文摘
生活质量变得越来越重要的男性被诊断出患有前列腺癌。在光和公认的雄激素剥夺疗法(ADT)风险,ADT的指南和使用显著改变在过去的几年里。本文综述了当前关于ADT的建议和未来的角度。ADT的好处是明显的患者新辅助和辅助体外放射治疗中间高危疾病,病人在接受前列腺切除术的淋巴结在高危患者的治疗后,病人有了进展或转移。最后,本文综述了风险和利益的每一个场景和雄激素剥夺的风险一般来说,它描绘了ADT以前推荐的地区,但缺乏证据的额外好处。
1。介绍
前列腺癌是男性最常诊断的癌症在美国和长期以来一直与激素依赖性(1]。使用雄激素剥夺疗法(ADT)对晚期前列腺癌的男性仍然是推荐的治疗。雄激素剥夺被定义为降低血清睾酮通过管理促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂。然而,它已经变得越来越明显,ADT并非没有自己的风险。ADT-associated风险继续变得更充分地阐明通过多个最近出版的回顾性和前瞻性研究。这些风险已不再仅仅定义为寿命和癌症进展也由ADT如何影响生活质量基于病人的身体、金融、和情感上的幸福。也有证据表明,一个“中道”,间歇雄激素剥夺疗法(IADT)可能很快会适当照顾一些患有前列腺癌。本文检视IADT和正在进行的临床研究表明它作为一个可能的替代方法。本文也回顾调查的结果ADT的风险和好处。将描绘ADT的地方使用被认为不合适/无效和总结了当前临床ADT的情况下仍然推荐使用。
2。雄激素剥夺和相关的不良事件
2.1。心血管疾病
ADT利用这一事实恶性前列腺需要雄激素刺激细胞生长和分裂。ADT试图否认恶性细胞生长刺激,可能导致癌症的增长放缓和进展。然而,位于不仅仅是雄激素受体在前列腺内。众所周知,雄激素受体表达内皮细胞和已被证明调节内皮的响应(2]。ADT已被证明导致心血管疾病的增加与增加心肌梗死,甚至心脏性猝死在一些研究。基廷等人发现,前列腺癌患者使用促性腺激素与冠心病风险增加有关(调整风险比(人力资源),1.16;95%可信区间(CI), 1.10 - 1.21)、心肌梗死(调整人力资源,1.11;95%可信区间,1.01 - 1.21),和心脏性猝死或危及生命的心室性心律失常(调整人力资源,1.16;95%可信区间,1.05 - 1.27)。这增加冠心病的风险是明显在一到四个月3]。现在完全明白,瘦体重降低,增加身体脂肪成分看到严重ADT的管理(4)也与阴性血清血脂的变化,风险增加胰岛素抵抗和冠状动脉疾病的风险增加。十二个月的40前列腺癌患者的研究表明,ADT增加了9%的血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇27%和7%的甘油三酸酯(5]。这种风险的糖尿病和冠心病的发展已被证实在其他研究中,男性似乎更大的超过65岁(6]。在三个月的前瞻性研究的非糖尿病患者男性,ADT显著增加了26%的空腹血浆胰岛素和胰岛素敏感性降低了13%7]。描述的“代谢综合征”,担心其影响患者生存上ADT的再分析导致RTOG 92 - 02年的审判。在这个试验中,1554名男性与新辅助戈舍瑞林治疗局部晚期前列腺癌放射治疗前4个月,没有额外的治疗或另外24个月。尽管显著增加死于冠状动脉疾病是没有见过的男人和ADT接受长期治疗,作者确实曾指出,“尽管前列腺癌特异的所有端点的显著优势(长期治疗),ADT的长期胳膊RTOG 92 - 02年与非癌死亡率大于短期(手臂)。“他们进入状态”与一般人群相比,前列腺癌患者(已知)较高的非癌激性腺素释放素受体激动剂可能导致死亡和通过多种机制”(8]。临时的分析最近的一项前瞻性随机试验显示逆转的负面影响低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)的政府toremifene [9];类似的效应可能与3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme还原酶抑制剂或“他汀类药物。“建议这个时候仔细筛选和治疗所有病人ADT高脂血症,糖尿病,和冠状动脉疾病10]。
2.2。骨骼疾病
