矛盾的角色的肿瘤坏死因子-α在前列腺癌生物学

文摘

肿瘤坏死因子(TNF)是一种多效性的细胞因子在癌症生物学双重角色包括前列腺癌(PCa)。一方面,有证据表明,它刺激肿瘤血管生成,参与发起的PCa androgen-dependent阉割有抵抗力的状态,在上皮间充质可塑性过程中发挥作用,可能导致的异常调节类二十烷酸通路。另一方面,肿瘤坏死因子抑制neovascularisation也被报道,诱发PCa神经细胞凋亡细胞,刺激抗肿瘤免疫力。的困惑围绕其看似矛盾的角色在癌症生物学的依赖源于它对生物模型中肿瘤坏死因子的影响调查。本文将解决这些问题,也讨论治疗的影响。

1。介绍

可溶性细胞因子,低分子量蛋白质,调解信息交流。他们主要由免疫细胞和基质细胞(包括成纤维细胞和内皮细胞)和一致的行动来调节生物反应,如细胞的激活、增殖、分化、迁移和细胞毒性。细胞因子在肿瘤诱导和发展不可或缺的角色。他们可以方便的生成和维护健壮的抗肿瘤免疫反应,但他们也可以导致慢性炎症,促进肿瘤形成、生长和转移(1]。给定肿瘤微环境内细胞因子网络是否促进或抑制肿瘤生长高度依赖的细胞因子,它们的相对浓度,细胞因子受体的表达模式和表达这些受体的细胞的激活状态。展品在tumourigenesis双重角色的一个细胞因子是肿瘤坏死因子-α(TNF -;也称为肿瘤坏死因子)。正如它的名字,肿瘤坏死因子是肿瘤细胞在一定条件下细胞毒性;然而,它也燃料异变炎症和血管生成。本文将讨论肿瘤坏死因子在癌症生物学功能,特别强调PCa。

2。肿瘤坏死因子的信号

血清肿瘤坏死因子是一种多功能细胞因子首先分离出的卡介苗(BCG)感染小鼠治疗内毒素可能诱发出血性坏死的肿瘤在小鼠2]。合成为一个26 kD膜结合蛋白和裂解成17 kD TNF-converting可溶性蛋白的酶(TACE) [3]。肿瘤坏死因子主要是由巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞,但多发地细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞、肿瘤细胞还分泌少量报道的细胞因子4]。TNF通过两个不同的信号受体:TNF receptor-1 (TNFR-1,过去受体),这是广泛表达,和肿瘤坏死因子受体2 (TNFR-2,我受体),主要表达在免疫细胞。TNFR-1能传感proapoptotic以及prosurvival信号,虽然生死结果调节机制不清楚4]。绑定到TNF, TNFR-1 trimerises,导致死亡的消音器域(SODD)蛋白释放的DD TNFR-1 [5]。这允许装配组成的一个复杂TNFR-associated死域(TRADD) TNFR-associated因子2 (TRAF2) receptor-interacting蛋白质(RIP)和FAS-associated死域(FADD)(在一起称为复杂1)[5]。当TNFR-1信号细胞死亡,FADD procaspase-8结合,引发其他还和内切酶的激活,导致胞内蛋白的DNA碎片和破坏,最终,细胞凋亡(4]。在另一个凋亡诱导途径,TRAF2激活级联信号调节激酶(ASK-1),有丝分裂原激活蛋白kinase-kinase 4 (MEK4),和小君n端激酶(物),然后磷酸化激活蛋白1 (AP-1),刺激细胞凋亡(6]。TNFR-1信号时生存,抑制剂(我B)激酶(IKK)招募复杂1和通过RIP-dependent激活机制。我的激活IKK磷酸化B触发它的泛素化然后在蛋白酶体降解;因此允许核转录因子——(NF)B可能促使细胞质细胞核促进转录的目标凋亡基因如B细胞淋巴瘤超大(Bcl-xL), A20,细胞凋亡蛋白抑制剂(cIAP) 1和2 (5,7]。另一个触发凋亡通路与cIAP-1 TRAF2的绑定3]。TNFR-2信号主要发生在免疫细胞和内皮细胞及其信号转导机制所知甚少。然而,TNFR-2缺乏死域,但会影响NF -B和物信号(3]。

