HMGB1:一个有前途的治疗前列腺癌的目标

文摘

高机动组盒1 (HMGB1)最初是作为chromatin-binding蛋白质几十年前发现的。现在越来越明显的是,HMGB1在一些疾病中起着重要作用的条件如动脉粥样硬化、糖尿病、关节炎、脓毒症和癌症。它是有趣的放松管制的HMGB1可能导致各种各样的疾病情况。有趣的是,HMGB1参与细胞增殖、血管生成和转移在癌症的发展。此外,HMGB1已经证明对细胞内和细胞外的功能,激活关键致癌信号通路。本文关注的角色HMGB1在前列腺癌发展和突出的潜力HMGB1作为前列腺癌治疗的关键目标。

1。介绍

目前的治疗方法前列腺癌(PCa)如根治性前列腺切除术,化疗,放疗,或激素治疗用于有效地管理这种疾病。然而,大多数病人接受雄激素剥夺治疗抗药性阉割PCa (1]。因此,有一个极大的兴趣在理解的分子事件,这种疾病的发展至关重要。如果特征,起到关键作用的基因在PCa过程或激素抵抗PCa将导致治疗PCa小说的发展策略。最近的证据表明,高机动组框1 (HMGB1)扮演关键的角色发展的几种癌症类型包括PCa (2- - - - - -4]。发现与癌症发展的所有特征如细胞增殖、anchorage-independent增长,血管生成,迁移和入侵3]。

HMGB1参与DNA复制是一种DNA结合蛋白和DNA修复过程(5]。在细胞外,它的功能作为一个促炎细胞因子(6]。HMGB1的胞外受体包括愤怒和TLR4与愤怒被牵连HMGB1的主要受体在肿瘤发展。放松管制的HMGB1已被证明是与多种炎症相关的疾病,如动脉粥样硬化(7,8],关节炎[9),和脓毒症10]。此外,HMGB1也显示通过诱导炎症促进肿瘤发生[11,12]。炎症的一个关键风险因素与前列腺癌形成(13- - - - - -15]。根据最近公布的证据,我们强调并推测HMGB1在PCa发展中的作用和潜在的战略目标HMGB1 PCa治疗。

2。HMGB1表达在前列腺癌细胞:临床前和临床样本

HMGB1始终是过表达与正常细胞相比,肿瘤细胞类型(3,16- - - - - -18]。据说也同样,HMGB1 PCa中高度表达的细胞(4,19,20.]。有趣的是,雄性激素的分泌不足导致HMGB1在前列腺基质细胞和发现与转移性PCa(有关21]。这一发现支持了这样的观点,即雄激素剥夺疗法可能上调HMGB1的表达导致激素抵抗或转移性疾病。

他所做的研究等。22]采用转基因腺癌小鼠前列腺(流浪汉)模型表明,HMGB1促进浸润性癌在这个实验设置。此外,他们的研究还表明,释放HMGB1在血清肿瘤病理进展与疾病的严重程度相关。之前的研究表明,血清HMGB1可以作为生物标志物胰腺导管腺癌等多种癌症(23[],结直肠癌患者24),恶性间皮瘤(25],犬淋巴瘤(26),非小细胞肺癌(27,28),胃癌29日),和肝细胞癌(30.]。然而,一项由Mengus et al。31日)来确定循环早期前列腺癌的细胞因子水平(1到2摄氏度)表明,HMGB1的水平并没有发现显著的控制相比,良性前列腺增生的(BPH)样本。这些结果结合血清HMGB1的流浪汉鼠标PCa模型表明,HMGB1可能PCa的晚期的标志。

首次报道HMGB1在临床样本的表达Kuniyasu et al。21]在试点研究,他们发现,HMGB1表达肿瘤(27%)和基质细胞(63%)的病人转移性。有趣的是,他们还发现,HMGB1并不表示在nonmetastatic病例的肿瘤(0%),而只有11%的患者nonmetastases HMGB1表达基质细胞。在随后的研究中,石黑浩et al。19]用实时定量PCR表明HMGB1及其同源受体,愤怒,明显表现在主要PCa和耐火材料样品相比正常控制前列腺样本。最近,李et al。20.)确定HMGB1表达与临床特征的相关性模式PCa。他们的研究结果显示,约有60%(101/168)的PCa例阳性HMGB1表达。具体来说,本研究显示HMGB1表达与癌症(pT)阶段,格里森年级,术前前列腺特异抗原,生化复发,可怜的存活率。因此,这些在体外临床前和临床证据强烈指出,HMGB1可能有关键性的作用在主成分分析的进展。