男性接受ADT会增加患骨质疏松症的风险由于雄激素剥夺。骨质疏松症发病早期,与骨矿物质密度下降导致骨折的风险增加(11]。几项研究和研究已经进行调查最好的治疗在预防和治疗ADT-associated骨折。建议所有50岁以上的男性,尤其是那些在接受ADT补充800到1000国际单位的维生素D,每天1200毫克的钙,频繁的负重运动,并定期对骨质疏松症的筛查(12]。那些在更高的风险应该处理磷酸盐治疗骨折。每周alendronate的前瞻性随机研究(70毫克口服安慰剂)开始启动的ADT显示脊柱和髋部密度的提高,这个发现是不那么重要发起后只是一年的ADT [13]。最近的研究发现60毫克denosumab支持,每年两次RANKL的单克隆抗体,有助于预防和治疗ADT-induced骨质疏松和骨折14]。季度或4毫克一次唑来膦酸注入男性正常肌酐显示相似或更大的好处,虽然罕见骨坏死的风险(可能是毁灭性的13,15,16]。的建议是美国国家综合癌症网络zoledronic酸管理骨逐步转移性前列腺癌的男性在ADT有助于防止骨骼相关事件。
2.3。的生活质量:认知和生理功能
认知和身体功能是重要的因素对病人生活质量的定义,并有越来越多的证据表明,ADT可能影响这些功能。回顾性试验表明,多达27%的患者在ADT遭受精神疾病诊断治疗,患者在ADT测试随着时间的推移,许多人失去了认知,如果不是两个,可衡量的领域(17,18]。然而,ADT直接导致永久性认知功能障碍仍然是有争议的。最近的一项前瞻性对照研究发现不一致的证据,经过一年的ADT使用有认知功能下降(19]。进一步的研究表明,虽然可能会有一些认知功能障碍ADT使用,认知可能回到基线停止(20.]。最近的一项前瞻性对照研究的男性雄激素剥夺超过6个月发现下半身生理机能下降的一个统计上缓慢行走,chair-rise次治疗(21]。梅奥诊所在斯科茨代尔的回顾性研究发现,患者的平均血红蛋白下降LHRH拮抗剂为1.6 g / dL,这可能导致体力下降出现在这些患者(22]。额外的研究已经证实,减少血红蛋白浓度、史密斯等人指出,十八22例(82%)患者基线血红蛋白浓度大于13.5 g / dl发达贫血在ADT [5]。,先前的研究已经发现了一个深刻而持久的抑制睾酮很久之后停止LHRH类似物(53%的男性曾ADT 4年或更长时间保持阉割长达2.5年)(23),有担心,冠状动脉疾病的不良风险,糖尿病、骨质疏松症,认知/生理变化,贫血可能持续超出积极治疗导致长期对生活质量的影响。识别ADT的风险是很重要的,因为前列腺癌患者应注意治疗的影响他们的生活质量(24]。这些因素在决策过程中应该评估所需的治疗。
3所示。断断续续的ADT
虽然看起来,ADT的金融成本是最小的,最近的一项研究显示,如果用于大量的时间,很快会将ADT的成本比根治性前列腺切除术或体外治疗(25]。时成本为国民政府支付医疗费用正在迅速接近美国预算的一半,这不是一个微不足道的问题。IADT似乎是一个“中间路线”选项提供的交付能力证明疗效常数ADT同时降低不良事件和成本。欧洲最近的一项研究发现在存活率无显著差异间歇ADT相比,连续的ADT。研究发现,更多的癌症死亡的间歇手臂(106和84)被更多的心血管死亡平衡在连续的手臂(52节41)(26]。大正在进行的三期临床试验的西南肿瘤组(SWOG) 9346包括1500 D2阶段的前列腺癌患者。受试者进行预处理的PSA = 5 ng / mL,进行了掺与戈舍瑞林和bicalutamide诱导期。对象与一个稳定或下降PSA水平= 4 ng / mL被随机连续ADT或IADT。IADT组还未治疗的患者,直到PSA开始超过基线水平,> 20 ng / mL,以上一个点由调查员的自由裁量权。这些周期一直持续到临床或PSA进展出现27]。结果仍然悬而未决但能证明IADT的长期效用。更新一篇文章IADT说,“尽管证据表明IADT至少执行以及连续ADT的生存,也许更好的副作用IADT仍然实验和未经证实的关于长期的影响疾病进展和生存的影响。“(28]研究表明IADT似乎是一个合适的替代与相关常数ADT降低成本和改善病人的生活质量。未来二期的一项研究发现,患者接受IADT报道好处在治疗间隔增加报道的生活质量(29日]。进一步的随机研究还需要评估长期心血管、骨骼,比常数ADT IADT和认知的影响。
毫无疑问,不良风险ADT是合理的特定子集的前列腺癌患者。然而,增加对ADT-associated风险再加上ADT的可疑的功效,有转变ADT的推荐下面几个临床场景。
3.1。ADT与低风险的局部疾病可能是毫无根据的
3.1.1。Preprostatectomy或Postprostatectomy
