通过Tubulogenesis转移更新:人类前列腺癌的入侵

文摘

提出人类前列腺癌主要侵入细胞作为一个有凝聚力的集体通过机制类似于胚胎tubulogenesis,而不是受欢迎的epithelial-mesenchymal转换(EMT)模型。证据支持一个tubulogenesis模型,以及进一步的研究建议。此外,观察记录细胞粘附分子组织和间质成分的变化进行了综述,允许当前分支形态发生模型之间的比较和tubulogenesis模型。最后,这个模型的影响的主流观点激进的前列腺疾病的治疗和诊断策略。

1。介绍

大多数病理学家承认前列腺癌是一系列极化腺结构缺乏基底细胞和不同分化从腔形成小管牢固的绳索。这些形态观察是一致的凝聚力入侵模型组细胞芽从原位前体病变如高档前列腺上皮内瘤(HGPIN)。最近的分子标记表达式研究也符合这一观点。然而,前列腺癌的流行视图描述了单个肿瘤细胞入侵入侵周围的基质,前血管内渗和传播。这种普遍观点的上皮癌的转移涉及一个epithelial-mesenchymal转换(EMT) [1]。EMT的原发肿瘤的恶性细胞允许运动型入侵单细胞表型(1- - - - - -4]。

EMT的损失与epithelial-specific钙粘蛋白从adheren路口和一个开关角蛋白的表达的主要中间丝状体间充质中间丝,波形蛋白(5]。这个概念被正式可能在上皮肿瘤,很少观察到在前列腺癌除了相对罕见的格里森五级肿瘤。事实上,其他人则指出,EMT在癌症入侵并不是普遍观察到(6- - - - - -8]。此外,一些模型的状态,在缺乏EMT诱导信号的情况下,肿瘤细胞也可能逆转过程和经历上皮间充质转变(遇到)9,10]。这提出了瞬态性质来解释为什么转移性细胞形态类似于原发肿瘤细胞。另一种可能性是,癌症表型并没有改变,因此,不需要伴侣相遇的过程。我们建议人类前列腺癌的入侵是一个EMT-independent事件。肿瘤细胞的侵袭性集体仍在性质和上皮,因此,不需要回上皮表型转变。本文将挑战EMT的概念对前列腺癌的适用性,并提供另一种想法:原发性前列腺癌过程类似于胚胎tubulogenesis入侵。

2。前列腺癌的形态学

修改后的分级系统基于格里森评分是用来描述前列腺癌形态(11]。大多数低格里森年级病变甚至格里森年级4病变来自高档前列腺上皮内瘤(PIN)病变,表现为侵袭性管状结构(图1)。

坚持淋巴结转移病灶侵入性管状结构,根据著名的钙粘蛋白表达(12,13),这表明前列腺癌入侵通过集体细胞迁移(见fiedl的用于检查电子邮件地址和吉尔摩(14tubulogenesis]),这一过程类似于正常。在胚胎tubulogenesis,连贯的细胞基质的影响因素开始迁移到周围基质作为固体电池的绳索。后,腔形成,细胞培养与腔的表面极性面临腔和基底表面上基板(15]。简单的三年级病变,极性就完成了。cribiform年级3和4病变,与多个腔极性是疯狂的。在4级,有固体cord-like损伤形式,缺乏任何腔。前列腺的正常形态改变和修改提供重要的线索的分子事件参与腺在放松管制的癌症进展。特别是,前列腺癌tubulogenesis发生基底细胞丢失的区域和基板缺乏层粘连蛋白332(图1)。

2.1。前列腺腺体周围的基质之间的关系

前列腺雄激素的影响下,发展对葡萄糖的泌尿生殖窦形成支tubuloalveolar腺体(16]。这些正常的前列腺腺体组成的两个细胞类型,基底细胞和分泌腔的细胞(16]。正常腺体是环绕着一个微妙的基板含有层粘连蛋白111/121,211年,332年,第四和511/521,以及胶原蛋白和胶原蛋白七世(17]。基底细胞附着在下层通过整合蛋白的数量:α2,α3,α4,α5,α6,再加上β1,αvβ3 (18]。主要通过半桥粒通过附件发生α6β4整合素,一个重要的基因产物,在c端交互以锚定丝(332年层粘连蛋白),反过来,与锚定纤维蛋白(VII) (19]。损失的α6β4整合素功能在正常上皮组织导致猛烈的疾病,表明其重要作用[20.]。ECM的体系结构和组装分子胚胎空间提供了一个形态形成语言或代码,可以促进或限制细胞运动和决定细胞命运(21,22]。在人类前列腺癌的损失α6β4整合素和第七型胶原蛋白是一个普遍的特性(13,18,19,23,24]。在临床前模型,正常的前列腺细胞有一个健壮的DNA损伤反应依赖于层粘连蛋白(25];层粘连蛋白受体的早期损失,α6β4表达,促进肿瘤进展(26]。在模型中提出了在这里,记录损失占主导地位的粘附结构是宽容的凝聚力集群萌芽的细胞基质。

