文摘
目的。审查现有文献对雄激素剥夺疗法的作用(ADT)剂量放疗升级。方法和材料。在PubMed里搜索进行识别相关的文章。结果。多个最近的研究发现检查ADT的角色在当前时代的辐射剂量。回顾研究中,不同的辐射剂量和技术,ADT治疗,病人的选择标准是利用。冲突的结果报道,一些研究展示的一个好处和ADT提供更高的辐射剂量。其他的研究也没能证明显著的好处的ADT dose-escalated RT。结论。添加ADT dose-escalated RT的好处仍然是不确定的。前瞻性随机试验,其中一些正在进行,需要更充分地探讨这一问题。在此期间,医生和病人应继续利用现有的数据来衡量每个治疗方法的风险和益处。
1。介绍
取得了显著的改善结果治疗前列腺癌(PC)在过去的几十年里。体外技术的进步,如调强放射治疗(IMRT)和图像引导放射治疗(IGRT)允许剂量升级,改善生化失败和远处转移率(尽管没有总生存期(OS)福利还未被证实),未取得相应提高在短期和中期的毒性1- - - - - -3]。我们也学会了通过多个III期随机试验,添加ADT体外放射疗法(EBRT)不利或局部晚期癌症导致提高无病生存期(DFS)和前列腺癌特异的生存,以及在操作系统(表1)[4- - - - - -14]。然而,在所有这些研究中,辐射剂量≤70 Gy被交付,这低于现行标准剂量使用。此外,人们越来越认识到ADT可能与急性和长期毒性。在辐射社区目前存在的一个争议是ADT的作用与dose-escalated中度风险和高风险患者的放射治疗。本文旨在总结现有数据看这个问题。此外,简要回顾将讨论激素治疗的毒性。
2。材料和方法
负责PubMed文献搜索的方式,以及相关文献综述。搜索词和短语包括“dose-escalated放射治疗和激素”,“放射治疗和激素,”“辐射剂量升级”,“雄激素剥夺疗法,”和“激素中毒”。英语文章是有关这个特定的评估进行了综述。创建两个表,总结过去的几个主要的和正在进行的随机研究观察疗效和毒性的放射治疗和激素治疗前列腺癌患者的治疗。本文的目的,“剂量升级”是指剂量高于用于具有里程碑意义的ADT和RT试验检查表1(> 70 Gy)。我们专注于评估dose-escalated EBRT为主的电脑治疗,而不报告其他手段的辐射剂量递增的结果,也就是说,与短距离放射治疗剂量升级,EBRT +近距离放射疗法的结合,或辅助或救助RT研究。
3所示。结果
我们可以看到在桌子上1,多个III期随机试验证明改进DFS,前列腺癌特异的生存,和操作系统的ADT EBRT在局部晚期癌症以及不利的、本地化的电脑。值得注意的是,这些试验的RT剂量都是≤70 Gy。研究总结如下评估ADT的角色当剂量> 70 Gy。
英国医学研究理事会(MRC)报告初步结果的大型多中心随机RT01试验在2007年(15]。843人与cT1-3N0个人电脑被随机分配到64 Gy或升级剂量74 Gy新辅助和并发雄激素抑制(3 - 6个月,留给医生谨慎)。高剂量组中,有一个优势生化无进展生存(瘘)(71%比60%)。规定的剂量低于用于其他剂量递增试验(1- - - - - -3),但这是表明新辅助雄激素剥夺(nADT)没有否定剂量升级的价值。作者推荐综合疗法治疗中间和高风险的电脑。激素的持续时间消融治疗医师的决策权交给;因此,没有明确的建议可以对新辅助ADT的长度。
Zelefsky et al。16]分析了临床治疗的患者的长期结果T3疾病与三维适形放射治疗(3 dcrt)。患者在≥81 Gy和短程ADT(6个月),优秀的五年和十年局部控制率达到96%和88%。此外,5年生存结果至少那样有利报道在试验时间课程的ADT [17]。在RTOG 92 - 02年,长期ADT导致改善结果与短期治疗,包括高档疾病患者的生存优势。在实践角度评论RTOG 92 - 02年,Kollmeier Zelefsky质疑所有局部晚期疾病患者将受益于长期ADT剂量升级的时代。随机试验使用危险分层与剂量升级是必要的帮助澄清这些问题17]。