3所示。肿瘤坏死因子的生物标志物PCa

理想的癌症生物标志物是一个允许早期发现疾病和/或治疗反应和预后的评估,微创病人抽样时,和成本有效的试验(8]。从细胞因子通常参与癌症的发展,测量水平体液可能提供的反映病人的病理状态。血清TNF水平是反映肿瘤负荷PCa患者在健康男性(平均低pg / mL),更高的笨重的局部晚期患者PCa (pg / mL),和最高的那些转移性疾病(淋巴结和骨骼参与)(pg / mL) [9]。当患者出现症状进行性疾病,血清TNF水平也显著提升从最初的陈述。的单变量分析血清肿瘤坏死因子水平与生存表明,局部晚期患者PCa和高肿瘤坏死因子(pg / mL;截止定义为在对照组)的第95百分位值明显较短生存较低的同行相比,肿瘤坏死因子()[9]。PCa病人经常体验恶病质(减肥、厌食、贫血和代谢异常),评估一项研究这种疾病的并发症和血清TNF水平之间的关系。升高患者血清肿瘤坏死因子(定义为单位/毫升)的血清白蛋白和血红蛋白水平较低,较低的身体质量指数,和更短的生存时间10]。同样,高血清TNF水平增加等离子体的相关thrombin-antithrombin-III复杂,血纤维蛋白溶酶-2-antiplasmin抑制剂复杂,可溶性纤维蛋白单体复杂,因此,连接TNF与凝血障碍在PCa (11]。虽然不能从这些研究是否确定肿瘤坏死因子升高导致疾病进展,或反映先进的疾病,很明显,肿瘤坏死因子是一个潜在的PCa生物标志物,和更多的临床诊断和预后研究工具是十分必要的。

在前列腺组织内,肿瘤坏死因子表达水平与疾病进展,据报道,与疣状肿瘤坏死因子不在正常前列腺上皮细胞(NP),缺乏良性前列腺hyperplasic (BPH)组织但强大的前列腺癌(12]。同样,必和必拓和PCa表达水平明显高于TNFR-1和TNFR-2相比NP组织(13]。这个观察是一致的与最近的一项研究发现在PCa分析全基因组甲基化(14]。的TNFRSF1B基因编码TNFR-2,被三倍hypo-methylated PCa样本,同时这两个基因,bcl - 2和BAK1参与TNF-dependent凋亡通路,被发现是hyper-methylated,[差别导致他们对这些14]。证据改变TNF-mediated凋亡通路在PCa也提供的另一项研究对TRAF-2疣状,ASK-1, MEK-4和物(参与proapoptotic通路)强烈的从正常的前列腺活检,在必和必拓较弱,但在PCas缺席,这可能在一定程度上抵抗占TNF-mediated死在PCa (6]。另一方面,对NF -免疫染色B诱导激酶(尼克)、IKK我B导出,、p50 p65(参与TNF-mediated prosurvival通路)从NP逐步升高到必和必拓和PCa (15]。

