文摘
前列腺癌(PC)是最常见的诊断nonskin恶性肿瘤,第二个最常见的原因在美国男性癌症死亡。表观遗传学是研究以外的其他可遗传的基因表达的变化机制造成的潜在的DNA序列的变化。两个常见的表观遗传机制,DNA甲基化和组蛋白修饰,已经证明前列腺肿瘤生长和转移的关键角色。DNA甲基化的胞嘧啶,鸟嘌呤,岛屿(CpG)丰富的序列基因启动子区域内普遍存在在前列腺肿瘤转化细胞,这表明treatment-induced临床恢复“正常”的表观基因组可能有益。组蛋白修饰导致肿瘤基因功能改变通过改变染色体结构和基因转录水平。表观遗传畸变和恢复的可逆性肿瘤抑制基因的功能让他们有吸引力的目标治疗前列腺癌DNA脱甲基的调节器,抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂。
1。介绍
与突变造成永久性的DNA序列的变化,表观遗传变化不改变基因的编码序列。他们诱导DNA双螺旋构象变化和修改访问转录因子启动子上游地区的编码序列(1]。表观基因组DNA甲基化的组织形象,由组蛋白修饰,核小体改造,RNA-associated沉默。癌症是一种疾病由进步的遗传和表观遗传畸变表现为全球改变染色质包装和特定的启动子的变化影响相关基因的转录1,2]。在前列腺癌的致癌作用,体细胞表观遗传改变,比基因序列变化更频繁出现。多个功能基因沉默的表观遗传改变已确定,提供新的分子生物标志物前列腺癌和前列腺癌新机械的线索病因(3]。本文将集中在临床前证据暗示表观基因组作为前列腺癌形成的关键中介和初始与表观基因靶向药物临床试验的经验总结。
2。审查标准
我们搜索PubMed数据库方面的文章“前列腺癌”,“表观遗传学”、“甲基化”、“hypomethylation”、“组蛋白乙酰化作用”,“HDAC”,“DNMT”。综述了原始全文发表在英语。确定文章的参考书目中进一步寻找相关的论文。没有设置限制的年出版。限制数量的引用,在这篇文章中,我们已将评论而不是原始文章在处理问题时建立或更一般的自然。
3所示。DNA甲基化
DNA甲基化是一种重要的基因转录监管机构,及其在致癌作用一直是一个相当兴趣的话题在过去几年中。压制CpG-rich转录启动子区域甲基化的肿瘤抑制基因导致基因沉默。DNA甲基化是一个共价化学修饰,导致的甲基(ch3carbon-5)组胞嘧啶环的位置。这个反应是催化DNA甲基转移酶(DNMT)序列中5′-CG-3′(也称为中央人民政府二核苷酸)(5]。论文认定非随机分布,大约1%的人类DNA由短,CpG-dense序列称为CpG岛(6,7]。unmethylated状态,染色质在这些CpG岛区域可以被塑造成活性构象能促进RNA聚合酶基因启动子上的加载。然而,60 - 90%的CpG二核苷酸在成人基因组甲基化,和这一修改结果的自发脱氨基作用5-methylcytosine胸腺嘧啶;这个反应改变染色质结构和转录(构成重大障碍7)(图1(a))。大约一半的基因在人类CpG岛,这些存在与tissue-speci看家基因和基因fi[c的表达模式8]。启动子区域CpG岛通常unmethylated正常组织,无论基因的转录活性。主要异常包括nontranscribed x染色体基因的活性和印常染色体基因的亲本的等位基因可能是甲基化(9]。
三个活动已确定DNA甲基转移酶(DNMT1,DNMT3A,DNMT3B)。DNMT1主要负责维护细胞的甲基化和更少的程度新创肿瘤抑制基因的甲基化。的新创的活动DNMT1已被证明是刺激异常DNA结构(10]。DNMT3A和DNMT3B都维护和新创甲基化活动,被认为是负责的甲基化浪潮发生在胚胎发生(2]。然而,最近,越来越多的证据表明,DNA甲基化机制实际上是更复杂的。例如,它已经表明,DNMTs身体绑定到几组蛋白修饰符包括组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)和EZH2。多组分的形成后生监管复杂表明DNA甲基化和组蛋白修饰机械功能在一个高度合作的方式调节染色质结构和基因表达11]。
