Castration-Resistant前列腺癌:机制,目标,和治疗

文摘

castration-resistant前列腺癌患者(CRPC)多烯紫杉醇治疗后进展,直到最近,只有少数的治疗选择。在这一领域的最新进展带来新的视角治疗这种疾病。分子,基本和转化研究给了我们一个更好的理解在CRPC的机制。这个伟大的投资已经变成了一个更合理的方法来开发新药物。一些新的治疗方法已用于我们的病人在临床试验和可能包括雄激素生物合成抑制剂;新的化疗药物;bone-targeted疗法;和免疫疗法。本文旨在回顾抗前列腺癌的机制,可能的治疗靶点,以及治疗CRPC新选项。

1。介绍

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤在西方国家,占癌症死亡的第二大原因1]。筛查和诊断方面的进展允许检测疾病的早期阶段(大约85%的病例诊断)、治疗阶段的治疗选项,包括手术、放疗和,在某些情况下,只有积极监测(2- - - - - -4]。然而,对于晚期弥散性疾病,目前治疗方法只是缓和。哈金斯和霍奇斯的1941年,一项研究显示雄激素在前列腺肿瘤生长的密切关系和雄激素阻断疗法(阉割)成为了单一疗法治疗这些阶段的关键或与其他方法相结合2,4,5]。初始反应去势治疗是相当有利的,一个重要的临床回归和快速生化反应,所评估的血清标志物水平的下降,在80 - 90%的前列腺特异性抗原(PSA)转移性疾病患者(2,4,6]。尽管良好的最初反应,缓解去年平均2 - 3年,最终进展发生尽管阉割(4,5,7]。在这些情况下前列腺癌将进步castration-insensitive阶段的疾病(前列腺Castration-Resistant Cancer-CRPC)含有更糟糕的预后和转化为16个月的生存时间平均从一开始进展的2,4- - - - - -6]。系统性疗法也被一个选项在管理这些病人。然而,化疗并不是所有CRPC耐受性良好的病人,他们经常与有限的老年男性骨髓储备和并发医疗条件(8]。2004年两个主要的3期临床试验的结果,建立了多烯紫杉醇作为一线化疗方案在晚期疾病(6]。

CRPC患者的治疗仍然是一个重要的临床挑战。本文旨在解决耐药性的机制在CRPC的背景下,以及新的治疗靶点,简要讨论当前和未来的治疗。

2。在CRPC机制和目标

关键为新药的开发和优化CRPC雄激素的抑制在晚期的识别和表征分子靶点和机制,导致肿瘤的生长。疾病进展涉及细胞的生存适应性的途径的发展androgen-depleted环境(3]。实验证据分配有重要作用的持续激活雄激素的受体(ARs)在肿瘤的生长,以及替代独立的路线(2]。一般来说,耐药机制可分为6组。

(我)增加酶参与类固醇生成的表达式
CRPC患者的研究表明,,,即使是阉割血清雄激素水平仍然是足够的基于“增大化现实”技术的激活和能够维持肿瘤细胞的生存。事实上,瘤内的睾酮水平CRPC noncastrate患者患者相等的发现(4]。这些雄性激素的来源被认为是来自直接在前列腺癌雄激素的合成细胞由于upregulation所需的酶和激活的路线的合成雄激素睾酮和双氢睾酮(等3,5,9]。骨转移也包含完整的酶通路转换的肾上腺雄激素睾酮和双氢睾酮(4]。蒙哥马利和他的同事们发现,有明显的逆转DHT:睾丸激素比例在转移性肿瘤。SRD5A2这些肿瘤细胞表达水平明显降低,其催化作用的转换睾酮二氢睾酮,和更高水平的UGT2B15 UGT2B17基因调解不可逆glucuronidation DHT的代谢物。CYP19A1监管的标记,它介导的芳构化睾丸激素雌二醇,也观察到在转移样品(3- - - - - -5,9]。