4所示。肿瘤坏死因子在PCa的发生和发展中的作用到Hormone-Refractory状态

PCa是受雄激素依赖基因通路。尽管有效的手术或放射治疗,超过25%的病人会复发和面部激素剥夺疗法(ADT)临床进展和症状改善时间管理(16]。ADT有效性是由于前列腺雄激素的要求和PCa对生长和存活17]。雄激素去除因此最初诱发肿瘤回归和癌症控制的时期。治疗方法从手术阉割ADT已经进化到更安全,直接干扰下丘脑促性腺轴的方法对睾酮合成18]。过去3年已经看到额外的和序贯使用雄激素受体(AR)拮抗剂,直接绑定到基于“增大化现实”技术来抑制其行动19]。基于“增大化现实”技术的监管是一个配体受体;在绑定生理雄激素,二氢睾酮(DHT),基于“增大化现实”技术服务激活和抑制大组响应基因控制增长,压力,增殖,分化,细胞生存。虽然这些疗法非常有效,导致缓解通常持续2 - 3年,所有患者最终将发展阉割抗前列腺癌(CRPC),已无法治愈(20.]。治疗复发在一定程度上是由于CRPC承担的能力新创类固醇生成和合成雄激素和其他类固醇,激活AR (21]。新兴的证据表明,肿瘤坏死因子的关键角色在castration-induced回归正常的前列腺癌,以及PCa发展为抗阉割的状态。最近的一项研究表明,小鼠手术阉割后,TNF的前列腺^−−/老鼠退化明显更慢比野生型小鼠,回归后可以恢复政府的可溶性肿瘤坏死因子(22]。castration-induced前列腺的速度较慢,回归TNFRI也被观察到^−−/老鼠,这表明TNF死亡信号需要正常前列腺回归(22]。此外,作者表明,膜结合肿瘤坏死因子增加了2倍去势后大鼠的腹侧前列腺癌,这是平行的,50 - 500倍增加mRNA TNF水平腹侧前列腺基质隔间内,表明基质可以regression-mediating TNF的丰富来源。然而,研究使用雄激素敏感细胞株,LNCaP,也提供了证据表明,肿瘤坏死因子可能参与了PCa的发展抗阉割的状态。TNF被证明存在剂量依赖的相关性降低雄激素受体(AR)的表达和抑制二氢睾酮(DHT)全身扩散LNCaP细胞,这表明TNF可能发挥作用的起始androgen-independent状态在这些细胞(12]。在LN-TR2细胞亚系LNCaP细胞来源于长期文化TNF水平较低的情况下,最大DHT-induced细胞增殖达到少10倍DHT相比,父母所需的细胞(23]。此外,LN-TR2细胞表现出更高的核表达AR以及AR辅活化因子,雄激素受体相关protein-55 (ARA55)和转录中介因子2 (TIF2)与增强的转录活动相关的基于“增大化现实”技术和前列腺特异性抗原(PSA) (23,24]。这些结果表明,长期接触低剂量的肿瘤坏死因子诱发过敏症在LNCaPs雄激素;这个机制可以在hormone-resistance发挥作用,至少在某些患者PCa。

5。肿瘤坏死因子在肿瘤进展作为一把双刃剑

TNF展品异变和tumour-inhibitory属性,根据实验结论是由所处的上下文(表1)。有证据表明,长期少量的合成肿瘤坏死因子在肿瘤微环境促进肿瘤生长和血管生成、而高剂量可以诱导坏死的肿瘤细胞,刺激抗肿瘤免疫力,并引发血管崩溃(25,26]。现在认为慢性炎症是致癌的一个主要危险因素,新兴证据表明,肿瘤坏死因子和关键角色在这个过程26]。在一个新创12-dimethylbenz致癌物的致癌模型7日(蒽(DMBA)和12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA)应用于小鼠的皮肤,TNF^−−/抗肿瘤诱导小鼠明显比野生动物(27]。肿瘤坏死因子^−−/老鼠总肿瘤的发病率较低,和这些发展,推迟发病在野生型小鼠相比。组织学检查肿瘤从野生型老鼠包含一个沉重的炎症中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润,而只有轻微渗透被认为在肿瘤肿瘤坏死因子^−−/老鼠(27]。此外,TNF的皮肤^−−/老鼠含有低水平的髓过氧化酶(MPO),中性粒细胞颗粒的成分导致致癌作用通过能损伤dna的活性氧的生成和次氯酸28]。这些结果共同表明TNF产生深远影响的化妆品基质在肿瘤发展。