4所示。甲基化在前列腺癌
前列腺癌细胞一般有启动子甲基化的基因镇压在肿瘤表型的获取和维护。这一修改沉默许多经典的肿瘤抑制基因的功能包括激素信号、DNA修复、细胞粘附、细胞循环控制,和细胞凋亡12- - - - - -14]。每个类别归纳在表格内的特定基因1。肿瘤抑制基因在其他人类癌症,如经常改变PTEN,RB1,TP53不常hypermethylated PC,尽管等位基因丢失和点突变是晚期病例中观察到15]。
4.1。激素信号
到目前为止研究最多的转录激活因子在前列腺癌雄激素受体(AR)。基于“增大化现实”技术是核激素受体,激活绑定雄激素的配体。前列腺癌发展的基于“增大化现实”技术是一个重要的效应和发展。由于个人电脑的发展是最初雄激素敏感,转移性疾病一直是传统治疗雄激素剥夺疗法(ADT)。尽管最初的疾病控制,发展统一发生由于castration-resistant PC细胞出现。最近的研究证明了继续AR在推动PC细胞生长的作用即使在低水平的循环雄激素和出现castrate-resistant前列腺癌(CRPC)表型[16- - - - - -18]。表观遗传变化包括CpG甲基化和组蛋白乙酰化作用中扮演重要的角色的规定基于“增大化现实”技术的途径信号(19]。AR基因的甲基化(基于“增大化现实”技术)更频繁的在CRPC组织(29%)与未经处理的主要组织(10%)表明甲基化可能导致的发展castrate-resistant表型(19,20.]。
在临床前研究前列腺癌细胞,Gravina等人调查的潜在可逆性阉割阻力在PC细胞系(AR阳性22 rv1和AR -生物)与hypomethylating代理阿扎胞苷结合抗雄激素bicalutamide [21,22]。阿扎胞苷的除了bicalutamide诱导细胞凋亡在细胞系和与upregulation几个proapoptotic介质(例如,p16,伯灵顿、贝克和p21)凋亡的差别与相应的对这些因素(例如,bcl - 2和Bcl-XL)。有趣的是,在生物细胞中,AR基因(基于“增大化现实”技术)reexpressed和与响应联合治疗。然而,基于“增大化现实”技术表达式没有22 rv1与反应基于“增大化现实”技术积极的细胞系暗示“必要但不充分”需要表达基于“增大化现实”技术hypomethylating代理的活动在这个模型(23]。另一项研究调查hypomethylation作为抵消抗雄激素剥夺治疗选择在这两个基于“增大化现实”技术积极的(LNCaP-HR和22 rv1-hr)和消极的细胞系(曲泽)[24]。抑制DNA甲基化逆转阉割阻力关联与降低DNMT1端依赖STAT3活动。
值得注意的是,不仅基于“增大化现实”技术,而且类固醇激素受体超家族的其他成员可能发挥作用在正常前列腺功能和肿瘤发生。例如,ESR1和ESR2雌激素受体基因编码,ERα和ERβ在低频,hypermethylated PC (15]。
4.2。DNA修复基因
最早的前列腺癌的发病机制的变化是CpG岛谷胱甘肽S-transferase(甲基化问题)基因。问题参与新陈代谢,detoxi吗fi阳离子,消除潜在的基因毒性外国化合物,从而保护细胞DNA损伤和癌症启动。CpG岛启动子区域跨越问题基因是甲基化在大多数前列腺肿瘤。基因表达和unmethylated正常组织(25]。没有报告基因突变或缺失问题基因在前列腺癌;然而,基因灭活和等位基因都是常见的甲基化26]。启动子甲基化的问题不在正常上皮和出现在6.4%的增生性炎症萎缩,70%的高档和90%的前列腺癌前列腺上皮内瘤27]。的问题基因编码π海尔集团谷胱甘肽年代转移酶(GST),一种酶能够排毒亲电和氧化剂的致癌物质28]。相关的损失π海尔集团销售税函数可能糖分会让前列腺上皮细胞细胞基因组损伤造成饮食致癌物质和炎症氧化剂,也许解释的证据确凿的贡献前列腺癌形成的饮食和生活方式因素(16]。问题甲基化似乎区分良性和恶性前列腺癌变前的/持续通过所有阶段的前列腺癌,并且可以检测到循环肿瘤细胞(ctc) [29日- - - - - -32]。