(2)增加AR的表达
基于“增大化现实”技术的超表达参与了前列腺癌的进展(3]。活化的基于“增大化现实”技术的途径中观察到这些CRPC病人已经假定由于遗传现象,促进基于“增大化现实”技术的敏感性增加。DNA扩增负责基于“增大化现实”技术的超表达和激活的存在低水平的配体(雄激素)[3,9]。

(3)基于“增大化现实”技术的基因突变和改变配体特异性
而雄激素的主要因素是肿瘤生长和基于“增大化现实”技术的信号,基于“增大化现实”技术突变的存在导致其激活nonandrogenic类固醇分子和抗雄激素(3]。大多数基于“增大化现实”技术的突变点突变的基于“增大化现实”技术的配体结合域,和最初被认为是相关解释为什么10 - 30%的患者接受抗雄激素治疗经验矛盾PSA下降停止治疗(5]。然而AR基因突变可能发生在其他地区如氨基酸或DNA结合域带来致癌特性的基于“增大化现实”技术(5]。目前,基于“增大化现实”技术的作用突变在长达戒断现象叫做质疑并提出了新的解释,因为发现的基于“增大化现实”技术的可变剪接。事实上,在最近的报告6,7)结果表明,AR删除外显子5的剪接变体,6、7可能导致基于“增大化现实”技术能把细胞核没有配体绑定。

(iv)下游信号对雄激素受体
最重要的一个机制发展的去势抵抗是不同的信号转导通路的激活CRPC细胞。他们可以提高基于“增大化现实”技术的活动或其辅活化因子的水平较低,甚至没有雄激素。这些包括其他如上皮生长因子受体,胰岛素生长因子,和酪氨酸-受体(7]。

(v)旁路通路
旁路通路独立的基于“增大化现实”技术的感应,是一种重要的机制,阉割阻力,克服了雄激素阻断疗法诱导细胞凋亡。其中一个例子是上调抗凋亡蛋白,包括蛋白bcl - 2基因(3,10]。

(vi)干细胞
前列腺癌干细胞是罕见的和未分化的细胞不表达AR表面,雄激素生存的独立3]。目前人们认为这些细胞可以负责维持肿瘤的生长和发展,因为他们能够生存在雄激素阻断治疗。这些细胞的识别是可行的基于表面蛋白的表达(α1β1整合素和CD133),这可能会让新目标疗法(3]。

3所示。治疗方案

前列腺癌的发展最初是雄激素依赖、转移性肿瘤一般对待,接受雄激素阻断疗法有或没有抗雄激素补充(2,11,12]。然而,抗激素治疗发生在12 - 18个月(缓解去年平均2 - 3年,进展发生即使在阉割(4,5,9]),称为hormone-refractory或CRPC [2]。抗激素(转移性疾病患者)可能是短于2 - 3年,使用PSA。除了生存与CRPC现在超过16个月。直到最近,castration-resistant患者多烯紫杉醇化疗后前列腺癌治疗方法有限。然而,在2010年,出现了新的选项(8]。已发现的三个nonhormonal系统性方法来延长生存作为第一行(多烯紫杉醇13化疗,cabazitaxel作为二线细胞毒性化疗(8,14),和一个名叫sipuleucel-T疫苗15]。醋酸阿比特龙新激素处理(14)也显示在CRPC延长生存。

当前患者的姑息治疗方案CRPC等不同群体可分为辅助激素治疗,化疗药物,疫苗免疫疗法,磷酸盐治疗、放疗和新靶点。

3.1。激素疗法

药物,减少循环的雄激素水平或竞争性抑制雄激素的作用仍然是治疗前列腺癌的中心。手术或医疗阉割与睾丸切除术或促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂,分别抑制睾丸睾酮生成。然而,应对阉割的持续时间短(12-33月),在几乎所有的病人,紧随其后的是出现castration-resistant表型(3]。结合抗雄激素实现最大雄激素封锁(MAB)并不能证明延长生存和PSA下降30%的病人有一个中断抗雄激素(后3,16]。维护在低剂量口服糖皮质激素(10毫克/天)会导致临时PSA反应患者的25%,据推测是由于肾上腺雄激素抑制(3,17]。