肿瘤坏死因子在neovascularisation也有作用,这可能对肿瘤血管生成的影响。在低浓度(0.5 -50 ng / mL),肿瘤坏死因子诱导在体外牛肾上腺毛细血管内皮细胞的趋化作用并且诱发分支capillary-tube-like结构的形成,但这些影响是抑制TNF高剂量(500 ng / mL) (29日]。低水平的肿瘤坏死因子(0.05 - -0.5 U /毫升)已被证明刺激碱性纤维母细胞生长的扩散factor-stimulated肾上腺cortex-derived毛细血管内皮细胞,但增加剂量(5-50 U /毫升)抑制增殖剂量依赖性的方式(30.]。在活的有机体内,肿瘤坏死因子也可以诱发大鼠角膜的毛细血管形成和发展中小鸡绒毛膜尿囊的膜在非常低的浓度(3.5和1 ng,职责。)29日]。此外,在小鼠皮下植入poly-vinyl-alcohol泡沫磁盘包含低剂量的肿瘤坏死因子(0.01 - 1 ng)诱导血管生成,而在高剂量(5 ng)血管生成抑制(34]。因此,肿瘤坏死因子可以有双峰,反对存在剂量依赖的相关性影响neovascularisation的上下文中。

细胞因子的能力在某些条件下抑制内皮细胞的增殖使它作为一个潜在的抗肿瘤血管生成代理,如果战略到肿瘤站点交付。实际上,融合蛋白组成的小鼠肿瘤坏死因子和高亲和力抗体片段的extradomain B (ED-B)域的纤连蛋白,血管生成的标记,诱导对皮下种植F9胚畸胎癌显著的抗肿瘤活性,影响归结的作者针对肿瘤脉管系统(40])。这个代理的活动是增强与化疗药物联合使用时,美法仑;建议这个合作的部分原因是肿瘤坏死因子对血管的影响,包括减少间质压力和增加血管通透性,最终导致增强肿瘤积累美法仑(40,41]。瞄准方法的使用促进整合TNF在临床肿瘤脉管系统也被调查了PCa模型,即耦合TNF CNGRC肽、CD13配体的表达在肿瘤血管,增强阿霉素的治疗指数与流浪汉C1小鼠前列腺肿瘤在活的有机体内(42]。

而肿瘤坏死因子已被证明通过其作用促进肿瘤进展慢性炎症,同样重要的是要注意,肿瘤坏死因子也可以直接赋予肿瘤细胞转移潜力大。随着肿瘤细胞开始metastasise,他们入侵和对内皮细胞迁移进入血液中。这个过程包括之间的动态交互selectins基质细胞上表达例如,内皮细胞,selectin配体在癌症细胞(43]。肿瘤坏死因子可以提高在体外迁移和入侵LNCaP细胞通过增加一些糖基的表达,sulfo-transferase基因参与的合成mucin-type selectin配体(31日]。绑定的结果,肿瘤坏死因子增强LNCaP细胞E、P、L selectins可能促进肿瘤细胞进入血液中。肿瘤坏死因子也可以诱发在体外曲泽细胞的入侵;增加入侵伴随着增加他们的表达基质金属蛋白酶(MMP) 9、纤连蛋白和钙粘蛋白(减少32]。这些影响是通过锌指转录抑制因子介导,蜗牛,蜗牛siRNA阻止TNF-induced细胞入侵(32]。因此,可想而知,少量的肿瘤坏死因子在慢性炎症肿瘤微环境可能有助于肿瘤细胞发生上皮间充质可塑性和传播形成继发性肿瘤。作为PCa经常转移与主要是成骨细胞的骨形成病变表型(44),值得强调在这一过程中肿瘤坏死因子的潜在作用。生264.7 pre-osteoclast细胞培养条件媒体prestimulated LNCaP-C4-2B细胞重组TNF基因表达下降了5倍的NF -B配体(RANKL),比LNCaP-C4-2B osteoclastogenesis的抑制,细胞没有肿瘤坏死因子(45]。此外,条件媒体TNF-stimulated LNCaP-C4-B2细胞(46)诱导在体外矿化作用的MC3T3-E1 osteoblast-like细胞,这表明TNF在肿瘤微环境可能在骨重塑中发挥作用,促进成骨细胞的活动(45]。

