双盲临床试验研究皮下denosumab在前列腺癌的功效16,44]。第三阶段,随机,双盲试验比较与zoledronic denosumab酸预防骨转移的老男人从CRPC共有1904名患者进行随机(16]。的950名患者分配给denosumab,第一行为的平均时间是20.7个月与17.1个月的951名病人分配到zoledronic酸(非和为优势,人力资源0.82)。两组不良事件类似,不过更多的低血钙症的事件发生在denosumab组比zoledronic酸组分别为13%和6%,)。这登记试验导致fda批准的denosumab预防skeletal-related事件的迹象在转移性前列腺癌的男性。另一个随后的第三阶段,随机、双盲、安慰剂对照试验,特别是衡量bone-metastasis-free在高危男性生存发展中骨转移(即。,PSA≥8.0μg / L或PSA倍增时间≤10.0个月,或两者),由第一次出现骨转移(有症状或无症状)或死于任何原因44)进行,招收了1432名患者被随机分配到治疗组。虽然没有组之间总体存活率差异,denosumab被证明显著增加bone-metastases-free的平均生存4.2个月以及显著延迟时间先与安慰剂比较,骨转移。然而,这些端点不够具有临床意义,美国食品和药物管理局裁定批准denosumab为特定的使用对于这个延迟骨转移的迹象。

4所示。放射性药物

Bone-seeking放射性药物在历史上一直可用但降级作为姑息治疗转移性前列腺癌患者的疼痛(45]。放射性药物释放α或β粒子。一个α粒子,逐出一个重核α衰变过程中,由两个质子和两个中子组成。β粒子是电子释放包含多余的中子的原子核在β衰变过程中,转化为一个质子一个中子,电子和中微子。这两个α- - -β粒子可以在本地提供有害辐射癌细胞(46]。几个β排放放射性药物(锶- 89、153 sm-edtmp和re - 186 HEDP)批准为缓解前列腺癌骨转移引起的疼痛。这些代理是myelosuppression的最突出的局限性。放射性药物在临床实践中没有得到充分利用,主要是因为关心重要的myelosuppression,依赖其他subspecialists(即。,nuclear medicine specialists or radiation oncologists) for administration, and because until results on alpharadin has emerged, no survival advantage was supported by clinical data.

4.1。老89和153 sm

最常用的放射性药物,β发射器,最初在美国被批准用来治疗骨转移的氯化锶- 89或89 sr (Metastron;通用电气医疗集团,阿灵顿高地,IL)和钐- 153或153 sm (Quadramet;EUSA制药,英国牛津大学)。没有改善的示范总体存活率在III期试验中,虽然好处就缓和了,形成了美国FDA批准的基础(17- - - - - -19,47- - - - - -50]。尽管有证据表明,这些β放射放射性同位素可能会提供一个小的好处在1 - 6月完成减少疼痛和止痛剂的使用,没有增加严重不良反应(主要是白细胞减少和血小板减少症)相对频繁的51]。

sr - 89最初FDA批准于1993年作为第一个β放射转移性前列腺癌的放射性药物。sr - 89是一个二价离子,纳入的无机物骨静脉注射时,其半衰期为50.5天beta 1.5兆电子伏能量,没有发射伽马能量,肾排泄迅速(52,53]。

一些研究调查的sr - 89剂量之间的关系和临床反应的骨头疼痛减轻。I / II期研究报道意味着time-to-onset响应的9天duration-of-response平均为1.6个月患者接受剂量范围从1.0到4.0 mCi /公斤(54]。相比之下,另一项研究报告没有剂量反应关系sr - 89剂量增加从1.5到3.0兆贝可/公斤(52]。系统回顾总结了sr - 89的功效和报道,完整的疼痛反应变化从8%到77%的平均值为32% (53]。部分患者疼痛反应的平均比例是44%的时间延迟,直到出现4 - 28天的治疗效果不同,平均响应时间持续15个月。减少止痛剂的使用是在71%和81%之间。

锶- 89的主要毒性是血液在自然界中,平均减少15%的白细胞(WBC)和血小板计数的25 - 45%的病人接受150年4.0 mCi或推荐剂量兆贝可(52,55]。预测nadirs发生在6周左右,和计数恢复需要6个月。