建议新辅助雄激素剥夺男性前列腺切除术之前或之后有减弱局部疾病。许多研究已经完成评估ADT功效在这个队列,展示了一个可能的积极手术减少利润;然而,没有记录改善整体生存,很难证明ADT的风险(30.]。前列腺癌最大的前瞻性随机试验,早期前列腺癌(EPC)试验,评估150毫克的bicalutamide每天除了标准治疗男性低收入和高风险的疾病。总体的分析试验没有任何优势的使用在低风险患者手术,辐射,或观察。尽管如此,一般来说,抗雄激素单一疗法被认为是劣质和良好的耐受性比传统雄激素剥夺(31日),这项研究并提出一些对高风险患者局部晚期或micrometastatic疾病无进展生存,但在观察总体存活率没有好处32]。
3.1.2。体外放射之前/短程疗法
虽然早前的研究显示可能有一些好处之前新辅助ADT体外放射局部疾病,患者与高剂量(33),保形技术,似乎使剂量的70 - 79 Gy可能以最小的毒性(34近距离放射疗法的),和更广泛的可用性,看来,在一般情况下,新辅助雄激素剥夺不再推荐低风险前列腺癌患者的放射治疗前(35,36]。
3.1.3。没有主要的治疗方法
最近的大型回顾展试验结果发表在JAMA评估19271年局限性前列腺癌没有发现增加10年总生存期男性雄激素剥夺治疗与保守的管理;值得注意的是,有一个低10年期prostate-cancer-specific生存在男性主要雄激素剥夺治疗(37]。同样的,当施图德博土报道939年EORTC试验的结果中前列腺癌患者不适合当地治疗治疗进行评估随机化后立即与递延ADT,他得出的结论是,“患者基线PSA > 50 ng / mL和/或PSADT倍增时间(前列腺特异性抗原)< 12个月死于前列腺癌的风险增加,患者可能受益于直接ADT而基线PSA < 50 ng / mL和缓慢PSADT(> 12个月)很可能死于原因与前列腺癌无关,因此可以幸免立即ADT的负担”38]。男人的组与低风险肿瘤得不到接受ADT可能受益于积极监测疗效相似率的实现与降低发病率比较明确的治疗或雄激素剥夺(39,40]。大量试验表明,几乎没有前列腺癌筛查的好处(或至少需要大量治疗受益),特别是对于男性超过70。这个队列之前会接受ADT由于无法容忍的治疗现在可能可能避免筛查、诊断和治疗方案与雄激素剥夺(41,42]。
3.2。ADT需要先进的疾病
3.2.1之上。先进的疾病;PSA > 50岁PSADT < 12个月
显然ADT的风险价值较高的男性可能受益,高档肿瘤,复发后治疗,快速翻了一番乘以12个月下和/或总PSA值大于50 ng / mL (38]。这些人也应该咨询医学肿瘤学临床试验的早期,应考虑强烈。
3.2.2。先进的疾病体外放射之前
新辅助ADT的管理仍然是一个独立预测指标的长期控制在中间和高风险患者癌症用体外放射治疗(EBXRT)之前,应该放在治疗(43,44]。随机试验的802名澳大利亚男子发现3个月的新辅助ADT显示一个劣质prostate-cancer-specific死亡率男性与局部晚期前列腺癌治疗6个月,所以4到6个月的新辅助治疗ADT体外放射(之前推荐45]。最初发现在随机对照RTOG / EORTC试验表明,额外的24到36个月后ADT EBXRT改善男性的生存与高风险的疾病和建议(46,47]。在这些试验中,雄激素剥夺取得使用LHRH受体激动剂和抗雄激素。类似的效果可以达到与LHRH单一疗法,但正式的比较研究尚未进行。有趣的是,当一群西班牙看着预测血尿的患者经历了正形前列腺癌症辐射,辅助雄激素剥夺的政府保护的发展(5倍)血尿(而经尿道切除术(TURP)增加了风险的三倍)(48]。
3.2.3。淋巴结参与前列腺切除术
支持直接ADT男性发现淋巴结在前列腺切除术。只有一个随机、对照研究已经完成调查这种情况。这个试验虽小,可能夸大了生存优势通过延迟启动最初的ADT治疗组,研究显示,总体而言,显著改善特定疾病,患者的无进展生存优势接受ADT早期在此设置49]。
3.2.4。当地的阻塞性症状/转移性疾病
MRC试验在1997年发表的数据显示,ADT有助于减少症状从晚期疾病患者至今仍被认为是。这种前瞻性随机试验的938名男性与局部晚期或无症状的转移性前列腺癌显示,病理性骨折,脊髓压迫输尿管的阻碍,extraskeletal转移的发展(从这些转移)和痛苦以及男性死于前列腺癌在统计上更普遍不接受早期雄激素剥夺(50]。需要注意的是,自从引进PSA筛查有重要阶段向下迁移,所以这种程度的患者疾病负担可能不太常见。
4所示。冷冻疗法的辅助
希望利用主要冷冻治疗前列腺癌的男性,最大的系列文献报道,ADT使用佐剂可以成功,可能是有益的治疗方式(51]。最近的研究也表明,冷冻疗法正在成为一种安全、可行的治疗前列腺癌。然而,正如前面所讨论的那样,病人接受冷冻治疗后的生活质量是重要的,进一步的多机构研究将需要充分评估最合适的治疗患者(52]。额外的研究比较冷冻疗法仅与ADT冷冻疗法也将需要完成冷冻疗法治疗前列腺癌的进展。