DNA修复蛋白methylguanine DNA甲基转移酶(管理从O)删除烷基加合物6鸟嘌呤的位置。管理表达式是减少在某些肿瘤组织和细胞株。损失的表达式是很少由于删除,突变,或重新排列的管理基因,但离散的甲基化区域的CpG岛管理有关联的沉默基因的细胞系(33]。管理甲基化起着重要的作用在前列腺癌的发展。在一项研究前列腺癌的发展是与甲基化的管理模式34]。
4.3。肿瘤抑制基因
启动子甲基化在APC已被确认为前列腺癌预后的标志。患者甲基化在APC有前列腺癌死亡率高于unmethylated癌症患者(35]。的APC复杂的研究结直肠癌细胞在细胞作为看门人,阻止转录的基因产物,促进细胞增殖和生存而不是分化和细胞凋亡36]。甲基化的APC意味着沉默的看门人函数,使细胞容易受到进一步的表观遗传和基因改变,因此,对侵入性癌症进展。
视黄酸受体β(RARβ),PDLM4已被证明函数作为肿瘤抑制基因在人类前列腺癌细胞和异种移植模型。RARβ和PDLM4发起人通常hypermethylated在前列腺癌进展(37,38]。类维生素a酸(RA)对其生物核受体的影响通过两个家庭:RA受体(RARα,β,γX受体(RXR)和类维生素aα,β,γ),这是类固醇的ligand-dependent转录因子/甲状腺激素核受体超家族。RARβ2位于染色体区域3 p24和已被证明港CpG-rich地区在其启动子(39),这是经常hypermethylated在前列腺癌(14]。Jeronimo等人显示RARβ2甲基化在97.5%的PC, 94.7%高档前列腺上皮内瘤(HGPIN),和23.3%的前列腺肥大。甲基化水平显著高于在PC与HGPIN和良性前列腺增生()[37]。的tazarotene-induced gene 1 (TIG1), also known as RAR-responsive 1 gene, was first identified as an RA-responsive gene and was shown to be downregulated in prostate cancer. It is proposed thatRARβ沉默的启动子甲基化是一个重要的事件在前列腺肿瘤恶化,表观遗传的改变TIG1启动子,并可能在其他类维生素a响应基因的启动子下游事件RARβ缺乏。因此,在的情况下TIG1,沉默影响信息接触,导致肿瘤细胞的增殖和侵袭性增加(40]。
此外,肿瘤抑制基因的失活RASSF1A基因与甲基化有关的cpg岛启动子区域(14]。选择性的启动子甲基化RASSF1A基因子,但不是的RASSF1C观察到53%的前列腺癌,与更高的格里森评分和血清PSA (14]。RASSF1A基因编码的蛋白被发现与DNA修复蛋白XPA交互。此外,RASSF1A基因蛋白也已被证明能够抵消刺激细胞增殖拉联系通路和抑制细胞周期蛋白D1的积累,从而诱导细胞周期阻滞(41]。
4.4。细胞粘附基因
入侵和转移获得的属性在前列腺癌进展,涉及肿瘤细胞失去细胞间接触,成为能动的,侵入周围组织。钙粘蛋白(背景)是一个强烈抑制入侵。减少背景表达与更广泛的有关转移和糟糕的整体存活率在前列腺癌患者42,43]。5′CpG岛背景密集的甲基化在前列腺癌症细胞系(DuPro TSUPr1, FNC) (44]。增加的甲基化背景子一直在观察与成纤维细胞的细胞形态学特征nonprostate epithelial-to-mesenchymal过渡的恶性肿瘤(45]。CD44编码为另一个完整的膜蛋白参与矩阵粘附和信号转导。在前列腺癌,CD44甲基化在78%的患者相比,只有10%的病人没有癌症(46,47]。因此,CD44可能是前列腺癌形成的另一个重要中介。