153 sm共轭ethylene-diamine-tetra-methylene-phosphonic酸(EDTMP)在1997年被FDA批准的剂量1 mCi /公斤。半衰期为1.9天,止痛快,通常2到7天(18,56]。伽马辐射是103 keV,允许scintigraphic成像,事实上,图片强烈与传统锝- 99骨扫描。然而,骨髓毒性仍是主要的副作用。血小板和白细胞计数下降3至6周,一般恢复8周(19,56]。跨三个随机试验使用单一管理钐- 153 1.0 mCi /公斤,3 +级血小板减少3 - 15%,三年级+嗜中性白血球减少症[5 - 14%18,19,57]。在标准剂量下,意思是血小板减少43 - 45%,意思是WBC下降49 - 51%的基线(18,57]。因此,大多数临床试验使用血液参数限制在试验条目。其他禁忌症β放射放射性药物的使用包括放射治疗前2个月之内,即将线压缩或病理骨折,严重肾功能不全,Karnofsky性能状态< 50%,播散性血管内凝血。

自153年单剂sm表明缓和反应,重复剂量的耐受性也被探索。153 sm可以安全有效地管理重复剂量的1.0 mCi /公斤(20.]。在病人接受两个或两个以上的剂量的153 sm,血小板,或白细胞最低点第一剂量后并没有改变。12%经历了3 +级血小板减少症和恢复血小板975000 /毫米³第八周的90.4%的病人发生。

4.2。镭223

Alpharadin(镭223;作为Xofigo 223 ra),销售;拜耳医疗药品,韦恩,新泽西,是一个α粒子发射器与高亲和力与羟磷灰石骨基质和形成复合物的区域增加营业额。α粒子发射器提供更本地化的辐射非常短范围的< 100μ米比β发射器。他们有更高的诱变和杀伤力潜在影响通过DNA损伤(58]。它通过胃肠道排泄半衰期为11.4天,低伽马辐射(59,60]。相比,此外,它是独一无二的β发射器,它提供高线性能量轨道长度很小(< 0.1毫米的组织),随后更myelosuppression骨髓。早期第一阶段试验,其中包括15个前列腺癌患者检查的可行性和安全性223 ra治疗骨转移的前列腺癌和乳腺癌患者(60]。研究结果显示血清碱性磷酸酶显著值下降52%的平均水平。给出相关的疼痛缓解、耐受性和从血液中清除的速度,进一步二期试验是在男性mCRPC曾痛苦需要体外放射治疗(59)的有前景的结果导致启动全球ALSYMPCA III期试验。

ALSYMPCA试验(在有症状的前列腺癌ALpharadin)是第一个随机III期试验证明改进总体存活率与bone-seeking放射性同位素(21]。共有922名患者mCRPC在19个国家被招募。所有的病人都要求发展与骨转移症状至少2转移网站闪烁扫描法没有内脏转移。之前所有招募患者接受多西他赛,拒绝多烯紫杉醇,或多西他赛的资格。

随机化是2:1双盲的方式接受静脉注射周期223 ra与最佳的护理标准或四周安排6注入安慰剂与最好的标准治疗。早期试验被终止后计划临时分析发现赞成223 ra获益。更新分析表明3.6月生存优势(14.9和11.3个月,分别地。,)。因此,研究满足了主要终点。此外,skeletal-related事件的频率减少223 ra组和中值时间行为增加(15.6和9.8个月)。镭- 223的毒性比上一代少bone-seeking放射性核素。这是良好的耐受性低利率的3/4级中性粒细胞减少(1.8%和0.8%)和血小板减少(4%和2%)。这个试验被FDA批准的基础形成的alpharadin 5月15日,2013患者症状mCRPC骨头没有内脏转移。推荐剂量和时间表alpharadin 50 kBq /公斤(1.35 microcuries /公斤)由缓慢静脉注射在1分钟每4周6剂量。鉴于潜在的血液毒性与alpharadin手臂保持大约2%的患者骨髓毒性和全血细胞减少症,某些参数是必需的首届政府之前,绝对中性粒细胞数≥1.5×10⁹/ L,血红蛋白≥10 g / dL和血小板计数大于或等于100×10⁹/ L。能够利用镭223在诊所可能的范式转移到放射性药物的使用,这样它甚至可能确实是一个可行的治疗选择在化疗前男人与老放射性药物通常被使用在临终关怀中设置。尽管没有当前的指导方针,将决定最优排序策略包含放射性药物的使用与现代特工,放射性药物的作用,特别是镭223,预计将越来越获得偏好特别是在有症状或无症状的患者呈现的设置主要是骨转移的可行性相伴androgen-biosynthesis抑制剂或抗雄激素的延续。