腔内细胞被认为来自stem-type细胞基底细胞内人口(27]。主要是分泌腔内细胞,表达雄激素受体,并产生精液的蛋白质,包括前列腺特异雄激素(PSA)。腔的细胞的有丝分裂错误在中间阶段发展被假定为可能的起源人类前列腺癌(28]。此外,最近的研究表明,细胞腔的细胞与基底细胞出现缺陷的能力调用一个DNA损伤反应(29日]。

综上所述,这些观察结果表明,失去主导粘附结构允许出芽细胞集群更容易固定DNA损伤。在这种背景下,我们注意到固定DNA损伤的积累人类前列腺癌组织(之前已经报道过了30.]。此外,失去正常腺体结构和基本位置信号的损失将提供细胞外信号侵入性萌芽在一个新环境,丰富的511年层粘连蛋白,一个重要的分子决定细胞命运的发展。

2.2。在前列腺癌的进展变化

销(前列腺上皮内瘤)损伤,细胞大核和经常核仁腔内增殖,扩大腺体和最终导致基底细胞层逐渐减少,导致连续性缺口。持续下去,有趣的是,基底细胞整合素表达和半桥粒也存在,包括底层基板表达层粘连蛋白33231日]。在基底细胞丢失的空白,层粘连蛋白332和半桥粒的蛋白质元素失踪(18,19,23,24]。这些空白区域的细胞附着在通过整合蛋白腺α6β1,α3β1 (32),与一个潜在的活性基板层粘连蛋白表达511年,层粘连蛋白重要上皮tubulogenesis [33,34但不是层粘连蛋白332年。占销病变的细胞表达基底细胞和导管细胞蛋白质的混合物,进一步表明发放错误的有丝分裂(28)或有缺陷的DNA损伤修复(29日]。各种形态的核特性的分析表明,这些细胞浸润性癌的细胞非常相似,已经显示出遗传不稳定的迹象与浸润性癌(类似非整倍性的速度35,36]。

最近的研究表明,大约有16%的销病变显示ETS-related基因的重排(ERG) [37,38]。TMPRSS-ERG(跨膜丝氨酸蛋白酶)基因融合与损失相关联α6β4整合素的表达,已知的半桥粒调节器装配。大量研究早期浸润性癌这些销相关病变(27,39- - - - - -42]。其他显示差异高档销(HGPIN)和癌的发生,这表明HGPIN不是浸润性癌的前兆43,44]。然而,连续切片HGPIN揭示入侵销病变引发的管状结构(图2箭头)。

入侵细胞集群区域缺乏来自差距基底细胞。入侵细胞的早期检测集群是观察作为一个初露头角的非典型细胞基质(图3)。需要特别注意的是缺乏基底细胞病变(图中3箭头),对应于已知的主要附着力损失结构。如前所述,入侵细胞失去了半桥粒和限制α6β1,α3β1整合素表达[19]。

初露头角的基底细胞癌的缺乏集群确认损失的细胞角蛋白5和14表达式(基底细胞标记)和相应的损失层粘连蛋白332(层粘连蛋白5)表达在基板,观察到在串行部分如图4。特别感兴趣的是,尽管332年层粘连蛋白表达失去了崭露头角的损伤,另一种形式的层粘连蛋白、层粘连蛋白511 (laminin10),腺体周围的微环境丰富,血管和突出表现在基质(图4)。层粘连蛋白511 (LAM 10)是一个强大的成形素对于胚胎发育和控制细胞的命运34]。如前所述,侵袭性癌症表达α6β1,α3β层粘连蛋白511绑定整合蛋白。

利用原位杂交技术进一步的研究表明,所有三个信使rna编码的三层粘连蛋白332链存在,正常序列,这一发现表明蛋白表达的损失控制在平移级别(24,45]。这些细胞分化,完整的紧密连接以及完整zonula adherens [46,47]。在分化的成绩,他们可能形成cribiform腺体结构或固体小梁结构缺乏流明。