3所示。HMGB1基因/蛋白质相互作用在前列腺癌

HMGB1报道transactivate性类固醇激素受体如雄激素受体,盐皮质激素受体,孕激素受体、糖皮质激素受体(32,33]。在PCa, transactivation HMGB1的雄激素受体(AR) (33可能有临床意义。基于“增大化现实”技术是一个关键基因所需的生存和主成分分析PCa过程(34,35]。此外,基于“增大化现实”技术激活也是发挥重要作用的发展androgen-independent PCa (34- - - - - -36]。激活或AR的表达是受许多信号通路(36- - - - - -38]。我们最近的出版物显示,针对先进的糖化结束产品(狂怒)受体表达下调前列腺特异抗原(PSA)的表达,下游靶基因的基于“增大化现实”技术(39),这表明愤怒可能在AR在PCa细胞的调节作用。石黑浩et al。(有趣的是,之前的研究19)显示,愤怒和HMGB1 coexpressed PCa样本并暗示他们可能在主成分分析的发展合作的作用。因此,HMGB1可能调节AR通过充当co-activator愤怒信号的AR或间接关联前列腺肿瘤形成。

HGMB1交互和愤怒已被证明在许多类型的肿瘤细胞,但不是在正常细胞(40]。在细胞外环境,HMGB1可能与愤怒在PCa细胞受体。这个概念是由我们的最近的工作(39),这表明,沉默的愤怒言论RNAi方法废除细胞外的细胞增殖影响重组HMGB1在PCa细胞。有趣的是,HMGB1也显示增强DNA结合活性ETS peroxiredoxin-1和5表达调控转录因子在打击PCa细胞氧化应激(41]。HMGB1直接与ETS互动来提高其目标基因转录活动在PCa疾病进展有着重要的意义,作为ETS在PCa过程发挥重要作用,雄激素独立,和转移过程42- - - - - -46]。鉴于最近发现HMGB1可以促进基因重组5,47,48)和频繁的基因重组的ETS派生转录因子检测在PCa (42,49),ETS基因重组的可能性由HMGB1可能有利于促进积极的PCa。

4所示。可能HMGB1在PCa和炎症链接

PCa的风险因素包括遗传因素、激素的变化,慢性炎症,和饮食差异14,50]。在这些病因因素,越来越多的证据表明炎症的前列腺癌形成的作用[15,51,52),尤其是慢性炎症(14,15,53]。炎症的前列腺癌形成的作用是现在被广泛接受的15,51,54]。在炎症致癌HMGB1-RAGE轴中起着重要作用(55,56]。证据HMGB1在PCa炎症的作用可以从最近的一项研究推断他et al。22)使用PCa的流浪汉动物模型。在这项研究中,他们发现,针对HMGB1破坏肿瘤恶化通过抑制t细胞的活化,减少巨噬细胞的浸润,这被认为是关键炎症细胞在促进各种癌症,包括PCa (57- - - - - -60]。因此,炎症可能是机制HMGB1可能会加速PCa如图1。在我们最近的研究(61年),我们还显示,HMGB1的目标炎性基因之一18-alpha甘草次酸PCa细胞。因此我们的研究表明,炎症相关基因如HMGB1可能发挥了重要作用在主成分分析的多步过程开发。

5。HMGB1可以一个可行的目标PCa治疗?

HMGB1建议是一个潜在的目标基因的各种疾病,如动脉粥样硬化、炎症、脓毒症和关节炎7,8]。积累的证据表明,HMGB1也能作为一个目标不同癌症类型包括PCa (4,62年- - - - - -65年]。一些潜在的HMGB1定位策略在下面进行了突出显示。

6。基因打靶

反义和核糖核酸干扰(RNAi)技术是最常用的策略来消除或沉默靶基因的表达66年]。这些技术也作为一种工具来研究基因功能的肿瘤细胞(67年]。有趣的是,一些早期临床前和临床试验显示巨大的希望这些策略使用PCa处理(68年- - - - - -72年]。

研究由Kuniyasu et al。21)表明,反义针对HMGB1的曲泽细胞显著抑制这些细胞的入侵潜力在体外。在我们最近的研究(4),我们表明,针对RNAi导致抑制HMGB1的PCa细胞增殖和凋亡消除PCa细胞。此外,我们额外的工作还透露,针对愤怒的RNAi阻止HMGB1-mediated PCa细胞的细胞增殖和减少HMGB1含量愤怒RNAi转染细胞。这也导致增长抑制androgen-dependent和独立的前列腺肿瘤的裸鼠模型。针对HMGB1的RNAi也显示抑制骨性转移PC细胞实验转移模型(73年]。因此反义和RNAi策略代表有前途的方法目标HMGB1表达对PCa实现治疗效果。