4.3。结合其他代理

与化疗结合放射性药物来增强抗肿瘤效果,一些I / II期试验探索使用重复剂量的钐- 153结合增加剂量的多烯紫杉醇。这些试验没有达到剂量限制毒性(61年,62年]。因此,或许能收获一个代理的好处,增加生存(多西他赛),同时使用该放射性药物改善骨痛,从而延长生命和提高疼痛。然而,结合剂的使用仍然需要谨慎,且仅在临床试验中设置。最近在2013年美国临床肿瘤学会提供的数据(ASCO)年会显示多烯紫杉醇和alpharadin相结合的可行性,虽然需要的剂量减少代理(63年]。

一些研究也指出潜在的放射性药物的组合与其他系统性疗法(64年]。联合治疗是在两个著名的第三阶段试验研究。美国国家癌症Institute-sponsored研究结合锶- 89与多西他赛与强的松或酮康唑、阿霉素、长春花碱,estramustine方案(NCT00024167)。同样,英国秋千试验随机男性CRPC转移性骨接受四个方案之一:(1)多烯紫杉醇与强的松;(2)多西他赛、强的松和zoledronic酸;(3)多西他赛、强的松和锶- 89;或(4)多西他赛、强的松zoledronic酸和锶- 89。背后的基本原理试验源于早期的数据,每年使用次唑来膦酸并没有广泛应用于英国以及锶的缓和效果以及达到化疗后的整合效应作为放射性核素(65年]。最近试验的结果提出了在2013年ASCO年会(66年]。共有757名患者被随机分配到四个方案和研究的主要结果是临床骨PFS复合端点的骨头疼痛恶化,开发临床行为(没有失明或protocol-mandated放射评估)或死亡以及成本效益,与前端点被报告。次要结果SRE-free间隔,PSA无进展生存、毒性、总老,和操作系统。多西他赛6周期后,sr - 89改进的论坛(,)。不足为奇的是,没有看到整体的生存利益。虽然zoledronic酸胳膊没有显示改善论坛(作为一个主要的结果)或操作系统,它显示改善SRE-free间隔从13.1到18.1个月,而锶手臂没有显示显著SRE-free区间。虽然研究结果表明sr - 89的潜在作用postchemotherapy维护,具体治疗中获益的这种放射性药物可能是有限的,尤其是当代的放射性药物使用alpharadin显示总体生存除了传统的行为的影响。

5。选择代理Bone-Targeted效果

5.1。Cabozantinib

Cabozantinib(原xl - 184、Cometriq Exelixis),旧金山,CA)是一种新型受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制肝细胞生长因子c-Met和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2),以及其他途径。二期随机中止试验,cabozantinib导致部分解决骨骼病变56%的病人和完整的决议在19%的病人67年]。这些客观的反应与疼痛和骨代谢相关指标55%的病人在等离子C-telopeptide下降≥50%,和56%的患者总碱性磷酸酶升高下降≥50%,28个病人接受麻醉药品的骨头疼痛,疼痛强度提高64%和46%能够减少或中止毒品。在另一个研究使用cabozantinib II期临床试验,观察不同剂量的3 60岁,40岁和20毫克的主要终点第6周骨扫描响应,定义为≥30%减少骨骼扫描病变区域,40毫克的剂量被发现与高速度的骨骼扫描响应相比有更好的耐受性100毫克剂量(68年]。射线是否骨反应转化为一种生存利益和持久的临床反应将在即将到来的三期试验确定。有前途的结果促使第三阶段研究称为COMET-2 (CabOzantinib遇到抑制CRPC功效试验)CabOzantinib与米托蒽醌和强的松演示主要终点的痛苦减少[ClinicalTrials.gov标识符:NCT01522443]。COMET-1,一个单独的三期临床试验将评估系统[ClinicalTrials.gov标识符:NCT01605227]。Cabozantinib是一种很有前途的代理鉴于其口服,对疼痛和骨扫描,和其独特的目标路径。

5.2。达沙替尼

达沙替尼(Sprycel,百时美施贵宝公司,普林斯顿,纽约)是一种酪氨酸激酶抑制剂,抑制Src,监测活动的中介,肿瘤的生长和转移69年]。达沙替尼的I / II期临床试验结合多烯紫杉醇,30% (失踪)的患者的病变骨扫描和另一个41% ()有稳定的骨扫描。骨标记也拒绝> 75%的患者(87%经历过尿液键下降76%,减少骨特异性碱性磷酸酶水平)(70年]。同样,第二阶段试验达沙替尼单药治疗取得了令人鼓舞的活动在骨与泌尿系键减少一半的可评价的患者缺乏进展在43%的病人(24周71年]。结果发现在骨促使第三阶段,跨国,随机,双盲,安慰剂对照试验(准备好),整体存活率的主要终点,和二级端点的行为和痛苦。然而,这种研究是最近报道的泌尿生殖器的癌症研讨会和显示,整体存活率没有区别值操作系统组合臂的21.5个月和21.2个月的达沙替尼/安慰剂(危险比[HR], 0.99;log-rank)[72年]。进一步的分析是否只骨标记的变化反映了骨吸收或真正的肿瘤动态变化正在和最近报道73年]。