三个西班牙研究解决dose-escalated放射治疗和ADT18- - - - - -20.]。萨帕特罗等。18),在一项多中心研究中,检查risk-adapted ADT 3 dcrt升级。七十五名中度风险患者接受了新辅助ADT, 4 - 6个月3 dcrt之前和期间,160名高危患者接受新辅助和辅助ADT (aADT) 2年后3 dcrt非随机的方式。当分层治疗组、高辐射剂量(≥72 Gy与< 72 Gy)能显著改善生化DFS(快速公车提供)在高危患者中,长期ADT都收到了。5年快速公车提供高危患者新辅助治疗和辅助ADT RT剂量少于72 Gy为63%和84%剂量≥72 Gy ()。在中度风险患者,改善快速公车提供也明显较高的RT剂量(94%和56%),但样本量小,结果没有统计学意义()的计算分析。此外,多元分析,分离中间,高危患者,控制选择性节点辐射,结果证实了一个独立的利益更高的高危患者辐射剂量()。尽管这个潜在的固有局限性,非随机研究中,数据来源于单变量和多变量分析验证了这一想法,利用ADT高危病人并不排除剂量升级的必要性。
在一个单一机构审查,在高危患者中,77%的5年快速公车提供实现与大剂量RT和nADT + aADT;更具体地说,5年快速公车提供实现> 90%的高危患者nADT, aADT, RT剂量> 72 Gy (19]。在最近的一份报告中,137年的回顾性分析高危患者长期ADT + RT的剂量> 78 Gy,平均跟踪48个月,精算5年快速公车提供97.8%的报道(20.]。这些结果,虽然初步,比较顺利地和ADT的系列结果结合常规剂量rt,再一次,这些结果似乎增加重量的高危病人中使用ADT并不排除这些患者的剂量升级的必要性。需要前瞻性研究来证实这些发现,西班牙合作组放射肿瘤学临床研究已激活的第三阶段,多中心,随机试验的作用和持续时间ADT在中间加上高剂量RT和高危病人21]。
鉴于剂量升级研究和改善结果看到不太确定需要长期激素治疗,芝加哥大学的调查人员中级和高危患者的回顾性审查结果RT和短期ADT [22]。平均RT剂量是74 Gy;60%收到了剂量≥74 Gy, 55%是用放射治疗。所有患者接受ADT为1 - 6个月(平均4个月),通常开始前2个月rt,鉴于少数生化衰竭患者在中间的风险类别,感到很难使结论或建议,如识别病人的一个子集的ADT是不必要的。在高风险类别,局部承压疾病患者接受dose-escalated RT有最好的结果(从生化4自由的失败与T1-T2c疾病77%分收到大于或等于74 Gy)。然而,临床T3疾病患者更有利的结果。因此,短期ADT RT组治疗可能是不够的。随着当代高危病人常常locally-confined疾病并将处理dose-escalated RT,作者认为长期ADT各高危病人可能不是必要的,建议选择高危病人可能合理处理短期ADT +剂量≥74 Gy帮助减少长期ADT的潜在的副作用。研究的局限性包括异构患者回顾性研究的性质和特征。还需要附加的前瞻性研究证实了这些发现。
Valicente等人评价剂量升级添加ADT RT的影响,分析数据从RTOG 94 - 06年阶段I / II剂量递增试验(23]。ADT结合RT剂量超过73.8 Gy(平均78.5 Gy,最大84.3 Gy)。限制直肠体积大剂量地区最低计划目标体积(PTV)剂量仅限于73.8 Gy,而规定的最低总肿瘤体积剂量79.2 Gy 44分数。这个分析,只有病人接受最低PTV大于73.8 Gy被认为是。RT之前ADT一般都是2 - 3个月开始,持续较长的时间,在高风险患者。当病人被风险分层组没有显著影响bn或DFS指出的ADT HDRT。当调整高PSA(大于20)和格里森评分(> 7),没有明显的好处对高危病人长期ADT添加剂量大于73.8 Gy EBRT,虽然有一个强大的趋势()。非随机研究的性质和使用变量ADT的课程和时间限制的结论,尽管这项研究增加了池的数据证明前瞻性随机试验研究这个问题。