病人的疾病进展马伯,抗雄激素可以停止18]或可以改用另一种抗雄激素在几个报告显示(18- - - - - -20.]。

高剂量(150毫克每天)bicalutamide二线激素治疗导致PSA下降20% - -45%的患者(≥50%18,21- - - - - -23]。

合成雌激素Diethylstilboestrol (DES),以及其他雌激素抑制hypothalamic-pituitary-gonadal轴和减少≥50%的总PSA CRPC患者的26%到66%。然而,血栓栓塞毒性有限公司是使用[18,24,25]。

Ketoconazol是一种抗真菌剂,抗雄激素撤军后可以给CRPC患者,因为它能抑制细胞色素p - 450 enzyme-mediated在睾丸和肾上腺类固醇生成在高剂量(1200毫克/天)或低剂量(600毫克/天),它导致≥50% PSA下降27%至63%,27日至46%,病人,分别18]。

Abiraterone醋酸阿比特龙的药物前体,是强有力的和高度选择性的雄激素生物合成抑制剂阻断细胞色素P450 c17 (CYP 17),睾酮合成的关键酶,从而阻断雄激素合成肾上腺和睾丸和前列腺肿瘤内26- - - - - -30.]。定的醋酸阿比特龙相比- aa - 301试验(1000毫克每日一次)+强的松与安慰剂+强的松的患者曾接受多西他赛。本研究随机选取了1195名患者,结果超过了预先计划的标准,与阿比特龙的总生存期长臂(14.8个月和10.9个月)()和二次端点支持治疗组,包括时间PSA进展(10.2和6.6个月)(),无进展生存(5.6个月和3.6个月)(),PSA反应率(29%和6%)()[26]。醋酸阿比特龙相关的不良事件更加频繁比安慰剂组尿路感染,与盐皮质激素水平升高相关的不良事件如液体潴留和水肿,低钾血,以及高血压、心脏疾病和肝脏功能测试异常(26]。

MDV3100是雄激素受体拮抗剂可以阻止核易位和辅活化因子的招聘;它一直显示抗癌活性与CRPC男人失败后激素治疗之前,在I / II期临床试验31日,32]。确认试验(第三期临床试验),而MDV3100安慰剂患者docetaxel-refractory CRPC。(18,33- - - - - -35]。计划临时确认试验的分析显示,估计平均生存期是18.4个月男人MDV3100对待,而男性接受安慰剂(13.6个月)。这转化为降低37%的死亡风险与MDV3100(危险比0.631)。因此,审判独立的数据监测委员会建议肯定应该停止之前,人应该提供MDV3100接受安慰剂。建议是基于事实,研究成功满足指定的临时效停止标准。委员会还研究了安全配置文件日期和确定MDV3100风险/获益比证明良好的足以停止研究。

盛行试验(安全性和有效性研究口服MDV3100 chemotherapy-naive进步转移性前列腺癌患者)仍在进行,招募的病人。

3.2。Bone-Targeted疗法:磷酸盐和Denosumab

在晚期前列腺癌的男性,biphosphonate zoledronate已被证明,以防止或延缓骨骼并发症在骨转移患者,以及减轻骨痛(36,37]。24个月,平均跟踪有显著减少骨相关事件的频率(sr)的男性接受zoledronic酸与安慰剂(38 49%)相比,和中值时间开发一个行为大大延长了zoledronic酸(488和321天)38]。有可能也有一个角色在预防骨质缺乏,经常伴随雄激素阻断疗法的使用(39- - - - - -41]。

最近的数据表明,denosumab也是一个为CRPC和骨转移患者提供有效的治疗。第三阶段研究denosumab,人类单克隆抗体对RANKL与zoledronic酸skeletal-related事件的预防。结果表明优势denosumab,代表另一个治疗的机会CRPC患者(42]。