5.3。Abiraterone醋酸

Abiraterone醋酸(Zytiga詹森/ Ortho-Biotech,霍舍姆PA)是一种抑制剂的CYP17函数作为雄激素生物合成抑制剂目前批准前和postdocetaxel mCRPC的设置。关键的计谋- 301研究表明改善总体存活率与强的松阿比特龙的胳膊在14.8个月和10.9个月强的松只手臂,在死亡的风险降低35%阿比特龙的胳膊(15]。此外,有效的疼痛缓解和预防老也被报道的12]。20个月的随访,平均时间发生醋酸阿比特龙的第一行为是长和强的松在25个月与20.3个月强的松只手臂。醋酸阿比特龙同样,和强的松导致更多的缓解157年349名(45.0%)患者和47 163(28.8%)的患者临床上显著的疼痛在基线。尤其是阿比特龙快实现缓解和强的松平均缓解时间为5.6个月和13.7个月阿比特龙那些没有收到。醋酸阿比特龙,在8 - 302试验+强的松之前多西他赛是在射线产生显著改善无进展生存尽管没有改善,但改善的趋势,对总生存期(75年]。

5.4。Enzalutamide

Enzalutamide(原MDV3100 Xtandi,阿斯特拉,诺斯布鲁克,IL);Medivation,旧金山,CA)是一种抗雄激素目前批准postdocetaxel mCRPC化疗进展。确认试验显示,男人收到改善总体存活率enzalutamide平均值为18.4个月和13.6个月的安慰剂组(11]。只有第二个端点,enzalutamide也已被证明能够延缓sr和延迟时间是16.7个月和13.3个月接受安慰剂;风险比,0.69;)。此外,所有参数的疼痛减轻,包括疼痛恶化,意味着减少疼痛强度以及减少疼痛干扰都赞成enzalutamide相比安慰剂臂(14]。

6。结论

最近对骨转移的分子机制的理解mCRPC导致的重大发展新的bone-targeted代理。骨头参与mCRPC是重要的发病率的来源包括疼痛和sr和针对骨微环境导致改善生活质量,减少骨并发症,而最近,放射性药物改善生存。而具体bone-targeted代理已获批准和在实践中经常用作预防skeletal-related事件,当代治疗药物,小说的形式生存受益的雄激素生物合成抑制剂或抗雄激素似乎也有类似的功效在延缓skeletal-related事件(见表2关于对缓和的影响和sr各种代理),可能由于改进抗肿瘤效果。首要的问题是如下:持续需要特定bone-targeted代理当当代固有的抗肿瘤药物疗法,因此骨骼,效果达到同样的目的?前列腺癌治疗领域的迅速发展。随着临床试验开始合并与骨代谢标记和生物标志物分析测量特定bone-targeted端点,更好地理解特定的药物之间的相互作用利用效益和排除这些药物的副作用是前列腺癌治疗成为现实。

利益冲突

Aragon-Ching博士曾在咨询委员会安进和詹森/ Ortho-Biotech,詹森的扬声器局/ Ortho-Biotech,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和阿斯特拉/ Medivation。

