文摘
字段癌化表示发生的遗传、表观遗传和生化畸变在结构完整的细胞在组织学上癌旁正常组织的损伤。本文列出已知前列腺癌化领域的标记日期和讨论他们的潜力分析前列腺活检的临床应用价值,包括诊断、监测进展在积极监测和评估那些将要动手术新辅助和焦治疗干预措施的效果。
1。介绍
1.1。场癌化的定义
术语“癌化”或“场效应”最初是由屠宰博士和他的同事在1953年在口腔鳞状细胞癌(1]。它是用来描述组织学异常组织周围的主要癌症病变的存在,提出了多病灶的肿瘤发生的原因和发展的局部复发的癌症。场癌化后提出了其他器官系统,包括前列腺癌(2- - - - - -7]。虽然最初的临床意义保持不变,即multifocality和癌症复发的发生,必须强调现场癌化的定义已经改变随着时间的推移。值得注意的是,由于巨大的进步在分子生物学和生物技术自1950年代以来,字段的描述癌化改变了从分子角度主要组织学更精炼。这种变化可能是最好的反映在以下定义在文献中报道。因此,屠杀的初衷和他的同事们(1)来描述:”周围癌组织学异常组织的病变的存在。”Hockel Dornhofer扩展这个定义,使用术语“九头蛇癌症”的现象8]:“正常上皮细胞的单克隆或multiclonal位移由转基因但显微镜下分别不清的同系物。”除了从一个纯粹的组织学过渡到一个分子描述,另一个显著的变化是引入的概念pre-malignancy组织学正常的组织。的确,现在这个新定义建立了器官发展实体肿瘤,包括前列腺癌,并表示分子改变的发生结构完整的细胞组织学正常组织的一部分。
前列腺癌化领域的几个方面问题仍然存在。立即的“场”问题是专门前兆性质的分子改变,还是由肿瘤引起的。这是进一步复杂化,这种影响可能会影响所有类型的细胞,包括基质的细胞。后者确实“活性基质”,讨论发展的支持,甚至诱发肿瘤形成和癌症进展(9,10]。这种异形的观点最近被提出的背景下组织组织场理论而不是成熟的体细胞突变理论(11]。
1.2。前列腺癌化和Multifocality
前列腺癌往往呈现多病灶的疾病报告利率高达90%的含有两个或两个以上的前列腺癌焦点时临床诊断(12]。Multifocality被视为一个主要因素的复杂性和不准确性前列腺癌临床评估和管理的所有方面(12- - - - - -15]。例如,它大大复杂化的分期和分级因为个人焦点通常显示广泛的异构性,因此可以在不同的速率取决于进步他们的遗传不稳定性和微环境的性质和程度。幸运的是,一些可以部分抵消这些挑战复杂的组织学评估,例如,格里森评分总和相结合第一个与第二个最常见的最常见的去分化等级,提高预测的准确性和病人的结果,从而定义了最优的治疗方式(16]。
几个机制multifocality可以预想的发展。因此,不同的癌症病灶可以发展真正独立于对方;他们可以保持隔离或保险丝是否接近对方。后者可以解释不同等级的去分化的存在经常发现在一个病变,例如,伴随发生癌症前体前列腺上皮内瘤(PIN)与癌症的格里森评分(6,17]。另外,multifocality可以解释为导管内迁移细胞发生发育不良;在这种情况下,intrafocal异质性可能是由于伴随发展不同不同的细胞克隆的基因畸变的一个单独的病变。前列腺癌也并非不可想象multifocality可能是由于与此同时发生的这些机制的结合。无论机制,导致前列腺癌multifocality,兼容字段癌化的概念。事实上,场效应,定义为一个潜在的前列腺的“倾向”领域,提出了发挥因果作用的发展多病灶的病变(6,12]。
2。字段癌化:在前列腺活检可能的应用