3.3。体外放射治疗、Hemibody RT和放射性同位素药品

焦体外放射疗法(RT)是一种姑息疗法的可能性应该考虑男性CRPC和骨痛这是局限于一个或几个网站。几个临床试验以及系统评价的文献表明,单一的治疗与分馏时间表提供缓解成本效益和患者方便(43- - - - - -46]。

Hemibody RT也可以考虑在选择患者疾病症状局限于一侧的隔膜,为了快速缓解疼痛,当多个存在骨转移(47]。

然而,这种技术经常被管理的放射性同位素取代药物可能与较低毒性和更多的拨款多痛苦的病变患者(48]。

为了让这些患者治疗与放射性同位素的存在对骨骼扫描吸收转移性疾病与痛苦的网站是必要的。使用这些放射性同位素在晚期前列腺癌的男性与成骨细胞的骨转移。这些患者通常表现为高比率的骨骼软组织转移。

多个放射性同位素应用最广泛的数据与89 -锶(89 sr),镭- 223和153 -钐(153 sm)。几个临床试验提供了合理使用这种方法在精心挑选的患者49- - - - - -55]。

镭- 223是一种α放射药品代理显示改善生存在一项III期研究(56]。与安慰剂相比,镭- 223与改进的整体存活率(中位数14.0和11.2个月;人力资源,0.69;)

3.4。化疗

多烯紫杉醇化疗是唯一批准,已被证明与转移性CRPC男性延长生存。房产税试点的327将化疗与多西他赛+强的松与米托蒽醌+强的松与男性相对减少24%转移CRPC和一个重要的生存受益()多烯紫杉醇臂(11,30.]。多烯紫杉醇也有效地减少疼痛(35%和22%)()[11,30.]。9916年SWOG试验,多西他赛+ estramustine与米托蒽醌+强的松和多西他赛方案也授予一个重要的生存受益(人力资源的死亡0.80;95%)和增加生存中值(17.5和15.6个月)()在米托蒽醌的手臂32,57]。

几个多烯紫杉醇组合评估CRPC在第二阶段的研究,包括对酪氨酸激酶抑制剂、抗血管药物,免疫制剂(32,58]。三期试验,结合与其他化疗药物多西他赛,没有展示优势多西他赛+强的松(31日]。

Epothilones,即ixabepilone patupilone,显示重要的活动与CRPC(男性31日,59- - - - - -62年]。这些分子被评估在二线化疗前两个二期试验进展后紫杉烷(63年,64年]。三期试验ixabepilone在发展和patupilone II期临床试验正在进行中(31日]。

Eribulin甲磺酸(E7389)是合成模拟海洋大环内酯物下,它作为一种新颖的微管调制器具有不同的作用机制(不同于紫杉烷)31日,63年]。知道,多中心,随访时间,第二阶段研究是CRPC患者进行分层,紫杉烷治疗前(31日,65年]。主要疗效终点是PSA缓解率定义为两个连续≥50%减少PSA水平基线。第二端点是PSA时间反应率和客观反应率由RECIST标准。一百零八名患者可供分析。这些50紫杉烷进行预处理。Eribulin显示活动转移CRPR患者,尤其是在那些有紫杉烷天真的疾病。副作用,主要是血液毒性(3和4级白细胞减少和中性粒细胞减少),疲劳,和周围神经病变是可控的66年]。

Satraplatin (jm - 216)是一种口服第三代铂化合物在SPARC评估试验结合强的松在二线治疗后多西他赛(3,18]。在这个实验中,satraplatin +强的松导致显著改善PFS(11.1周和9.7周)(),但没有改善总体中位数生存与强的松(61.3周和61.4周)()。

Cabazitaxel,小说tubulin-binding紫杉烷,是第一个显示化疗患者提高生存docetaxel-refractory转移性前列腺癌去势的抵抗力。在热带试验中,随机III期研究cabazitaxel +与米托蒽醌+强的松龙相比,docetaxel-refractory患者前列腺癌。cabazitaxel手臂显示平均PFS的改善(2.8个月和1.4个月)(),平均操作系统(15.1个月和12.7个月),并降低死亡的风险(危险比0.70)()[8,14,66年]。