4.5。细胞周期和Proapoptotic基因
编码的蛋白质,CCND2基因是高度保守的细胞周期蛋白家族,其成员具有显著的周期性通过细胞周期蛋白丰度。细胞周期素D形成一个复杂的和功能的调节亚基到或CDK6,所需的活动从G1 S期细胞周期转变。甲基化的CCND2启动子是明显高于正常前列腺组织相比,前列腺癌(32%、6%分别地。)和甲基化之间存在显著的一致性CCND2的甲基化RARβ,问题,CDH13,RASSF1A基因,APC基因(48]。高CCND2甲基化水平描述入侵电脑,相关肿瘤侵犯的临床病理的特点(49]。
GADD45α(增长逮捕和DNA损伤诱导基因45)是一个肿瘤抑制基因参与维持基因组稳定、DNA修复,细胞循环控制。它被认为调节DNMT1活动网站在同源重组修复双链DNA修复(50]。GADD45α部分介导的多烯紫杉醇的细胞毒性和能引起积极hypomethylation CpG残留不需要DNA复制。GADD45α本身就是近端启动子区域甲基化4 CpG网站在几个上皮肿瘤包括前列腺癌和乳腺癌[23]。前列腺癌临床前工作细胞系揭示了甲基化的增加GADD45α在DU145 LNCaP和降低生物甲基化与基因表达相关的反向(51]。增强upregulation观察多西他赛的敏感性GADD45α在重组表达DU145细胞GADD45α或与5-azacitidine预处理。
TMS1(甲基化诱导沉默的目标1),也称为ASC(细胞凋亡Speck-like蛋白质包含一张卡片),是一个proapoptotic基因已被证明在许多癌症的发展起着重要的作用。TMS1编码一个protein-containing pyrin域(PYD) n端和半胱天冬酶招聘领域(卡)在糖基,这两个是死亡domain-fold家族的成员。相信TMS1通过caspase-9凋亡通路10 [52,53]。TMS1的甲基化是一个频繁的事件在前列腺癌和损失TMS1 / ASC基因表达与完整的启动子区域甲基化LNCaP前列腺癌细胞(54]。
5。Hypomethylation在前列腺癌
Hypomethylation是第二个甲基化缺陷中观察到的各种恶性肿瘤包括前列腺癌(55]。甲基化变化似乎先于hypomethylation变化,通常是发现在癌症的高级阶段和组织学分级和不同类地在前列腺癌发生发展和转移性传播(56,57]。Hypomethylation观察是由于人口的减少大量重复序列的甲基化甲基化在正常细胞,如1号线反转位子活动(58]。Hypomethylation被假设导致肿瘤形成,通过多种机制,包括:致癌基因的激活等原癌基因和h -,激活潜在的反转位子活动,导致染色体不稳定(5]。最近的研究表明强烈的联系MYC超表达在前列腺癌组织和临床进展(59]。MYC需要androgen-dependent增长和异位表达可以诱导androgen-independent增长后在前列腺癌细胞60]。
的PLAU基因高表达在大多数前列腺癌组织和细胞系侵袭性前列腺癌(61年,62年]。的PLAU基因编码尿激酶纤溶酶原激活物,一种多功能蛋白,可促进肿瘤侵袭转移的前列腺癌等恶性肿瘤(3]。
DNA hypomethylation已经与基因组不稳定性的增加有关。具体地说,有一种强烈的8号染色体改变和全基因组hypomethylation之间的联系。这个协会表明PLAUhypomethylation和改变染色体8从力学上看可能是互相联系在前列腺癌(63年]。
5.1。组蛋白修饰