恢复的必要性从前列腺组织经直肠或腹膜活检可以表示有几个原因,包括确认诊断、监测进展在积极监测和评估那些将要动手术新辅助和焦治疗干预措施的效果。在本文中,我们将对现场癌化的潜在临床应用价值涉及使用活检的多个应用程序。特别是,我们将讨论特定标记的字段癌化的可能性和补充生物标志物可能有用的准确的前列腺活检的临床评估组织。至少有三个优秀的最近评论提供了列表字段癌化的分子因素表明人类前列腺癌组织(3- - - - - -5]。尽管研究领域在前列腺癌化组织是相对较新的与其他器官系统相比,包括头部和颈部和胸部(18,19),这个列表变得相当令人印象深刻的由于这一概念的接受程度的增加。充分理解的多样性标记前列腺癌化领域,我们在这里提供一个更新的概述,包括基质标记字段癌化(表的定义1)。这个列表强调至少两个重要的见解的生物学领域在前列腺癌化组织:首先,各级癌化是体现生物信息流和分子的规定,也就是说,在遗传、表观遗传,转录和转录后的水平。第二,场癌化包含几个细胞过程,包括增殖、代谢、炎症、DNA修复和基质/上皮交互。理论上,这些前列腺癌化领域的广泛生物学特性应该增加其标记的潜在临床应用价值,尤其是当结合使用与其他临床指标。
临床使用,特别适用于前列腺活检可以大大受益于良好的标记字段癌化将在以下部分中讨论。前列腺癌的标志字段表中列出的癌化1从文献发表在PubMed数据库提取的美国国家医学图书馆的美国国立卫生研究院(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)。以下关键字中使用多个组合:“(生物)标记、前列腺活检,组织学检查正常,相邻,癌化,场效应、诊断、预后、利润率,主动监测,新辅助治疗,和局部治疗。“值得注意的是,组织的集中分析邻近肿瘤一般很少见,因为它是最常用的仅仅是一个控制分析特定肿瘤(20.]。此外,使用的术语“癌化”或“场效应”是新在前列腺癌的研究。因此,预计一些报道解决这样的分析可能是失踪。然而,而不是提供一个完整的列表的标记字段癌化和细节他们的发现,我们本文强调他们的潜在生物标志物在前列腺活检。
2.1。前列腺癌化和诊断
目前前列腺癌的风险评估的三合会升高血清前列腺特异抗原(PSA);异常通常≥3 ng / mL),直肠指诊(DRE)和transrectal超声(TRUS) [21]。然而,这些指标本身不够准确诊断的癌症,因为低敏感性(特别是衣服和TRUS)和特异性(尤其是对PSA) [22,23]。相反,他们证明病人的转诊切除活检核确认诊断癌症的组织学评估(21,24]。尽管大量的争议(部分进一步讨论2.2),PSA和DRE常常被用于筛查前列腺癌每年导致数以百万计的分析针活检在美国(21,24,25]。固有活检的主要问题是,30 - 50%的男性与随后证实前列腺癌经验一个初始假阴性诊断(25- - - - - -27]。这是因为核心活检针很容易错过小和不显眼的病变(图1)。从概念上讲,逻辑看来,这个问题与活检删除的数量。然而,理想的切片需要准确地检测到一个或多个癌症焦点一直是一个充满争议的话题,在现代活检时代已经改变了。超声指导下6总核心第一次推荐,每一方的三个前列腺;这是被称为“穿刺活检术。”在1990年代末,这个建议改为10 - 12芯从中期和横向边缘地带,因为它是显示增加癌症检测(28,29日]。然而,由于假阴性率高的问题持续,“饱和活检”的概念被引入之后(28,30.]。饱和活检涉及删除20到40核心,其价值正在调查癌症检测作为一个初始过程和二次干预(关注侧面和顶芯;也看到部分2.4)-初始活检患者但持续升高血清PSA水平。这些患者被定义为患上癌症的风险更高28]。不管数量的针芯,假阴性结果,起初或随后的活检,代表了一个重要的问题,因为它对病人产生焦虑和医生是否代表一个困境,什么样的进一步行动是必需的,尤其是在PSA(居高不下的存在27- - - - - -29日]。此外,越来越多的核心活检存在更多并发症的可能性为病人和不适。
场癌化的生物性质提供了潜在的手段对改善这个问题。分子改变的发生与癌变组织的存在,但不一定是在相同的组织领域,潜在地增加了感兴趣的目标区域能提供临床有意义的信息(图1)。这句话适用于两种传统的穿刺活检术,通常表现在横向边界之间的纵向中线左右双方的前列腺以及与核删除更多的横向扩展模式的前角周边区(30.]。根据场的性质,也就是说,它的范围和强度,以及歧视性的标记(s)进行调查,也并非不可想象的必要性检测组织学异常组织或细胞可能会变得不那么重要,尤其是当使用这些标记结合PSA等其他疾病的指标。标记字段癌化的理想的诊断价值进行嵌套病例对照研究,前瞻性或回顾性。在这个设计中,病例和控制被定义为患者最初积极的和消极的切片,分别。