3.5。Vaccines-Based免疫疗法

Sipuleucel-T (Provenge APC8015)是一种自体树突状细胞疫苗,包括自体外周血单核细胞(PBMCs),包括抗原呈递细胞(apc),已经激活体外重组融合蛋白(PA2024)由前列腺酸性磷酸酶(PAP)与集落刺激因子(gm - csf) (15]。sipuleucel-T在前两个随机试验,主要目标没有完成,因为这些研究并没有显示出显著影响疾病进展与安慰剂比较的时候。尽管如此,风险比率是赞成sipuleucel-T [67年,68年]。随后的影响试验,第三阶段,随机试验,在无症状或轻微症状患者转移CRPC,设计总体生存作为主要终点。这项研究导致了4.1月改善位总生存期和改善的速度3年存活率(31%比23%)在sipuleucel-T手臂,有限的毒性。然而,时间无显著影响客观观察疾病进展(15]。

GVAX (CGI940 / CG8711)是两个同种异体细胞疫苗由前列腺癌细胞系(LNCaP和曲泽)转基因分泌gm - csf (17]。这种疫苗显示有限的临床效益毒性在I和II期试验(18,69年,70年]。然而,两个III期试验(VITAL-1和VITAL-2)评估对多西他赛+强的松GVAX天真CRPC和过早都关闭了18,31日]。VITAL-1研究被关闭时,意外的徒劳分析显示一个< 30%的机会实现其主要终点预定义的操作系统改进和VITAL-2时解除临时分析显示更多的死亡GVAX手臂比控制18,31日,33,71年]。

PROSTVAC-VF是癌症疫苗组成的重组痘苗病毒载体与后续多个辅助启动免疫接种疫苗,使用重组fowlpox向量。这个代理的上下文中提出3 costimulatory分子(ICAM-1、BLA-7 LFA-3),当结合在一起,展示目标免疫反应强度的增加(31日]。这种疫苗在I和II期试验评估。第一阶段试验表明PSA稳定在40%的病人和毒性和有限,在第二阶段的研究中,患者在PROSTVAC-VF臂实现了8.5月改进操作系统中值(25.1个月和16.6个月),并减少44%的死亡率(风险比0.56,)[72年,73年]。三期临床试验正在规划和其他疫苗是当前发展(74年]。

4所示。其他目标

内皮素(ETs)组成一个家庭的三个21-amino-acid肽(ET-1, ET-2, ET-3)作为前肽合成和转化为他们的活动形式由连续的肽链内切酶和ET-converting enzyme-mediated劈理(79年]。ETs是细胞增殖的监管者,血管舒缩性语气,和血管生成31日]。ETs绑定到两个受体,endothelin-A(一个)和endothelin-B (ET-B),并发挥重要作用在血管生成,细胞增殖,逃避凋亡,侵略,肿瘤生长,新骨形成和骨转移(31日,74年]。等及其受体在CRPC已成为一个潜在的目标(74年,79年]。疗效和安全性的一个受体blockade-atrasentan (abt - 627)——被评估在一个双盲,随机,安慰剂对照,二期试验(79年]。二百八十八名无症状的患者被随机分配到三个学习小组:安慰剂,atrasentan 2.5毫克atrasentan 10毫克。主要终点是进展的时候了。次要终点是PSA进展,骨骼扫描变化,骨骼和肿瘤标志物的变化。目标与atrasentan治疗耐受良好,结果显示一个潜在的延迟CRPC的进展。

基于这些结果其他atrasentan III期研究还评估。在这些研究[75年]atrasentan没有降低疾病进展的风险相对于安慰剂。然而探索性分析表明,碱性磷酸酶和PSA水平显著降低治疗手臂(31日]。另一项III期研究(SWOG S0421)测试atrasentan结合多烯紫杉醇/泼尼松作为一线治疗转移性CRPC [80年]。SWOG审判S0421基于早些时候关闭临时发现atrasentan添加到多烯紫杉醇和强的松没有赋予额外的生存受益hormone-refractory前列腺癌患者。