三个主要监管机构组蛋白修饰的组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),组蛋白乙酰转移酶(HAT),和组蛋白甲基转移酶(64年,65年]。在一起,hdac和帽子确定组蛋白的乙酰化状态。组蛋白也不再被认为是简单的“DNA-packaging”蛋白质;他们被认为是基因活性的动态监管机构,接受许多转译后的化学修饰,包括乙酰化、甲基化、磷酸化。组蛋白蛋白质的氨基端尾巴,伸出的核小体,富含正电荷氨基酸,受到各种可逆的转译后的修改。特定赖氨酸残基的乙酰化和甲基化状态中包含的尾巴nucleosomal组蛋白核心是已知有至关重要的作用在调节染色质结构和基因表达66年]。组蛋白修饰和DNA甲基化,还有一个重要的角色在组织核架构(64年),反过来,参与调节转录和其他核过程。组蛋白修饰模式的变化有潜力影响基因组的结构和完整性和扰乱正常的基因表达模式,这可能是因果因素在癌症66年]。
组蛋白乙酰化作用由帽子与转录激活,和组蛋白脱乙酰作用由hdac与基因沉默(图1(b))。通过删除从组蛋白乙酰基,hdac创建一个非许可的染色质构象,阻止转录的基因编码的蛋白质参与肿瘤发生。组蛋白甲基化对精氨酸和赖氨酸可以关联到基因的激活或抑制取决于位置和数量的甲基化氨基酸残基(67年,68年]。Polycomb蛋白质形式chromatin-modifying实现高等真核生物转录沉默的复合物。数百名由Polycomb蛋白质基因沉默,包括几个关键的基因编码发展生物从植物到人类的监管机构。两个主要的家庭情结,称为1 (PRC1)和PRC2 Polycomb压制性复杂,针对压抑的地区。
5.2。组蛋白修饰在前列腺癌
在PC细胞系赖氨酸的甲基化在组蛋白3 (9H3K9)与AR基因的镇压69年),而组蛋白H3K4甲基化与AR基因激活CRPC细胞系和组织(70年]。H3K4明显甲基化的基于“增大化现实”技术的增强剂protooncogene吗UBE2CCRPC基因,导致基于“增大化现实”技术的绑定和UBE2C基因表达(70年,71年]。热休克蛋白90 (TRAP1)中扮演着重要角色在androgen-induced和独立核本地化和激活的基于“增大化现实”技术。组蛋白脱乙酰酶6 (HDAC6)调节AR过敏症和核本地化,主要通过调节TRAP1乙酰化作用[72年]。
Upregulation两AR辅活化因子有说服力地增加细胞雄激素敏感性。一些最好的研究基于“增大化现实”技术的辅活化因子家族成员SRC1和转录中介因子2 (TIF2)[73年,74年]。编码的蛋白质,SRC1和TIF2具有组蛋白乙酰基转移酶的活动,但是还能招募其他组蛋白乙酰基转移酶等分子结合蛋白质p300和PCAF(75年]。前列腺癌患者样本的分析,内分泌治疗失败,显示的表达SRC1和TIF2更激烈的比从良性前列腺增生患者或androgen-dependent肿瘤(73年]。
越来越多的证据表明,组蛋白修饰在前列腺肿瘤发生中扮演重要的角色。变化在全球水平的个人组蛋白修饰预测前列腺癌的临床结果独立于其他特性,比如肿瘤阶段,术前前列腺特异性抗原水平,和胶囊入侵76年),可能有助于识别患者不良预后和高风险的复发77年,78年]。具体来说,全球的甲基化H3K4和组蛋白H3 18赖氨酸乙酰化作用(H3K18Ac)在轻度前列腺癌复发的独立预测指标(76年,79年]。
Polycomb集团(PcG)蛋白质转录阻遏物抑制发育胚胎干细胞和肿瘤抑制基因沉默的监管机构在癌症80年]。增强剂的zeste同族体2 (EZH2)是一个亚基的Polycomb-repressive复杂2 (PRC2),它催化作用的组蛋白H3 trimethylation赖氨酸27 (H3K27)和参与基因镇压。在前列腺癌EZH2放大和过表达,适度增加局部肿瘤,和高转移性前列腺癌的表达。过度的EZH2与入侵和前列腺癌的进展81年,82年]。通过表观遗传沉默EZH2被认为促进肿瘤发生的肿瘤抑制基因,包括ADRB2,背景,PSP94,DAB2IP。过度的EZH2 trimethylates H3K27从而抑制基因表达,尤其是肿瘤抑制基因(图2)。DAB2IP是一种新型GTPase-activating蛋白质Ras-mediated调制的信号通路和肿瘤坏死因子(TNF)细胞凋亡有关。的损失DAB2IP表达式是经常发现在转移性前列腺癌83年]。表观遗传沉默的DAB2IP是一个关键的机制EZH2激活Ras和NF -κB和触发转移(84年,85年]。