2.3。前列腺癌的关系Tubulogenesis入侵

这些早期的入侵事件,保持细胞粘附和增殖组细胞胚胎tubulogenesis相似重建的管状结构。知识的集体细胞迁移(综述fiedl的用于检查电子邮件地址和吉尔摩(14)来自几个方面的胚胎学包括边境细胞迁移的研究果蝇卵子发生(48在昆虫[],气管分支形态发生49,50),乳腺发展(51,52,在斑马鱼侧线器官发生53]。从这些和其他系统的研究,这一概念的出现了tubulogenesis基板在当地发起上皮细胞产生的细胞迁移作为一个有凝聚力的质量以应对promigratory和polarity-preserving信号由邻近基质细胞。为了让这些事件发生,必须有信息凝聚力,维护极性,细胞骨架重组,迫使一代,细胞外基质(ECM)重构,信号生成和基质。

尽管这些流程不清楚在癌症在正常胚胎发生,有越来越多的证据表明癌症恶化的过程是相似的。很明显从免疫组织化学研究轻度前列腺癌维持细胞凝聚力通过紧密连接的组件包括Z01 claudins和occludin马丁和江47]),zonula adherens (B-catenin钙粘蛋白,细胞桥粒)(46),以及缝隙连接蛋白和顶端粘附分子如CEACAM1(癌胚antigen-related细胞粘附分子1)(54]。

维持细胞极性是可变的,高分化肿瘤形成basal-luminal极性在基底细胞的缺失。例如,钙粘蛋白和B-catenin在低级的前列腺腺癌(图表示5)。钙粘蛋白表达导致肿瘤细胞的生存优势(55,56]。具体来说,钙粘蛋白抑制了细胞运动性行为偏压细胞迁移的方向而不影响迁移率。结果还表明,钙粘蛋白和integrin-based附着力复合物之间有相声57]。整合素α6表达在人类前列腺癌与迁徙和侵入性表型在体外和体内58]。综上所述,这些研究结果表明,钙粘蛋白的保护和laminin-binding整合素表达在前列腺癌tubulogenesis可以帮助形成和管状的方向增长。

一些报告显示减少钙粘蛋白的表达和B-catenin随着格里森评分(59- - - - - -61年]。Murant et al。59]有趣的观察,有一个互惠B1整合素的增加钙粘蛋白减少。Busch et al。54]表明occludin,紧密连接的一个组件,是低级的前列腺肿瘤中表达,但与极性损失,格里森4级肿瘤中表达下调,完全失去了5年级肿瘤。

Tubulogenesis导致前列腺癌细胞成为附加到新合成基板。在低分化肿瘤、复杂cribiform结构形成与多个intraglandular腔。入侵人类前列腺癌形成过程是缓慢的,和小可用的信息是关于细胞骨架蛋白变化的前沿入侵的管状结构,尽管这些收缩蛋白被认为是重要的在正常tubulogenesis [15]。

同样清楚的是,必须有初始ECM降解和再生的新基板支撑管状结构。研究入侵细胞液体培养或三维凝胶演示两个表面金属蛋白酶分子,MTIMMP MMP2,降解ECM沿着主要的细胞(61年,62年]。我们自己的研究利用入侵DU145人类前列腺细胞的异种移植模型播种到小鼠隔膜显示肿瘤表面的殖民。集体永久细胞入侵时诱导肿瘤细胞转染表达金属蛋白酶MMP7 [63年]。小鼠隔膜表面模仿前列腺基质和包含一个血管供应,感觉和运动神经末梢,间质成纤维细胞,肌肉细胞,使之成为一个有用的模型环境(64年]。所有这些细胞类型的潜在来源刺激因素。

入侵口腔鳞状细胞癌体外据说已经被旁分泌刺激SDF1和肝细胞基质成纤维细胞产生的生长因子由肿瘤细胞来源的细胞因子(65年]。有一个广泛的文献描述的角色肝细胞生长因子(HGF)及其受体在前列腺癌进展(见哈里领导c-Met et al。66年])。HGF与它相互作用受体已被证实能调节细胞增殖,肿瘤细胞相互作用,细胞迁移,cell-matrix粘附,细胞入侵,在前列腺癌血管生成细胞(图6)。FGF和TGF-b等其他因素也与肿瘤细胞入侵的刺激3,67年]。

另一个信号的因素被认为是重要的在正常胚胎上皮建模是Wnt通路,从而参与细胞命运规范,增殖,极性,和迁移68年]。两个经典的pathways-involving各种Wnt配体与受体结合的卷发和导致β连环蛋白转录和非规范途径(68年前列腺癌(见Yardy]演示活动和布儒斯特69年])。研究表明,β连环蛋白与雄激素受体相互作用,可能进一步表明其相关性前列腺癌进展(70年]。

细胞最终intravasate成血管似乎离开积极的管状侵入性结构。单细胞迁移到血管代表EMT的一种形式,在tubulogenesis可能迟到事件,但这需要更详细的文档和验证。此外,有证据表明,即使这些血管内细胞保持凝聚力的属性和旅游作为附加的小群体细胞(14]。仔细分析的变化发生在这些管状结构的技巧可能会产生重要的信息,可能成为新的诊断和治疗治疗的基石,旨在防止前列腺癌转移。