引用

1. r·西格尔,d . Naishadham和a . Jemal癌症统计数据,2012年,“CA:癌症期刊对临床医师,卷62,不。1,10-29,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l . Bubendorf a Schopfer,瓦格纳et al .,“转移性前列腺癌的模式:尸检研究的1589名患者,”人类病理学没有,卷。31日。5,578 - 583年,2000页。视图:谷歌学术搜索
3. l·科斯塔x十二月,e . Chow a .立顿和a . Wardley骨骼并发症影响病人的生活质量、流动性和功能独立,”支持性护理在癌症,16卷,不。8,879 - 889年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p . Sabbatini s·m·拉尔森a·克雷默et al .,”疾病程度的预后意义androgen-independent前列腺癌患者骨”临床肿瘤学杂志,17卷,不。3、948 - 957年,1999页。视图:谷歌学术搜索
5. f·萨阿德·d·m·格里森r·默里et al。”,每年一项随机、安慰剂对照试验次唑来膦酸hormone-refractory转移性前列腺癌患者,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷94,不。19日,1458 - 1468年,2002页。视图:谷歌学术搜索
6. f·萨阿德·d·m·格里森r·默里et al。”,每年长期疗效次唑来膦酸的骨转移患者的并发症预防hormone-refractory前列腺癌,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷96,不。11日,第882 - 879页,2004年。视图:谷歌学术搜索
7. e·t·凯勒和j·布朗”,前列腺癌骨转移促进溶骨的成骨细胞的活动,“细胞生物化学杂志》上,卷91,不。4、718 - 729年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. i . f . Tannock r . De智慧,w·r·贝瑞et al .,“多西他赛+强的松或米托蒽醌+强的松对晚期前列腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。15日,第1512 - 1502页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d . p . Petrylak c·m·他·m·h·a·侯赛因et al .,“多烯紫杉醇和estramustine前列腺癌与米托蒽醌和强的松高级耐火材料相比,“《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。15日,第1520 - 1513页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. k . Fizazi h·谢尔,a·莫利纳et al .,“Abiraterone乙酸治疗转移性前列腺癌castration-resistant:最终的整体生存分析- aa - 301随机、双盲、安慰剂对照第三阶段的研究中,“柳叶刀肿瘤学,13卷,不。10日,983 - 992年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h·谢尔,k . Fizazi f·萨阿德et al .,“生存与enzalutamide增加前列腺癌化疗后,“《新英格兰医学杂志》上,卷367,不。13日,1187 - 1197年,2012页。视图:谷歌学术搜索
12. c . j . Logothetis e . Basch a·莫利纳et al .,“醋酸阿比特龙的效果和强的松与安慰剂比较,强的松患者疼痛控制和skeletal-related事件转移性前列腺癌castration-resistant:探索性数据分析- aa - 301随机试验、”柳叶刀肿瘤学,13卷,不。12日,第1217 - 1210页,2012年。视图:谷歌学术搜索
13. e . Basch c·j·瑞安,t . Kheoh et al .,“醋酸阿比特龙的影响(AA)治疗患者在chemotherapy-naive patient-reported疼痛和功能状态进步,转移性前列腺癌castration-resistant (mCRPC)”《肿瘤学2012年补充卷。23日,9日,文摘8950。视图:谷歌学术搜索
14. k . Fizazi h·谢尔,f·萨阿德et al .,“Enzalutamide的影响雄激素受体信号传导抑制剂,准时首先骨骼相关事件(行为)和疼痛在第三阶段确认的研究中,“《肿瘤学2012年补充卷。23日,9日,文摘8960。视图:谷歌学术搜索
15. j . s . De Bono c . j . Logothetis a·莫利纳et al .,“Abiraterone,增加转移性前列腺癌生存。”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。21日,第2005 - 1995页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. k . Fizazi m .性格外向,史密斯m . et al .,“Denosumab与zoledronic酸治疗与castration-resistant前列腺癌骨转移的男人:一个随机,双盲研究中,“《柳叶刀》,卷377,不。9768年,第822 - 813页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 诉,名为j·莱文顿A·j·麦克尤恩d . m . Ackery et al .,“前瞻性、随机双盲交叉研究研究锶- 89的功效在晚期前列腺癌患者疼痛缓解骨转移,”欧洲癌症杂志,27卷,不。8,954 - 958年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a·n·塞拉菲尼,s·j·休斯顿,即Resche et al .,“缓解疼痛与转移性骨癌使用钐- 153 lexidronam:一项双盲安慰剂对照临床试验,”临床肿瘤学杂志,16卷,不。4、1574 - 1581年,1998页。视图:谷歌学术搜索