回顾性研究提供许多优势对混杂因素的控制:(i)患者来自相同的队列,并且应该与控制潜在的年龄相关的影响;(2)活检日期,病例组和对照组除可以匹配占组织质量的变化随着时间的过去;(iii)控制仍然免费癌症可以匹配情况下的风险在同时确保平等的癌症检测的可能性,这可以极大地困惑许多变量在最初-活检。这种方法称为“几率密度控制采样。“当设计得当,这种优化导致的优势比的测定是准确的反映真正的前列腺癌的相对风险,在初步确定或后重复-活组织检查(图2)[5,31日]。表中列出的因素1以负面活检时,已被证明预测癌症的出现在前列腺切除术(例如,32,33]),这表明所有这些标记有一个诊断的潜力。
2.2。前列腺癌化和预后
活组织检查的时间概念上代表那些将要动手术的理想设置临床决策患者有前列腺癌的风险。然而,即使可以实现癌症的诊断精度高,第二个相关但未解决的问题出现在这一点上,也就是说,预后。虽然预后恶化尤其强大的外科手术后,当multifocality的完整程度,等级分布,临床分期(例如,肿瘤体积),利润率和分析手术可以彻底执行,这样的评估更准确,常常是不可能的活检。然而,有越来越多的泌尿科医师同意,癌症的检测切片必须伴随疾病的能力决定(16,25]。这样的结论是强烈支持的大型随机试验的前列腺癌筛查使用血清PSA测试,也就是说,欧洲随机研究筛查前列腺癌(ERSPC)和美国前列腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌(全方位)癌症筛查试验。虽然这些研究的主要目标是研究筛选和死亡率之间的关系,他们还表明,伴随增加的癌症检测率(70%和22%更高的ERSPC和全方位,resp)没有显著改善死亡率(89年,90年]。这些结果表明,诊断和预后密切相关的问题,在理想的情况下,不应单独解决。事实上,现在认识到,提高活检发现的癌症不能够区分的能力积极和懒散的疾病会导致患者的临床治疗方案可能在一生中保持无症状。这类病人可能经历不必要的治疗效益成本比高,包括生活质量下降,并会受益更多积极监测项目(91年(部分进一步讨论2.3)。虽然经常有问题和争议,分期以及预后评分信息是活检组织定期评估。例如,所有活检核含有癌组织分析他们分配格里森de-differentiation的年级水平。此外,参数如核的数量受到癌症的影响,和在一个核心,组织受到癌症的比例以及位置(特别是饱和顶点的活检)用于预测肿瘤focality,大小,和囊外的扩展经典分段参数(16,25]。然而,这些参数的评估在活检组织中经常被描述的癌症。这是证明持久性问题的阶段,年级迁移后前列腺切除术(25]。
与诊断、现场癌化的标志可以帮助预测疾病的进程。事实上,它也承认,整个微环境,包括基质细胞、细胞外基质和生长因子是肿瘤细胞的一个关键决定因素的行为对于大多数癌症(92年]。在前列腺癌中,微环境甚至已经被证明是一个控制因素和肿瘤起始和发展的关键驱动因素93年]。重要的是,肿瘤细胞之间的相互作用及其相关的基质不仅属于肿瘤区域本身,而是延伸到周围地区肿瘤增加距离。这意味着特征标记的肿瘤邻近组织有预测价值决定肿瘤的发生或发展。这样的标记可以高度信息在这两个最初的正面和负面的活检(图2)。在消极的情况下,即使重复活检,这些标记可能指明腺癌发展之后。这些标记的价值在最初的男性低风险的积极活组织检查癌症是下一节讨论的积极监测。
2.3。前列腺癌化和积极监测
一个选择低级的管理(格里森评分≤6)和低阶段(T1c或T2a)前列腺癌与PSA水平≤10 ng / mL的推迟或放弃更积极的治疗,除非增加疾病进展的风险存在的证据。这种方法被称为积极的监测和旨在避免大量的副作用的根治性前列腺切除术和放射治疗,如尿失禁,阳痿,和肠功能障碍(89年- - - - - -91年]。积极监测包括监测病人的癌症与PSA检测和数字直肠检查每3 - 6个月,并执行每12 - 24个月前列腺活检。最优策略,后者似乎是“分期饱和度活检”的方法来监控病理和临床事件升级的可能性25,28]。