通过全基因组位置分析前列腺癌细胞,玉等人SLIT2作为最高目标基因EZH2-mediated H3K27 trimethylation。超表达SLIT2抑制前列腺癌的细胞增殖和入侵。的EZH2-containing Polycomb压抑复合物绑定到SLIT2启动子抑制其表达。SLIT2下调在多数转移性前列腺肿瘤表现出EZH2的负相关。这种压抑的表达可以通过甲基化抑制剂或恢复EZH2-suppressing化合物(86年]。
最近,ETS转录因子已成为重要的元素在前列腺肿瘤发生由于涉及ETS基因易位复发的发现,最常见的是TMPRSS2: ERG基因融合导致超表达完整长度的ERG [87年]。Kunderfranco等人进行了综合分析ETS基因家族的前列腺正常和肿瘤组织和建立Polycomb集团(PcG) EZH2蛋白的直接目标ERG和ESE3关键球员前列腺特异性肿瘤抑制基因的转录沉默Nkx3.1 [88年]。
6。甲基化对前列腺癌的诊断和预后标记
最近的研究表明,选择基因的甲基化可能是有用的作为前列腺癌的生物标志物。问题甲基化似乎区分良性和恶性前列腺癌变前的/持续通过所有阶段的前列腺癌,并且可以检测到循环肿瘤细胞(ctc) [29日- - - - - -32]。甲基化的RASSF1,问题,RARβ,钙粘蛋白基因与不良预后的临床病理特征(14]。甲基化的APC,细胞周期蛋白D2,GPR7,ABHD9,表达序列标签3号染色体上(Ch3-EST)已被证明是与格里森评分相关,病理阶段,PSA复发(89年- - - - - -91年]。
7所示。组蛋白修饰对前列腺癌的诊断和预后标记
组蛋白修饰模式同样被发现预测前列腺癌复发的风险(76年]。过度和HDAC1 HDAC2传达预后不良和有一个非常重要的- PSA复发存活率92年,93年]。EZH2在转移性前列腺癌中,是一个激进的疾病的标志。通过分段交叉验证,玉等人开发了一个“Polycomb镇压签名”组成的14 PcG转移性肿瘤的直接目标。前列腺癌的基因签名是压抑的显示不良临床结果和与癌症恶化[94年]。SLIT2通过表观遗传机制在前列腺癌中表达下调,代表着一个强有力的预后的生物标志物,优点进一步评估大病人组(86年]。
8。Epigenome-Targeted疗法
8.1。在前列腺癌Hypomethylating特工
hypomethylating药物,在临床前研究5-azacitidine (5-Aza),证明了协同效应与多烯紫杉醇、顺铂AR-positive 22 rv1 AR-negative生物细胞(95年]。结构类似hypomethylating代理,decitabine (DAC),也表现出协同作用与顺铂和环磷酰胺在细胞株DNA hypomethylation虽然关系的机制还不清楚96年]。
在二期试验中单剂皮下(SC) 5-Aza 36 chemonaive进步转移患者或nonmetastatic CRPC和PSA (PSAdt)≤3个月翻倍,Sonpavde等人证明承诺对PSA动力学的影响(97年]。PSAdt计算在一段4周在基线和治疗。快速PSAdt被选为提高therapy-related PSA变化动力学的检测;此外,它是典型的转移性CRPC迅速PSA倍增时间< 3个月。5-Aza管理在75毫克/米2SC每4周5天12个周期。生物的概念之一是resensitize肿瘤结合雄激素剥夺疗法。因此,LHRH受体激动剂和抗雄激素继续没有抗雄激素撤军。34 36登记患者可评价的与转移性疾病(81%)。PSAdt≥3个月达到19个病人(55.8%)。总体中位数PSAdt基线相比明显延长(2.8和1.5个月,)。14例患者治疗期间有PSA下降,1例≥与基线相比下降30%。临床无进展生存中值为12.4周。