数据和安全监测委员会已确定,病人在第三阶段S0421接收atrasentan除了标准化疗方案治疗晚期前列腺癌没有生存时间或更长时间无进展生存。4054年Zibotentan (ZD)是另一个受体拮抗剂,显示活动随机二期试验的证据与castrate-resistant男性前列腺癌骨转移和(81年]。以下两个III期试验结果(82年,83年)进行。热情M0停用后早期疗效的结果由独立的数据监测委员会审查。公司已经得出结论,zibotentan不太可能满足其主要功效端点无进展生存和整体生存。结果激发M1C仍在等待。

血管生成抑制剂萨力多胺和贝伐单抗等单独或结合多烯紫杉醇在二期试验研究了不错的效果。萨力多胺+多烯紫杉醇和多烯紫杉醇单药治疗,病人转移性CRPC II期临床试验,表明PSA下降≥50%(53%和37%)()和改善中位总生存期(28.9个月和14.7个月)(萨力多胺组)患者(18,84年]。

贝伐单抗,抗vegf重组人源化单克隆抗体,研究了二期,患者docetaxel-refractory CRPC。贝伐单抗+多烯紫杉醇导致≥50%减少PSA在55%的患者中,37.5%部分的反应,和一个9个月的中位总存活数(85年]。贝伐单抗,多西他赛和estramustine导致> 50% PSA下降75%患者局部响应在59%的患者和24个月的中位总存活数(86年]。然而,第三阶段,CALGB 90401试验没有显示改善操作系统(22.6个月和21.5)与贝伐单抗与多西他赛(18,76年]。

多西他赛的结合,萨力多胺、贝伐单抗和强的松也是评估在二期试验中PSA值≥50%减少89.6%的病人。时间数列中值为18.3个月,中位总生存期是28.2个月(87年]。前,还需要进行更多研究处方以外的血管生成抑制剂的临床试验。

Src抑制剂,如达沙替尼,正在研究前列腺癌,因为Src信号参与androgen-induced增殖。在chemotherapy-naive II期临床试验患者转移CRPC,达沙替尼(100毫克每天两次口头)显示,43%的患者缺乏进展在第12周和19%病人在24周。它也揭示了降低骨代谢标记的(键和骨碱性磷酸酶)[31日]。随机III期试验,达沙替尼+多西他赛正在进行(88年]。

封锁的t细胞抑制性受体CTL-associated antigen-4 (CTLA-4)增加和延长t细胞反应,引起抗肿瘤免疫策略(89年]。Ipilimumab、anti-CTLA-4抗体测试为了加强内源性抗肿瘤免疫通过结合免疫治疗前列腺癌CTLA-4封锁和gm - csf (90年]。结果表明,这种组合免疫疗法不仅可以产生扩张效应CD8 T细胞的激活在活的有机体内还专门针对已知的肿瘤相关抗原的T细胞的内源性免疫曲目。

的试点试验CTLA-4封锁和ipilimumab CRPC都被赋予了一项单一剂量的患者3毫克/公斤(89年]。结果表明,这种方法是安全的,而且没有出现显著的临床自身免疫。PSA调制效应提出了需要进一步调查才能完全理解。

两个III期试验现在招募病人为了比较ipilimumab与安慰剂(88年]。一个试验(91年将评估这种方法转移性疾病患者,至少有一个骨转移,多西他赛治疗之前,和阉割的血清睾酮水平。其他试验(77年)将包括转移性前列腺癌castration-resistant患者无症状或轻微症状,谁没有收到之前的化疗或免疫疗法。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是重要的新类干扰的目标治疗特定的细胞信号通路,从而使目标特定的治疗选择的恶性肿瘤。索拉非尼和舒尼替测试在I和II期试验的前列腺癌。