19. o .裁缝,r·h·里德,p . j . Hoskin et al .,“钐- 153 lexidronam复杂治疗hormone-refractory前列腺癌骨转移痛苦的”泌尿外科,卷63,不。5,940 - 945年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. o .裁缝,r·h·里德·d·l·布什内尔·d·p·快,和p . j . l形的“重复管理的安全性和有效性的钐sm - 153 lexidronam转移性骨痛患者,”癌症,卷109,不。3、637 - 643年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. c·帕克,s .尼尔森·d·海因里希et al .,“更新第三阶段的分析,双盲、随机、氯化镭- 223的跨国研究castration-resistant前列腺癌骨转移患者(CRPC) (ALSYMPCA)”临床肿瘤学杂志,30卷,不。18日,2012年,抽象LBA4512。视图:谷歌学术搜索
22. 通用汽车外形尺寸、j . Coxon和k . w . Colston“磷酸盐在前列腺癌的潜在作用。”前列腺癌和前列腺疾病,5卷,不。4、264 - 272年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m·j·罗杰斯、d·j·瓦和r·g·g·罗素“磷酸盐的概述,癌症,卷80,不。8,1652 - 1660年,1997页。视图:谷歌学术搜索
24. e . j .小m . r .史密斯,j·j·希曼,s . Petrone和m·o·科瓦尔斯基“综合分析两个多中心、随机、安慰剂对照的研究磷酸盐二钠的缓解骨痛在转移性前列腺癌的男性,“临床肿瘤学杂志,21卷,不。23日,第4284 - 4277页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. d·s·恩斯特。f . Tannock e . w . Winquist et al .,“随机、双盲、对照试验的米托蒽醌/强的松和clodronate与米托蒽醌/强的松和安慰剂hormone-refractory前列腺癌患者和痛苦,“临床肿瘤学杂志,21卷,不。17日,第3342 - 3335页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. d . p . Dearnaley m . r .悉德m·d·梅森et al。“双盲、安慰剂对照、随机试验口服clodronate钠为转移性前列腺癌(MRC PR05试验),“美国国家癌症研究所杂志》上,卷95,不。17日,第1311 - 1300页,2003年。视图:谷歌学术搜索
27. d . p . Dearnaley m·d·梅森m . k . Parmar k·桑德斯和m . r .悉德”与口服clodronate钠辅助治疗局部晚期和转移性前列腺癌:长期总体存活率MRC PR04和PR05随机对照试验的结果,“《柳叶刀》杂志的Oncologyogy,10卷,不。9日,第876 - 872页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j·b·Aragon-Ching”进一步分析clodronate生存的好处。”癌症生物学和治疗,8卷,不。23日,第2222 - 2221页,2009年。视图:谷歌学术搜索
29. f·萨阿德,j·e·布朗,c . Van Poznak et al .,”的发生率、危险因素和颚骨坏死的结果:综合分析从三个失明active-controlled III期试验癌症骨转移患者,”《肿瘤学,23卷,不。5,1341 - 1347年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·b·Aragon-Ching Y.-M。Ning, c . c . Chen等人,“更高的下颌骨坏死发生率(ONJ)转移性前列腺癌去势抵抗患者接受抗血管生成剂,”癌症调查,27卷,不。2、221 - 226年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 美国鲁杰罗,j .选择r . e .马克思et al .,“实用的指导方针的预防、诊断和治疗患者的下颌骨坏死的癌症,”肿瘤学杂志》的实践,卷2,不。1、7 - 14,2006页。视图:谷歌学术搜索
32. p .孔蒂和把诉出”,静脉注射和口服磷酸盐和遵守安全剂量方案,“肿瘤学家,9卷,不。4,28-37,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. g·b·卡斯汀和m·d·弗朗西斯”保留etidronate人类、狗和老鼠,”骨和矿物质研究杂志》上,7卷,不。5,513 - 522年,1992页。视图:谷歌学术搜索
34. k .松崎:Udagawa:高桥et al .,“破骨细胞分化因子(ODF)诱发osteoclast-like人类外周血单核细胞形成细胞培养,“生物化学和生物物理研究通信,卷246,不。1,第204 - 199页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. h . Yasuda:日本岛:中川et al .,“破骨细胞分化因子是osteoprotegerin配体/ osteoclastogenesis-inhibitory因子和恍惚/ RANKL是一样的,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷95,不。7,3597 - 3602年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. t·l·伯吉斯,y。钱,美国考夫曼et al .,“osteoprotegerin的配体(OPGL)直接激活破骨细胞成熟,”细胞生物学杂志,卷145,不。3、527 - 538年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. e·a·O ' brien j·h·h·威廉姆斯和m . j .马歇尔“Osteoprotegerin配体调节破骨细胞坚持骨表面在老鼠头顶,“生物化学和生物物理研究通信,卷274,不。2、281 - 290年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j·d·l·莱西·h·l . Tan陆et al .,“Osteoprotegerin配体调节小鼠破骨细胞生存在体外和体内,”美国病理学杂志》,卷157,不。2、435 - 448年,2000页。视图:谷歌学术搜索