从概念上讲,前面陈述的潜在标记字段癌化表明可能的发展对增加恶性肿瘤应用在这里,。它可以很容易地承认,长期监测方法是积极监测的核心是理想的决定表明,临床上有意义的变化随着时间的推移(图2)。不管这样的分子变化在组织学上完整的组织表明对进一步的癌症发展进步的不稳定,或者他们是否反映新的或已经存在的影响和肿瘤进展,一个标志,随着时间的推移可以动态评估和定量高分辨率将是很有价值的。最后,因为饱和活检覆盖面积较大的前列腺,协同信息从几个核心活检可以用来识别可能的分子改变“地理模式”及其随时间变化。自研究前列腺癌化是新的领域,还没有应用于特定的临床情况如积极监测。具体的例子这样的标记在这个特定的设置从文学因此失踪。然而,潜在的预后标志物的可行性领域癌化大大支持的事实表中列出的几个因素1已被证明在活检(部分)与不良病人的结果,如生化(PSA)根治性前列腺切除术后复发(48,65年]。
2.4。前列腺癌化和术前评估的积极利润率
积极的外科手术施行的范围被定义为肿瘤细胞接触签订试样的边缘。这一发现刊登在约25%的病例。积极利润率是生化的主要决定因素之一(PSA)复发,失败的风险增加一倍或翻了三倍,根据签订的数量和位置优势(94年]。理想的边缘地位需要术前预测和高度信息活检来预测积极手术的风险保证金,因此,一个extraprostatic扩展在根治性前列腺切除术。事实上,术前了解边缘地位,结合其他指标的侵犯时确定活检可以极大地影响进一步干预的选择。探索这种可能性,故意定位的核心活检组织去除顶端或底部,和他们联系积极利润率前列腺切除术以前调查的时候(95年- - - - - -98年]。有趣的是,这些调查往往是不确定的,不同的研究报告不同的结果。当个人核心顶端活检包含癌症查询他们的预测价值的积极手术边缘状态和肿瘤介入顶点,这是不到30% (97年]。类似的结果被报道的发生率积极利润率在先端和基部的腺体为协会的检测分析积极或消极的顶端或基底活组织检查95年]。相比之下,其他研究决定积极术前顶端的独立预后能力预测积极手术活检利润率的顶点和阳性预测值报道> 70%96年]。另一个研究[98年]报道相互矛盾的顶端和基底之间积极的活检结果预测积极手术的利润率和extraprostatic扩展。在这项研究中,一个积极的活组织检查的基础,但不是在先端,是预测的积极手术边缘和extraprostatic肿瘤介入。总的来说,这些研究表明,术前的临床价值分析水和基底定位活检针芯来预测利润状况仍不确定。
如果标记字段癌化指标增加的疾病状态,或者指标extraprostatic癌症的存在,它可以承认他们可以贡献更多的分子和精制顶端的解释和基底活检材料。因为前列腺癌化是相对较新的领域,研究特定例子评估文献缺少积极的利润。然而,这样的调查已经宣布的可行性[40,鉴于活检的带状起源的重要性腺的核心从地理上不同的区域(99年),它可以推断出从表中列出的各种因素的研究1。
2.5。前列腺癌化和新辅助治疗
新辅助干预对高危前列腺肿瘤主要是表示但本地化organ-confined癌症。它可以应用monotherapeutic或多峰性方法,包括放射治疗,,接受雄激素阻断疗法和化疗(One hundred.]。术前新辅助方法的主要目标是改善后续的长期结果前列腺切除术治疗目的,是已被证明的所有上面列出的模式(101年,102年]。医生干预的一个额外的价值是,它提供了一个机会评估活动和新辅助新代理相关的作用机制(图二期临床研究3)。
关于后者,有效的标记字段癌化可以作为代理端点的治疗效果指标活检删除之前和之后的治疗干预。即使受超声波或其他成像技术,它将是非常困难的,如果不是不可能可靠地重新取样同样的癌变前的组织区域以评估治疗的效果。这就是标记的癌化有特殊优势标记特定癌细胞,因为他们将在结构完好无损检测和定量验证细胞居住在组织学上正常组织与病变有关。此外,假设这个领域比病变本身(也见图1),核心活检针的确切位置不重要,只要在附近或癌变的重点领域。此外,本文中讨论对于大多数应用程序,这可能是独立的分子改变是否在调查中是癌症的前兆或只是它的存在引起的,只要该领域的代表肿瘤对治疗的反应。报告特定标记字段癌化的例子应用于验证文献缺少新辅助治疗,但预计将增加一旦截然不同的分子标记被更好的描述和验证。
2.6。前列腺癌化和局部治疗