7所示。基于抗体(Ab)的目标

基于Ab的治疗方法是一种很有前途的战略目标PCa。例如,抗vegf抗体治疗在临床试验中取得了令人鼓舞的结果(74年]。然而,抗Ab可能主要目标血管生成肿瘤生长的过程。在这种情况下,前列腺PCa HMGB1可能是一个理想的目标,因为它是参与细胞增殖、凋亡调控、血管生成和转移3]。支持,他等的研究。22]表明,政府anti-HMGB1显著地抑制前列腺肿瘤恶化的流浪汉鼠标PCa模型。在另一项研究[75年),anti-HMGB1显示抑制HMGB1-enforced结肠癌细胞的血管生成过程。此外在恶性间皮瘤的一项研究中,针对HMGB1的马伯还显示有效抑制恶性间皮的细胞的基底膜基质入侵在体外阻碍肿瘤的生长,延长裸体小鼠的生存。的潜力anti-HMGB1抑制结肠癌发展也是最近发布了76年,77年]。集体这些研究证明anti-HMGB1抗体治疗癌症的治疗效用在一般情况下,也可以为PCa开发治疗。

8。使用天然产品

天然制剂如甘草酸、甘草次酸、丙酮酸乙酯,绿茶多酚已被证明目标HMGB1表达在多种细胞/疾病模型(61年,78年- - - - - -84年]。具体来说,我们表明,18-alpha甘草次酸、甘草甜素的衍生物,是大量存在于甘草,可以减少HMGB1基因表达,导致治疗效果在PCa细胞(61年]。其他天然化合物已知目标HMGB1包括一些胆碱能受体激动剂(85年,86年],thrombomodulin [87年- - - - - -89年)和低分子量肝素(90年]。所有这些自然代理可能会测试对PCa /肿瘤细胞显示高水平的HMGB1表达。

9。其他潜在的HMGB1靶向疗法

最近的研究主张肽(一盒)源自HMGB1可以用来有效地对抗HMGB1的功能(91年,92年]。这一盒已经被证明可以下调HMGB1的炎症活动(91年]。它也被扰乱HMGB1-RAGE假设抑制肿瘤血管生成信号(93年]。虽然,一盒的抗癌潜力尚未对主成分分析评价,它可能为PCa提供新颖的治疗策略考虑到一个盒子可以用作基因投递代理(94年,95年]。

针对细胞外HMGB1代表另一个策略应对PCa正如我们最近表明,添加rHMGB1促进PCa细胞增殖(39]。可以中和分泌HMGB1管理可溶性愤怒控制动脉粥样硬化(如前所述8)和炎症(96年]。有趣的是,内生可溶性愤怒水平下调肝癌患者(97年),结肠直肠腺瘤(98年[],胰腺癌99年,One hundred.),肺癌101年),和乳房癌(102年]。然而,PCa患者可溶性愤怒的状态还不知道,需要进一步调查PCa治疗。

发展中HMGB1作为PCa是一种可行的疫苗免疫治疗策略与前面的研究强烈支持,肽来源于HMGB1的道在脂质体诱导有效的抗原和肿瘤特异性免疫B16-OVA黑色素瘤模型(103年]。后续研究也表明,HMGB1抗原肽可以作为单元癌症疫苗的佐剂(104年]。也可以测试这些HMGB1衍生肽作为佐剂增强PCa疫苗的疗效目前正在开发(105年- - - - - -107年]。

10。结束语

HMGB1的证据作用在癌症的发展过程中正在迅速累积。研究从别人和我们的团队表明,HMGB1可能在PCa发展也有重要的作用。HMGB1的基于“增大化现实”技术的交互,愤怒,ETS的核心作用HMGB1在PCa过程。临床研究也支持,HMGB1在PCa病人,可能作为一种新的预后的标志BCR-free生存接受根治性前列腺切除术后患者的前列腺癌。重要的是,一些临床前研究本文突出表明,HMGB1可以通过各种各样的方法,目标可能最终导致PCa患者的有效治疗的发展。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

承认

一些作者发表的研究本文引用部分在美国癌症协会的支持下,IL部门(批准号141287)和医学学术卓越奖(像)。

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