5-Aza I / II期临床试验的多西他赛和强的松转移CRPC进步postdocetaxel目前招收患者迈阿密大学(NCT00503984)。第二阶段的主要终点的部分试验由PSA或RECIST标准反应。Correlatives计划包括预处理和后处理的甲基化DNA重复元素外周血单核细胞,GADD45α血清DNA甲基化,可选的前列腺活检组织用亚硫酸氢处理甲基化分析(23]。到目前为止,5-AZA人类前列腺癌的临床疗效结果试验提供了一个提示的活动,但没有压倒性的结果。一个可能的原因是DNA甲基化抑制剂在生理条件下的不稳定后短时间内不能察觉他们成为政府(98年]。这可以导致癌细胞利用DNA甲基化回收系统,导致DNA resilencing hypermethylated基因。黄等人DNA甲基化复苏提供了强有力的证据,发现H3K9 trimethylation和H3K27 trimethylation与DNA甲基化复苏密切相关(11]。在这方面,DNA甲基化抑制剂的功效在癌症治疗可以显著提高如果DNA甲基化回收系统可以抑制或最小化。
8.2。HDAC抑制剂在前列腺癌
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)被认为是一个有前途的癌症治疗的目标。在临床前研究中,丙戊酸体外抑制前列腺癌细胞的生长,减少肿瘤异种移植生长在无胸腺的裸小鼠由于HDAC1抑制组蛋白乙酰化作用。这个代理有多个效果,包括细胞循环逮捕,增加细胞凋亡,减少血管生成,诱导衰老的2]。Vorinostat抑制LNCaP和曲泽细胞系的生长。此外,它也缩小肿瘤和抑制其增长与CWR22人类前列腺癌小鼠移植肿瘤细胞(99年]。逮捕了细胞循环过渡Romidepsin抑制细胞增殖的G1和G2 / M期One hundred.]。Entinostat逮捕曲泽和LNCaP细胞体外的生长,诱导细胞死亡在DU145细胞和抑制皮下肿瘤异种移植的发展这三个细胞株体内。分子分析显示增加组蛋白H3乙酰化作用和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1 (p21)表达在肿瘤样本entinostat-treated病人。在转基因小鼠前列腺腺癌(流浪汉)模型、长期治疗Entinostat延缓肿瘤进展和大大减少细胞增殖(2]。
HDAC抑制剂已经注意到有更大的抗增殖影响AR-positive前列腺癌细胞比AR-negative同行和抑制异种移植生长castration-sensitive——和耐药模型99年,101年]。在一项由刘et al . LBH589 (Panobinostat)逆转的阻力androgen-independent (AI) LNCaP bicalutamide和凋亡细胞。治疗bicalutamide-resistant AI细胞LBH589结合bicalutamide协同抑制细胞生长和诱导了五倍更高层次的半胱天冬酶激活(3/7102年]。拟议机制的HDAC抑制剂在前列腺癌临床活动包括:优先目标的HDAC6脱去乙酰基以及减少基于“增大化现实”技术的稳定性,基于“增大化现实”技术的直接抑制转录,敏感的前列腺癌细胞dna有害通过瞄准Ku70乙酰化作用(101年,103年- - - - - -105年]。根据他们的高效能抑制体内肿瘤细胞生长,HDAC抑制剂已进入人类临床试验的发展。
布拉德利等人报道二期导致27转移CRPC进行性疾病患者在一前化疗方案利用口头HDAC抑制剂vorinostat类1和2在一个连续的剂量400毫克每天一次(106年]。没有观察到的PSA下降≥50%,最好的目标响应的稳定的疾病只有2例(7%)。此外,治疗与相当大的毒性与44%的患者经历3级不良事件。所有患者起飞的研究从治疗开始前6个月。统计上显著的协会之间的观察治疗后的il - 6水平高、治疗相关的毒性。