尽管大量证据表明TNF作用有利于肿瘤进展,这个细胞因子最初确定为一个强烈诱导肿瘤坏死因子,因此它的名字。在主成分分析,肿瘤坏死因子已被证明存在剂量依赖的相关性LNCaP细胞的诱导凋亡[35,36]这些细胞并使敏感伽马irradiation-induced细胞凋亡在体外和在活的有机体内(47,48]。然而,发现LNCaP派生的细胞系,C4, C4-2,和C4-2B抗雄激素剥夺也抗肿瘤坏死因子(49]表明PCa细胞肿瘤坏死因子的敏感性可能扮演一个角色在他们的雄性激素的响应能力。支持这个假说的观察TRADD在这些细胞系表达显著降低,而雄激素剥夺积极抑制TRADD LNCaP细胞中表达(49]。虽然TNF功效有限直接诱导细胞凋亡等androgen-independent PCa细胞系的曲泽和DU14550),肿瘤坏死因子仍可能有治疗潜力,基于其刺激抗肿瘤免疫的能力。肿瘤坏死因子是一多效性细胞因子,当本地战略传递到肿瘤,可能导致治疗导致炎症,可以预防肿瘤(51]。这是因为肿瘤炎症的净效果是依赖于一个很好的平衡异变和tumour-inhibiting行动(51]。TNF可能有助于保护治疗导致炎症诱导其他细胞因子的生产(如il - 1、il - 6、引发、干扰素(IFN)γ)和细胞毒性的因素(例如,一氧化氮和活性氧)由巨噬细胞和NK细胞,增强T细胞的增殖与il - 6(单独或协同7,37]。TNF也促进了代的细胞毒性T细胞(CTL),和保护转化生长因子(TGF)介导的抑制(38]。老鼠缺乏肿瘤坏死因子已被证明无法拒绝同系的MC57X纤维肉瘤,但可以当重组TNF管理(52]。此外,细胞毒性t淋巴细胞和NK细胞来源于这些小鼠受损的细胞毒性和肿瘤细胞显示。在另一项研究中,肿瘤坏死因子^−−/但不是野生型小鼠腹膜未能招募NK细胞,多种肿瘤细胞的地方包括1小鼠PCa,已经注入(53]。肿瘤坏死因子也可防止1 PCa-induced树突细胞凋亡,抗原呈递细胞重要的保护性的抗肿瘤免疫的发展(39]。这些结果共同表明,肿瘤坏死因子可以直接肿瘤抑制效果以及作用的免疫增强作用,应利用在癌症免疫疗法。由于这些原因,肿瘤坏死因子通常是包含在协议的树突细胞癌症疫苗(54]。

6。潜在作用的肿瘤坏死因子在PCa类二十烷酸通路

类花生酸,必需脂肪酸的氧化代谢物花生四烯酸,增加兴趣的焦点是由于越来越多的证据在广泛的学科,这些产品可能导致的开发和进展PCa (55,56]。控制其生产的代谢途径因此成为小说的发展目标代理治疗这种疾病因为这些途径似乎诱导在PCa异常组织。进步是主要由该领域的初步性质有限,我们可怜的理解这个复杂的定量生物化学途径在PCa。有超过100类二十烷酸产品在人类已知的,其中许多是生物活性及其生产和代谢酶是由至少40一些产品是由nonenzymatic-oxidative反应(57,58]。