39. t .和田t中岛美嘉:Hiroshi, j·m·彭宁“RANKL-RANK信号osteoclastogenesis和骨骼疾病,”分子医学的趋势,12卷,不。1,17-25,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j j。这样的身体,t, r·e·科尔曼et al .,”研究的生物受体激活核因子-κ配体抑制剂,denosumab多发性骨髓瘤患者或从乳腺癌骨转移,”临床癌症研究,12卷,不。4、1221 - 1228年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. k . Fizazi a .立顿x Mariette et al .,“随机二期试验的denosumab从前列腺癌骨转移患者中,乳腺癌或其他肿瘤静脉注射磷酸盐后,“临床肿瘤学杂志,27卷,不。10日,1564 - 1571年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. s . Rajpar Massard里展现变换,a Laplanche et al .,“尿键(uNTx)是一个独立的预后因素总体存活率从castration-resistant前列腺癌骨转移患者,”《肿瘤学,21卷,不。9日,第1869 - 1864页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. m . r .史密斯,b . Egerdie: h . Toriz et al .,“Denosumab男性接受雄激素阻断治疗前列腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷361,不。8,745 - 755年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m . r .史密斯,f·萨阿德·r·科尔曼et al .,“Denosumab castration-resistant前列腺癌的男性和bone-metastasis-free生存:第三阶段的结果,随机,安慰剂对照试验中,“《柳叶刀》,卷379,不。9810年,39-46,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j . Goyal和e . s . Antonarakis Bone-targeting放射性药物治疗前列腺癌骨转移,”癌症的信,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a .亚当·a·k·迪克森·d·j·埃里森和r·g·格兰杰格兰杰和艾莉森的诊断放射学:医学成像的教科书英国爱丁堡,丘吉尔利文斯顿,第五版,2008年版。
47. k . Buchali周宏儒。Correns, m . Schuerer d·斯诺h .嘴唇,和k . Sydow”的双盲研究结果89 -锶治疗骨转移的前列腺癌,”欧洲核医学杂志》上,14卷,不。7 - 8,349 - 351年,1988页。视图:谷歌学术搜索
48. a·t·波特a·j·b·麦克尤恩·j·e·鲍威et al .,“随机iii期试验的结果来评估锶- 89的功效为当地的现场外部射线照射辅助管理的内分泌耐药转移性前列腺癌,”国际放射肿瘤学生物物理学杂志》上,25卷,不。5,805 - 813年,1993页。视图:谷歌学术搜索
49. 下午奎尔蒂,“比较缓和的影响锶- 89和体外放射治疗在转移性前列腺癌,”放射治疗和肿瘤没有,卷。31日。1,33-40,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. g . o . n . Oosterhof j·t·罗伯茨,t . m . De Reijke et al .,“(89)氯化锶和缓和局部场放射治疗患者的前列腺癌激素逃脱:第三阶段研究欧洲癌症研究和治疗组织泌尿生殖器的集团”欧洲泌尿学,44卷,不。5,519 - 526年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m·罗克·m·j·马丁内斯·阿隆索e . Catala j·l·加西亚和m . Ferrandiz“放射性同位素转移性骨痛。”Cochrane系统评价的数据库,没有。4篇文章ID CD003347 2003。视图:谷歌学术搜索
52. a·h·莱恩·d·m·Ackery r . j . Bayly et al .,“氯化锶- 89在前列腺疼痛缓解骨恶性肿瘤,”英国放射学杂志,卷64,不。765年,第822 - 817页,1991年。视图:谷歌学术搜索
53. m·d·梅森i g·芬利,m·雪莱“放射性同位素对转移性骨癌的辩解:系统回顾,“《柳叶刀》Oncologyogy》第六卷,没有。6,392 - 400年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 西尔伯斯坦·e·b和c·威廉姆斯,“锶- 89治疗骨性转移的痛苦,”核医学杂志》,26卷,不。4、345 - 348年,1985页。视图:谷歌学术搜索
55. f .脑桥r·的a·加西亚et al .,“锶- 89患者骨转移疼痛的缓解前列腺癌和乳腺癌,”欧洲核医学杂志》上,24卷,不。10日,1210 - 1214年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. j·h·特纳,p . g . Claringbold e·l·海瑟林顿·Sorby和A . A .马丁代尔”的第一阶段研究钐- 153 ethylenediaminetetramethylene膦酸酯治疗骨转移,传播”临床肿瘤学杂志,7卷,不。12日,第1931 - 1926页,1989年。视图:谷歌学术搜索
57. 即Resche,肯尼迪。Chatal,啄et al。”dose-controlled研究153 sm-ethylenediaminetetramethylenephosphonate (EDTMP)治疗骨转移患者的痛苦,”欧洲癌症杂志,33卷,不。10日,1583 - 1591年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 和d . p . p . j . Cheetham Petrylak,”阿尔法粒子的放射性药物治疗骨转移:氯化镭- 223的作用机制(Alpharadin)和辐射,”肿瘤学,26卷,不。4,页330 - 337,341,2012。视图:谷歌学术搜索