同样,Molife等人报道二期导致化疗患者35天真转移CRPC利用静脉注射的剂量HDAC抑制剂romidepsin管理13毫克/米2第四天1 8 15四周循环(107年]。这项研究的主要终点是疾病控制6个月率定义为患者在6个月的百分比RECIST完成反应,部分反应,或稳定的疾病。根据这个定义,疾病控制5.7%的速度观察35例(2)。11个病人(31%)有稳定的疾病的最好的回应;然而这些都是短暂的,没有一个会议所需的6个月时间获得6个月疾病控制端点。两个病人表现出PSA下降≥50%额外的1例显示> PSA下降30%。11例(31%)因毒性停止治疗。
此外,结合HDAC抑制剂治疗口腔panobinostat和一线多烯紫杉醇化疗被Rathkopf调查等人在一个阶段我研究在16个病人转移性CRPC [108年]。患者接受要么单panobinostat 20毫克口服一次每天天1,3,5,8,10,12 21天的周期或panobinostat 15毫克根据同一进度结合静脉多西他赛75毫克/米2在第一天。单剂和多西他赛联合用药被认为可行的从毒性的角度来看。没有单独见过口服panobinostat反应。5 8例(63%)panobinostat +多烯紫杉醇手臂证明> PSA下降50%。9 11例,倍增加外周血单核细胞组蛋白乙酰化作用观察周期1的5天。这项研究是停止后16个病人由于更有利panobinostat的静脉制剂药动学特征。
目前尚不清楚为什么HDAC抑制剂的临床试验的结果转移CRPC没有匹配的有前途的临床活动和科学原理。高毒性中看到这些试验导致剂量减少,有可能是次优的细胞抑制等离子体HDAC抑制剂的浓度可能会解释为什么临床活动被认为比预期的少。虽然HDAC抑制剂会导致几个沉默基因的激活,多项研究表明,相同数量的基因调节的表达下调,这些后生修改代理(109年]。因此澄清关键基因的临床疗效需要进一步的研究。组蛋白乙酰化作用的生物标志物预测治疗效果受到质疑,而有用的作为HDAC抑制代理,似乎并不反映肿瘤反应。
9。结论
前列腺癌是一种疾病由进步的遗传和表观遗传畸变。DNA甲基化和组蛋白乙酰化作用密切相关,因此全球hypomethylation可能会导致组蛋白乙酰化水平的全球变化,反之亦然。这些迅速的新兴数据强烈表明,整个表观基因组从根本上扰动在前列腺癌的发展,因此代表了一个治疗的目标发展。DNA甲基化改变,改变染色质蛋白质的表达,和转译后的组蛋白修饰可用于前列腺癌检测和分类。DNA甲基化的可逆性质表观遗传癌症治疗的基础。然而,据报道,remethylation DNA和基因resilencing切除后可能发生脱甲基作用治疗,这可能大大阻碍DNA甲基化抑制剂的治疗价值。我们需要一个更好的理解的药效学和生物标志物预测前列腺癌的应对HDAC抑制剂。表观基因靶向治疗是在早期发展阶段。在机械的水平和临床/治疗水平,还有待学习。在这个领域进展癌症治疗的承诺; however, it is also challenging.
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
g . Sonpavde承认这项研究支持机构从礼来,艾克隆,BMS,辉瑞、诺华、Bellicum制药、Celgene公司,头,和阿斯利康;惠氏的扬声器的局或顾问委员会,诺华,Centocor-Biotech,葛兰素史克,Dendreon,安进,和赛诺菲-安万特。n . Hahn承认辉瑞的研究支持机构,Celgene公司,阿斯特拉捷利康,默克公司诺华,百时美施贵宝公司,和Centocor-Biotech;扬声器的局或顾问委员会对葛兰素史克,Centocor-Biotech,安进,和赛诺菲-安万特。r信号从辉瑞承认这项研究支持机构,Celgene公司,阿斯特拉捷利康,默克公司诺华,百时美施贵宝公司,和Centocor-Biotech;扬声器的局或顾问委员会对葛兰素史克,Centocor-Biotech,安进,和赛诺菲-安万特。