鉴于这种复杂性和缺乏知识,一个关键策略是识别和目标因素调节通路,而不是单个的生物合成的酶,希望封锁这些监管机构将有更广泛的利益。花生四烯酸类二十烷酸途径的通量PCa组织,在其他组织中,似乎是介导主要由20已知的哺乳动物的磷脂酶之一₂酶,cPLA₂- - - - - -(集团IVA解放军₂)。cPLA₂- - - - - -表示在PCa和药物抑制这种酶会导致减少肿瘤大小在PCa异种移植模型(59]。胞内酶是由外部激活受体介导的信号,动员钙或使磷酸化促分裂原和/或压力激活激酶通路,尤其是ERK, p38和物。促炎细胞因子在慢性炎症条件下,包括肿瘤坏死因子,是这种酶的重要催化剂和封锁这些细胞因子有效地限制了通量的花生四烯酸途径(60]。

第二个重要的监管功能类二十烷酸途径是,除了程控和组织补充结构上存在生物合成途径酶的定义的范围类二十烷酸产品在正常的生理情况下,关键途径酶重复基因的表达对压力的响应信号,如细胞因子激活。诱导这些基因导致的容量迅速增加类二十烷酸途径代谢花生四烯酸。其中的几个基因,特别是一个分泌磷脂酶₂(集团活动花絮解放军₂hGIIA,解放军₂花絮)[55)和cyclooxygenase-2 (cox - 2)61年),在定义阶段的PCa过程异常的过表达。在培养细胞和组织,炎性细胞因子,包括肿瘤坏死因子,有效诱导的基因表达,再通过有丝分裂原激活蛋白激酶的激活和NF -B信号通路。

越来越多的证据表明,不恰当的炎性细胞因子的表达包括TNF可能导致的异常调节类二十烷酸通路在PCa。TNF瞬变引起稳态cox - 2蛋白和mRNA水平既定的基础水平高(前列腺组织异常高水平的相对于其他人体组织)cox - 2在正常前列腺上皮细胞(33]。增加与增加前列腺素E2 (PGE2)生产和减少细胞凋亡。在PCa细胞中,cox - 2几乎没有检测到没有刺激,但由TNF诱导。重要的是,感应的时间进程33和PGE2的定量生产62年)在肿瘤坏死因子刺激变量之间细胞系表明TNF信号明显和不定地改变,但不是切除在这些细胞。肿瘤坏死因子的刺激肿瘤细胞可能直接诱发异常产生PGE2,影响下游监管PGE2的增殖和细胞凋亡。此外,肿瘤坏死因子生产增加了周围正常细胞由于不恰当的TNF表达在前列腺癌可能导致增加旁分泌产生PGE2,从而间接抑制细胞凋亡在肿瘤细胞通过PGE2信号(33]。

诱导细胞因子基因表达,包括肿瘤坏死因子,可通过培养曲泽细胞后的花生四烯酸(63年]。这种感应抑制药理PI3激酶的封锁或考克斯与增加一种蛋白激酶的磷酸化酶和相关,没有MAP激酶通路ERK的磷酸化,p38或物。因此肿瘤坏死因子的刺激类二十烷酸途径可能会间接激活其他增长刺激细胞因子信号通路和进一步扩大生产,即使没有免疫细胞的渗透。

相结合,这些数据提供了证据表明TNF可能导致PCa增长直接和间接调节通路刺激癌细胞的扩散,减少细胞凋亡。研究旨在TNF的封锁在活的有机体内出现的,以确定这个细胞因子的相对重要性等因素刺激器的她/ HER2通路(64年),可能在PCa eicosanoid-related增长刺激激活途径。