59. s .尼尔森·l·弗兰岑,c·帕克et al .,“Bone-targeted镭- 223症状,hormone-refractory前列腺癌:一个随机、多中心、安慰剂对照II期研究中,“《柳叶刀》Oncologyogy,8卷,不。7,587 - 594年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 美国尼尔森,r·h·拉森s d窝et al .,“第一临床经验α发射镭- 223治疗骨转移,”临床癌症研究,11卷,不。12日,第4459 - 4451页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. m·j·莫里斯,n . Pandit-Taskar j . Carrasquillo et al .,”第一阶段的研究钐- 153与多烯紫杉醇lexidronam castration-resistant转移性前列腺癌,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。15日,第2442 - 2436页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. S.-M。涂,p .马修,f . c . Wong d·琼斯·m·m·约翰逊和c j . Logothetis”第一阶段的研究并发每周紫杉醇和重复钐- 153 lexidronam castration-resistant转移性前列腺癌患者,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。20日,第3324 - 3319页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m·j·莫里斯·h·j .锤子、c·斯威尼et al .,“安全二氯化镭- 223 (ra - 223)与多西他赛(D)从castration-resistant前列腺癌骨转移患者(CRPC):一期前列腺癌临床试验协会的一项研究中,“临床肿瘤学杂志5021年,31卷,2013年,抽象。视图:谷歌学术搜索
64. k . Fizazi p . Beuzeboc j . Lumbroso et al .,”第二阶段试验的整合多烯紫杉醇和钐- 153从castration-resistant前列腺癌骨转移患者,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。15日,第2435 - 2429页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. S.-M。你,r·e·米利根b门格斯图et al .,“Bone-targeted治疗先进androgen-independent前列腺癌:随机二期试验,”《柳叶刀》,卷357,不。9253年,第341 - 336页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. n D·詹姆斯,s . Pirrie D·巴顿et al .,“castrate-refractory前列腺癌患者的临床结果(CRPC)转移性骨阶乘秋千的随机试验多西他赛(D)与锶- 89 (Sr89) zoledronic酸(ZA),既不,或两者兼而有之(ISRCTN 12808747),“临床肿瘤学杂志2013年,卷。31日,抽象LBA5000。视图:谷歌学术搜索
67. d . c . Smith, m . r .史密斯,c·斯威尼et al .,“Cabozantinib晚期前列腺癌患者:二期随机中止试验的结果,“临床肿瘤学杂志没有,卷。31日。4、412 - 419年,2013页。视图:谷歌学术搜索
68. p . j . r . j . Lee塞勒,m . d . Michaelson et al .,“dose-ranging研究男性cabozantinib castration-resistant前列腺癌骨转移,”临床癌症研究,19卷,不。11日,第3094 - 3088页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. f·萨阿德和a .立顿”SRC激酶抑制:针对骨转移和肿瘤生长在前列腺癌和乳腺癌,”癌症治疗的评论,36卷,不。2、177 - 184年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. p . j . c . Araujo马修,a·j·阿姆斯特朗et al .,”达沙替尼联合多西他赛castration-resistant前列腺癌:从1 - 2期研究结果,“癌症,卷118,不。1,第71 - 63页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. g . e . y . Yu威尔丁,e波萨达斯et al .,”达沙替尼的第二阶段研究转移患者castration-resistant前列腺癌,”临床癌症研究,15卷,不。23日,第7428 - 7421页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. j . c . Araujo g . c . Trudel f·萨阿德et al .,“总生存期(OS)和安全的达沙替尼/转移性castration-resistant前列腺癌患者多烯紫杉醇和多烯紫杉醇(mCRPC):结果随机III期试验做好准备,”临床肿瘤学杂志抽象LBA8》第六卷,2013年。视图:谷歌学术搜索
73. f . e . y . Yu段,m . Muzi et al .,”的相关性¹⁸F-fluoride宠物反应达沙替尼和无进展生存castration-resistant前列腺癌骨转移:从6687年ACRIN初步结果,“临床肿瘤学杂志5003年,31卷,2013年,抽象。视图:谷歌学术搜索
74. j . s . De Bono s Oudard m . Ozguroglu et al .,“强的松+ cabazitaxel或者米托蒽醌为转移性castration-resistant多烯紫杉醇治疗后前列腺癌进展:一个随机开放性试验,”《柳叶刀》,卷376,不。9747年,第1154 - 1147页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. c·j·瑞恩,a·莫利纳,t·格里芬“Abiraterone转移性前列腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。15日,第1459 - 1458页,2013年。视图:谷歌学术搜索

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