在最近出版的威廉•博蒙特医院集团克劳斯等人看着添加ADT的潜在好处高剂量放疗(HDRT) [24]。论文的标题恰当地总结了自己的结论:“缺乏有利于增加雄激素剥夺疗法Dose-Escalated放疗治疗中、高危前列腺癌。“1044中间()和高风险(与HDRT)患者治疗,仅在EBRT的形式,近距离放射疗法(高或低剂量率(分别为HDR,异地恋)),或HDR +盆腔EBRT。观察组患者EBRT, PTV剂量被规定为最低,平均水平75.6 Gy(中位数等深点剂量79.6 Gy)。ADT的自由裁量权在治疗医生。这种分析观察结果对那些病人接受ADT与那些没有。值得注意的是,患者接受ADT PSA值较高,活检分数以及更多的积极的核心活检。中间值和激素治疗持续时间是6个月和9.8个月,分别。
四百六十九名患者(365中间,104高危)处理EBRT没有近距离放射疗法跟踪中位数为4.1年。无显著差异在5年生化控制是在那些或没有收到ADT(分别为81.2%和84.8%)。五年的自由从临床失败率96.4%和98.6%和5年自由的从远处转移(没有ADT 97.7%和99.2%;病人没有接受ADT的喜爱。没有欣赏不同的操作系统。没有显著差异的临床端点坚持当分析了中间的分别和高危人群,虽然有一个趋势的生存优势与临床分期≥T2a接受ADT + HDRT,尽管少数事件()。本研究的局限性包括选择性偏差,选择管理ADT的决策权交给调查员(病人)。
在最近的另一个报告,Tendulkar et al。25图像引导EBRT]评估585高危患者剂量> 74 Gy在克利夫兰诊所;这些患者接受ADT的95%。意味着EBRT剂量是78 Gy (IMRT用于73%的患者),和ADT持续时间中位数为6个月;多个中间患者危险因素也被认为是人力资源在这个报告。没有发现相关ADT的持续时间和bRFS,时间,或在此设置PCSM dose-escalated rt,这项研究是其中一个最大的报道分析患者评估人力资源结合现代dose-escalated EBRT和ADT。作者的评论,大多数患者接受ADT的6个月,所以有可能有太少的患者接受长期ADT检测影响的结果。此外,患者更多的不利特性得到大大延长意味着ADT的持续时间。因此,考虑到这些因素,回顾研究的性质,是不可能得出明确的结论,对于ADT的最佳时间,当使用高剂量RT,需要前瞻性研究来阐明这个问题。这些调查也表明,在人力资源群体中,可能会有一个更有利的人力资源小组病人可接受的结果与短期ADT剂量升级rt,然而,他们发现了一个与临床organ-confined不利的子群,格里森评分9到10前列腺癌,前列腺癌或格里森8与PSA大于10 ng / mL,有惨淡的预后与dose-escalated EBRT ADT;他们认为,额外的临床试验研究更为积极的治疗方案是必要的。
Stenmark et al。26)最近报道了718年密歇根大学医疗中心接受治疗的患者,患者的预后因素分析高剂量EBRT(剂量的至少75 Gy)有或没有ADT。ADT导致metastases-free生存的显著改善,临床进展,人力资源和PCSM多个定义疾病,即使dose-escalated rt,国家综合癌症网络的数量(机构)人力资源风险因素预测更糟的结果,即使在剂量递增的设置。作者建议的多个高危患者功能或格里森5的存在模式被认为是临床试验研究小说本地和/或系统性治疗。