7所示。一个视角TNF治疗

大部分的混乱与肿瘤坏死因子在癌症的功能可以归因于的依赖它在生物环境中细胞因子的影响已被调查。变量如细胞因子剂量,靶细胞类型、激素敏感的细胞类型,和系统的复杂性(在体外与在活的有机体内)可以极大地影响类型的活动看作是产生肿瘤坏死因子。由于肿瘤生物学的双重角色,它可能出现在面值TNF将对癌症的治疗效用有限,因为它protumour属性将取消其抗肿瘤效应。然而,这里我们提出两个TNF-centred治疗方法为治疗PCa是理性的。第一个方法是中和患者TNF androgen-sensitive non-metastatic疾病。由于TNF是中央在慢性炎症发生和发展肿瘤(重要),促使上皮间充质可塑性(促进转移),参与前列腺肿瘤的发展从一个androgen-sensitive CRPC,和可能导致的异常调节类二十烷酸通路(刺激细胞增殖,减少细胞凋亡),然后封锁TNF可能抑制PCa过程。此外,由于血清肿瘤坏死因子水平升高与癌症恶病质的可能性增加,凝血障碍,中和的TNF可能也有缓和作用。最近的试验研究提供了证据,中和患者TNF可能受益的一些先进的PCa (65年]。瞬态发现骨转移疼痛减轻在2 6病人肿瘤坏死因子抑制剂中抗体,英夫利昔单抗。虽然在所有患者疾病进展,没有指出治疗相关的不良事件。它还需要注意的是,肿瘤坏死因子有助于风湿性关节炎引发慢性炎症,诱导血管生成因素,调制的表达粘附分子,和增强基质金属蛋白酶的生产,和TNF拮抗剂有巨大的临床成功治疗这种疾病(66年]。所有这些过程也与肿瘤相关慢性炎症;因此,可想而知,肿瘤坏死因子可以有效的对早期PCa的封锁。

第二个治疗策略提出是TNF的靶向肿瘤站点。基本原理是基于肿瘤坏死因子的直接影响在破坏肿瘤脉管系统在高剂量,以及它在刺激抗肿瘤免疫的影响。本地交付高剂量TNF与美法仑相结合已经是一个行之有效的治疗议定书软组织肉瘤(STS)和黑色素瘤在途的转移仅限于四肢4]。在此设置中,肿瘤坏死因子调节肿瘤血管的能力被利用,允许更大的积累在肿瘤的化疗药物。肿瘤坏死因子显示广泛的对免疫细胞的影响,它也有可能被用作PCa的免疫疗法。基本原理是管理足够的剂量的肿瘤坏死因子肿瘤诱导急性炎症,经常在自适应抗肿瘤免疫的发展(51]。局部晚期患者在临床试验中涉及10 hormone-resistant PCa intratumoural注射用重组TNF每隔四周结合间歇性皮下注射干扰素-α2 b,诱导显著减少前列腺体积9例(67年]。肿瘤坏死活检样本中发现所有的病人,其中一些包含大量浸润的巨噬细胞和NK细胞,表明当地的细胞毒性作用的细胞因子(67年]。交付TNF肿瘤站点的基本原理作为一种治疗方法是进一步支持临床试验显示没有临床活动TNF当管理系统连续5天每天患者androgen-independent PCa (68年]。此外,严重的dose-limiting毒性观察。细胞因子的方法交付,保证调查包括TNF intratumoural注入、接合TNF-coated /携带纳米粒子为前列腺特定抗原的抗体,细胞因子和基因治疗的方法,表达的是由前列腺特异性启动子驱动的。进一步支持这一治疗方法来自于强大的抗肿瘤效应通过肿瘤表达/本地交付其他促炎细胞因子包括[- 269年],粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf) [70年),和单独的地震71年)或结合il - 12 (72年在临床前已报告)在活的有机体内主成分分析的模型。基于肿瘤坏死因子的积分作用在促进和抑制PCa增长,肿瘤坏死因子是一种潜在的生物标志物的疾病及其治疗实用程序需要继续研究。

承认

这项工作的部分支持由赠款pcfa - pg - 3009 (k·f·斯科特和p . j . Russell)和pcfa - ndda - 2011 (p . j . Russell和b Tse)前列腺癌基金会的澳大利亚。

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