Organ-preserving疗法被广泛接受的几种类型的肿瘤病变的发现是小,细胞分化和局限。器官的方法包括部分而不是彻底的切除,以及焦冷冻疗法治疗,激光消融、高强度聚焦超声。显然,这样做的目的是为了专门破坏癌组织领域而大多数器官和周围组织受损和功能,从而避免大量副作用,生活质量下降,伴随着根治性前列腺切除术(103年,104年]。因为现在倾向于多病灶的患者(见部分1.2上图),没有考虑焦疗法适用于前列腺癌。然而,几个原因改变了这种观点更有利。例如,积极监测的本质(描述的部分2.3)是基于这样一种观念,大多数病灶内腺在本质上是懒惰的,不会进步。加上改善成像和能源输送技术,它正变得越来越可行的检测和治疗的主要病变(指数)。而后者方法熊的风险忽略小但可能更咄咄逼人的病变,也不过为病人提供额外的肿瘤控制选择积极监测。然而,焦干预所带来的好处将会确定在大型试验这种方法可以推荐在所有的男性低风险前列腺癌的进展。
的生物学领域癌化概念上反对使用焦点治疗前列腺癌的治疗,因为试图根除组织学癌组织还会留下结构完整的分子改变和基因受损组织可能包含细胞可能造成现场复发和/或二次肿瘤(图4)。然而,至少有三个偏离这一观点应该提到。首先,如果字段癌化的标志可以区分与高精度组织学正常的基因破坏(即。场cancerized)经病理和基因完整(即。,truly normal) tissues, the extent of the field associated with an individual lesion would become defined and could be included in the focal therapeutic approach (Figure4)。第二,如果标记字段癌化预测的发展(如部分中讨论2.2),懒洋洋的病变可以歧视更激进的焦点,从而增加焦疗法通过指导它的功效对焦点与进展的风险更高。最后,如果标记字段癌化只是指标存在的癌细胞,而不是疾病的前兆(如部分中讨论1.1),他们可以有价值的预测指标焦干预的疗效(类似于他们的应用程序中描述的部分2.5)。
3所示。结论
前列腺癌是一种广泛异构疾病具有高度可变的临床结果。活组织检查是一个重要的里程碑的时间为一个病人得了癌症的风险和发展到一个更高级的阶段。除了确认诊断、活检获得的信息核心决定进一步行动也至关重要,特别是积极监测之间的选择和更积极的治疗干预措施,包括根治性前列腺切除术(部分2.1来2.4)[25,105年]。活检的采购和分析治疗期间也扮演了一定的角色,如在预测和监测术前新辅助的疗效和焦疗法(部分2.5和2.6)[One hundred.,104年]。因此,前列腺癌的临床管理导致数以百万计的核心活检病理学家被泌尿科医师和分析的每年在美国(21,24,25),强调这种类型的材料的重要性。不幸的是,分析和解释前列腺活检等限制因素往往是复杂的核的数量受到癌症的影响,腺组织在一个核心的数量,和组织。此外,还有不和谐,尽管延长活组织检查方案,解释活检材料和信息获得前列腺切除术,根据事件的频率和升级(25,28]。
标记的癌化有可能克服这些重要的障碍。这主要是由于分子改变偏离常态可以评估在一个更大的目标,定义为组织区域邻近肿瘤病变,从而变得更加独立的分析病变本身。然而,这种优化的关键是选择合适的控制潜在cancerized组织领域,重点是转移到大多数研究者使用的控制分析肿瘤组织(20.]。组织与癌症无关和类似条件下应选择和搭配的年龄,体重,和其他因素,以避免检测的假阳性分子畸变。这可能是一个挑战由于intertissue异质性,需要广泛的生物标志物的特征在调查中对其与癌症协会的存在或发展。后者需要详细了解的性质和程度与肿瘤相关的领域的焦点。然而,这些知识刚刚开始生成男性患前列腺癌的风险或。然而,数据支持的标记领域的潜在的癌化来帮助解决“癌症生物标记问题,”强调领导人最近的领域(21,106年),是积累(表1),需要进一步研究。
确认
作者支持以下资助机构:美国国立卫生研究院、美国国防部,美国癌症协会。新墨西哥大学的健康科学中心生物化学与分子生物学系大大承认金融和行政支持。