由于缺乏前瞻性随机试验评估ADT的作用与剂量升级,个性化的治疗是至关重要的。需要考虑的一个重要因素是病人的发病率水平。postrandomization分析的随机试验95 - 096,丹娜-法伯癌症研究所的IR和人力资源功能治疗患者70 Gy (non-dose-escalated RT)有或没有6个月的雄激素抑制治疗(AST),改善生存是指出局限性前列腺癌的男性与红外或人力资源的AST疾病。然而,在男性严重合并症,患者没有好处也观察到红外或HR疾病(27]。作者发表评论,他们会谨慎使用AST和中度到重度的发病率在男性,因为他们可能没有好处,而且,在这项研究中,甚至更糟的是生存的AST(尽管这不是统计学意义)。担心是多余的心血管死亡的AST可能否定任何电脑受益于AST。虽然这个问题仍有争议,最近的一项荟萃分析的随机试验(28)评估nonmetastatic unfavorable-risk前列腺癌,并没有透露与ADT增加心血管死亡,但却揭示了降低PCSM和全因死亡率的风险,支持联合治疗作为标准治疗循证实践。
4所示。讨论
在当代dose-escalated放射治疗的时代,雄激素剥夺的明显作用仍是未定义的。综述最近的数据,主要非随机化和/或回顾性研究这个问题,列举了使用标准,如不同的辐射剂量,和技术,和不同的ADT方案(通常是留给个人医生决定),已报告互相矛盾的结果。在英国MRC RT01试验(15),和评估西班牙数据(18- - - - - -20.),使用ADT不排除更高RT的使用剂量,展示的一个好处提供更高的RT和ADT剂量。Stenmark et al。26),再次回顾,报道,ADT导致metastases-free生存的显著改善,人力资源和PCSM多个定义疾病,即使dose-escalated rt,其他审核的两篇文章(23,24),可用的数据得出的结论表明,增加ADT dose-escalated RT可能不是必要的。同样,这些都不是随机的分析,使用非标准化ADT课程和与他们固有的偏见,没有长期跟踪。然而,他们都是大型研究,评估大量的病人。由于缺乏可用的随机、前瞻性数据,这些结果需要被认为是在个性化治疗的病人。
除了上面的研究综述中,Zelefsky等人优秀的研究成果发表在T3疾病的治疗与大剂量短期ADT RT (≥81 Gy) (29日]。虽然非随机比较结果充满了问题,这可能是因为使用高剂量的RT MSKCC可能导致更好的结果比那些报道芝加哥集团(使用低剂量的RT) cT3 pts,短期ADT的设置。在最近的报告中Tendulkar et al。25),如上所示,ADT的持续时间,当添加到现代,剂量升级EBRT在人力资源的病人,不与结果(注意这个回顾性研究的局限性,上面提到的)。前瞻性随机试验评估ADT的长度与标准化dose-escalated RT剂量是必要提供更明确的答案。
除了使用低剂量(≤70 Gy)在老试验评估ADT加上RT,其他重要的进步RT的当前规划和交付时需要考虑评估的相关性具有里程碑意义的研究中提供的数据表1。例如,许多这样的研究设计和实施在1980年代和1990年代,当CT治疗计划是不习惯23]。无论剂量递增,与其他在放射治疗技术改进,包括改进的目标,是受益于这些研究报告作为当代重要吗?很难比较结果从不同的时代,研究给定的变化诊断拨回到PSA出现之前(PSA与时代)的电脑,不同的生化失败的定义,流行病学(和年级迁移阶段)的变化以及不同的前列腺癌的治疗在过去的几十年里(30.]。ADT之间的交互的具体性质和EBRT没有回答。一些人认为的ADT补偿上述里程碑式的试验中使用的RT剂量不足(≤70 Gy) (31日]。Zelefsky et al。16)表明,相对较短的ADT结合高剂量RT”可能在前列腺肿瘤控制产生深远影响,”久ADT的课程可能需要进一步降低远处转移的风险。