在第一阶段第二阶段试验的索拉非尼(92年]22转移CRPC登记。大多数患者(59%)接受了之前与多西他赛治疗或米托蒽醌。索拉非尼治疗未能显示减少PSA (> 50%18]。第二阶段的审判是24进行更多的病人93年]。24例,21岁以前与多烯紫杉醇化疗。所有患者骨转移,单独与软组织疾病(11)或(13)。一个病人有一个局部反应;10个病人有稳定的疾病(中位数时间18周,射程15-48)。中潜在的后续27.2个月,中位无进展生存期是3.7个月,中位总生存期是18.0个月。整个审判的46名患者平均生存期是18.3个月。作者得出的结论是,索拉非尼适度活动作为二线治疗转移性前列腺癌castration-resistant人口在这个实验中(21,94年]。

另一项II期研究(77年)包括57化疗天真CRPC病人。55例可评价的。两个病人> 50%减少PSA和15个患者稳定的疾病。从第三II期临床试验的分析结果表明,索拉非尼治疗可能影响PSA生产或分泌无论其抗肿瘤活性(21,95年]。

舒尼替的I / II期临床试验结合紫杉醇和强的松了PSA响应在56%的患者中,平均时间PSA 42.1周的进展,和部分响应可衡量的疾病的病人(39%96年]。

舒尼替也测试CRPC天真和多西他赛耐火材料患者在其他二期试验(94年,95年]。第三期临床试验比较舒尼替+强的松和强的松,患者多烯紫杉醇耐火材料转移CRPC,正在进行。总体存活率是这项研究的主要终点18]。

Cabozantinib是遇到的抑制剂和VEGFR270年]。遇到和VEGF-type 2受体信号通路似乎扮演了一个重要的角色在成骨细胞和破骨细胞的功能。满足信号促进肿瘤生长、入侵和转移。cabozantinib试验结果提出了在ASCO会议上,2011年。作者得出的结论是,cabozantinib显示临床活动不管之前多烯紫杉醇在转移性CRPC患者,尤其是骨疾病患者,除了提高血红蛋白和肿瘤回归。

arq - 197是一种口服,选择性、三磷酸nonadenosine竞争c-MET抑制剂(97年]。从这个临床试验结果显示,ARQ 197安全抑制瘤内c-MET信号。进一步的临床评价关注组合方法正在进行中。基于第一个报告预计的发展前途。

还有其他潜在目标,比如IGF-1R信号,维生素D受体,PTEN、和磷酸肌醇3-kinase信号;这些是很有希望的,可能会导致我们新的治疗方案(3]。

表1总结了主要研究和新药的治疗影响CRPC治疗。

5。结论

雄激素阻断疗法通常是初始治疗晚期前列腺癌的男性。不同的方法包括睾丸切除术,LHRH受体激动剂,或结合一个LHRH受体激动剂+抗雄激素(完整的雄激素封锁)。尽管病人初始激素治疗反应率高,几乎所有的最终发展进步,转移castrate-resistant,疾病。这些患者的其他方法是必要的。

我们现在知道这些CRPC肿瘤保持雄激素依赖或依赖基于“增大化现实”技术的刺激。因此,这些患者可能受益于顺序激素治疗醋酸阿比特龙(例如,)以及其他新化疗药物或生物方法。

个人目标疗法尚未公布,但仍然是一个目标。

当前知识castration-resistant前列腺癌的耐药机制可能导致新的实验和已确定新的治疗目标。有前景的结果已经提出了更广泛的选择。然而,这些药物的生存利益在CRPC依然温和,一些以前的治疗选项还没有安全以外的临床试验。因此,设计和与潜在临床III期试验的影响,coroborate初步结果,回答CRPC无法满足的需求。

确认

t·阿马拉尔是一名医学顾问INFARMED-Autoridade Nacional de Saude Medicamento e produtos。,ip,National Authority of Medicines and Health Products, I.P. L. Costa has received honoraria and research grants from Novartis and Amgen and has received speaker fees from Novartis and Amgen. The other authors have no disclosures to report.

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