4.1。进一步的危险分层
以下4.4.1。生化复发后治疗
数据后,自然的男性与复发主要治疗后显示很少死于疾病,经常竞争死因和前列腺癌特异的死亡同样有可能复发的疾病(53]。文献综述发表在《美国医学会杂志》的结论是,“尽管增加患者前列腺特异性抗原水平局部治疗后没有转移性疾病经常接受ADT,这种策略的好处是不清楚…,需要仔细考虑对重大风险和负面影响生活质量”(54]。这个文献综述,表明需要进一步的研究,表明risk-stratified方法的有效性。这种方法包括已知的风险因素的整合性复发的疾病定义哪些病人需要更积极的治疗和早期患者可能可以避免不良事件检测雄激素剥夺的生化复发。危险分层的因素可能包括预处理PSA、PSA速度,格里森评分,体积的肿瘤或阶段55- - - - - -57),PSA速率或总价值38,58),PSA最低点和时间治疗后复发59,60),可能存在的循环肿瘤细胞(61年),所有这些已被证明与风险增加有关前列腺癌的进展或死亡。
5。未来的研究
信息信号和雄激素受体途径继续是合适的和有前途的新代理在前列腺癌患者的目标。目前正在研究的风险和益处的主要使用或辅助使用代理包括生长激素抑制素、或NF -κB配体(RANKL)受体拮抗剂,RNF6-ubiquitiniation抑制剂,芳香化酶抑制剂,或长期抗雄激素单一疗法(32,62年- - - - - -65年]。使用代理来减少生产二氢睾酮的预防前列腺癌是有趣的,但到目前为止没有出现改善的功效完全雄激素封锁与阉割男性前列腺癌复发(66年]。使用1α,25-dihydroxy维生素D3下来调节前列腺特异性膜抗原的表达在前列腺癌细胞67年]。有可能这些代理可能提高ADT的功效概要文件和/或减少其副作用。LHRH拮抗剂尚未充分研究所有上面提到的场景,但预计将有类似的效果LHRH激动剂由于具有抗雄激素第一七天作为抑制睾丸激素是相似的68年,69年]。额外承诺在于多维距离特征向量之间的药剂如3100年的雄激素受体拮抗剂抑制核易位与DNA结合,展示活动CRPC患者(70年]。有高期待关于正在进行的研究前列腺癌的药物。
6。总结
ADT的使用一直是公认的系统性荷尔蒙治疗前列腺癌患者,其使用的具体建议继续进化。有越来越多的证据表明在过去五年持续长期ADT引起多种不良副作用。病人需要评估这些风险应该进行监测,高脂血症,冠心病,骨质疏松症和糖尿病而阉割。进一步了解钙和维生素D的起始治疗现在推荐ADT的起始。静脉注射磷酸盐现在应该考虑患有转移性疾病或骨质疏松症。有证据表明ADT的在某些临床情况(见表1)。然而,这些建议并不是公司指导方针和ADT必须权衡风险和收益的任何临床情况。ADT不应被视为主要治疗男性低风险前列腺癌。ADT气馁与前列腺切除术,除非被发现参与局部淋巴结。ADT一般不建议在低风险的疾病患者足够的(70 - 79 Gy)正形(145 Gy),或短距离放射治疗辐射。在男性生化(PSA-only)主要治疗后复发,ADT的起始的时间应该仔细考虑。患者较高(> 2 b),高档肿瘤> 7日之前和/或之后PSA速率快速治疗(治疗前总PSA > 10 ng / mL,倍增时间< 12个月或绝对增加2 ng / mL /治疗之前或之后),PSA最低点> 0.2 ng / mL,或整体高总PSA (> 50 ng / mL)可能会受益于早期干预,并从参与临床试验。额外ADT的情况下,强烈建议在4到6个月的新辅助和设置的男性中间风险接受放射治疗癌症或大前列腺和低风险的男性癌症预测近距离放射疗法;佐剂设置2到3年在接受放射治疗高危前列腺癌的男性;在男性发现积极的节点在前列腺切除术; in men with symptomatic (obstructing or painful) locally advanced or metastatic disease. ADT may be considered adjuvantly or neoadjuvantly in patients being treated with cryotherapy. Studies regarding use of intermittent ADT, cryotherapy, and androgen receptor pathway modulators are ongoing but appear promising.
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。