激素治疗电脑是最有效的一种系统性治疗实体瘤恶性肿瘤和代表的第一个“靶向治疗”的例子32]。然而,我们越来越意识到与ADT相关的不良事件。这些毒性可以有害影响生活质量,以及其他可能导致增加了严重的健康问题的风险。血管舒缩性毒性(潮热)和性功能障碍中最公认的直接的不利影响。额外的毒性代谢相关激素治疗包括骨骼和肌肉的变化的影响,脂质和葡萄糖代谢的变化,是重要的识别和认知变化。尽管大多数前瞻性随机radiation-based研究有或没有ADT没有导致心血管事件的数量增加,医生应该意识到雄激素剥夺疗法的深远的影响,应该把预防和管理策略毒性融入日常实践。
ADT的PC是一种强大的工具uro-oncologist的医疗设备。然而,由于日益公认的毒性,滥用是没有依据的。每一个医生都应该保持谨慎的风险之间的平衡有潜在危险的毒性和有益的抗肿瘤功效为每个单独的与个人喜好。
最优治疗男性贴上中间风险依然存在争议。这至少部分上是由于异构患者人群代表在本集团使用的传统的临床因素格里森,临床T台,基线PSA水平。患者根据他们是否有一个或多个中间风险特性或使用改善预后的工具列线图等未来的研究可能有助于澄清情况。可能性中间风险患者的治疗包括dose-escalated独自RT(例如,病人更愿意避免ADT的潜在副作用或并发症患者减少的治疗效用ADT)和短期(4 - 6个月)ADT + RT组合,又有个性的治疗基于风险因素的数量,等等。
许多团体建议标准做法保持ADT和RT高危疾病,考虑到多个随机前瞻性试验已经证明了一种生存优势的ADT RT(表1)。中间危险疾病的治疗更有争议,因为只有一个前瞻性随机试验证明优势增加ADT RT在这组7),(值得注意的是,高风险患者还包括和受益),导致当前建议dose-escalated RT有或没有ADT中间风险的病人。
还没有成熟的前瞻性,随机数据报告评估的作用与dose-escalated ADT rt,然而,有几项研究进行中(表2)[33- - - - - -36),包括2 RTOG研究旨在解决这个问题。RTOG 0815”,第三阶段的随机试验Dose-Escalated放疗有或没有短期雄激素推导治疗中度风险前列腺癌患者,“随机分单独剂量升级RT和Dose-Escalated RT结合短期(6个月)雄激素封锁(LHRH受体激动剂+抗雄激素)。辐射剂量可以实现与dose-escalated EBRT, EBRT +异地恋短程疗法刺激,或EBRT + HDR短程疗法促进在这个研究。在dose-escalated EBRT集团规定的剂量为79.2 Gy。患者分层的风险因素。RTOG 0924,“雄激素剥夺疗法和高剂量放疗有或没有Whole-Pelvic放疗在不利的中间或有利的高危前列腺癌”(33)是另一个正在进行的随机III期试验。本研究随机男性新辅助ADT +前列腺和精囊RT +促进前列腺和精囊与近端新辅助ADT +整个骨盆RT +前列腺和精囊近端。RT增加可交付使用强度或近距离放射疗法。ADT给出6个月(短期)和32个月(长期)。
5。结论
科技的进步,导致能力升级安全剂量的RT前列腺,这转化为疾病控制的改善。开创性,但历史研究利用RT证明生存利益的低剂量的ADT EBRT。ADT的短期和长期后果正在日益意识到和添加ADT dose-escalated RT的好处仍然缺乏定义。我们需要继续招收患者可用的前瞻性随机临床试验研究这些重要问题。对于那些没有访问或资格的研究,ADT + EBRT仍然是那些高危疾病的标准。然而对于那些没有获得试验和中间风险和选择例高危疾病,个性化的治疗,考虑已知预后变量,病人并发症和偏好,和不同数量的ADT的风险和益处,建议。这可能是最有效的多学科的方式,与输入从泌尿科医师、放射肿瘤学家,医疗肿瘤学家,和初级护理医师,根据现有的数据。