有相当多的证据表明,神经在外围区域靠近前列腺癌肿瘤促进渗透的胶囊67年,71年]。围神经的前列腺癌增长经常观察到额外的前列腺地区扩展,这些癌可以保持极性(图7),曾被观察到沿基底膜排队。

侵入性癌症入侵基质,然后沿著神经结构一直在观察胰腺癌,使用连续切片方法揭示肿瘤增长以连续的方式(72年]。虽然类似的研究没有描述这个事件发表在前列腺癌,我们推断侵入前列腺癌会遇到神经结构的管状结构,然后沿着这些渠道最终到达para-prostatic结缔组织73年]。目前尚不清楚这些细胞在什么时刻将intravasate血管结构,但很明显,神经周的前列腺细胞并不在血管腔内,尽管越来越多的接近淋巴管。

2.4。Tubulogenesis模型的影响前列腺癌的进展

有迫切需要生物标记区分懒惰和侵略性前列腺癌。据估计,30 - 50%的男性患有前列腺癌可以避免手术或放疗(而不是是紧随其后的是积极监测),因为他们有“预后良好的肿瘤可能进展(74年]。此外,最近的报告显示,大约有50%的病人被归类为高风险不发展转移,10%的患者分为低风险发展二级疾病(75年]。生物标志物的关键需要导致综合基因组分析人类前列腺癌的注释改变对应的低收入和高危疾病除此之外通过格里森评分(76年]。

泰勒et al。76年),在标志的一项研究中,结合pathologist-guided解剖的方法和全面的基因组分析和临床结果数据。转录组被定义和拷贝数改变记录在218年前列腺肿瘤(181初选和37转移)。一些已知的癌症通路在人类前列腺癌,观察和研究显示,几乎所有转移包含P13K变化,RAS /英国皇家空军和雄激素受体途径。独立工作检查肿瘤细胞在骨髓内显示在传播肿瘤细胞失去细胞粘附组件作为一个潜在的攻击性疾病的先兆(75年]。

扩展原发肿瘤分析方法理解的签名入侵崭露头角的肿瘤,而不是整个癌症标本的分析,可能会揭示侵略性肿瘤的子集。前列腺癌灶,intratumor基因组异质性是一个众所周知的现象(77年]。限制分析肿瘤的侵袭性技巧可以明确识别咄咄逼人的分子特征的相关性疾病。固有的困难区分崭露头角的癌症和肿瘤中心需要发展改进策略的组织分析。最近的研究多路复用的策略使用量子点映射开始提供相关分子和形态信息(78年]。在其他的研究中,终端芽(TEB)在乳腺microdissected分支形态发生,和转录组确认;特定的基因签名与tep (79年]。类似的策略可以用来定义崭露头角的前列腺癌肿瘤的体积。

在类似的方式,响应性的肿瘤治疗方法,如放射治疗,可能是由tubulogenesis被激活的程度。众所周知,大部分前列腺癌相对耐辐射相比其他肿瘤类型。肿瘤生长缓慢,它通常被认为是一种肿瘤,可以成功地治疗使用部分辐射剂量2.8 Gy,因为肿瘤重新不是一个因素(80年]。身体其他组织正在测试是否hypofractionated立体定向放射治疗(19.5 Gy 3分数)其次是调强放射治疗(IMRT)(剂量的50.4 Gy 28分数)放射生物提供了很大一部分的好处促进剂量升级。的目标是实现一个良好的治疗选择的男人中间,高危前列腺癌(81年]。了解入侵崭露头角的肿瘤细胞的生物学反应,激活的程度比大部分的肿瘤可能会增加生物治疗和限制正常组织损伤的有效性。

临床异种移植和组织培养研究显示细胞的现象adhesion-mediated辐射电阻(CAM-RR) [82年- - - - - -90年]。CAM-RR的损失是可以克服肿瘤细胞粘附细胞外基质(25,86年,90年,91年]。自从tubulogenesis侵袭性癌症模型涉及细胞粘附的损失,人会预测,增加放疗的疗效阻止入侵tubulogenesis可能使用低剂量和放疗的分数低于目前规定。如上所述,这种方法可能更有效的和潜在的减少对周围组织损伤。

3所示。总结

tubulogenesis模型提出的主要癌前列腺出芽过程类似于胚胎tubulogenesis入侵。大多数肿瘤起源于HGPIN病变的入侵发生在部分腺体基底细胞丢失,基板是改变。如果tubulogenesis完成,well-polarized小管形成公认的低等级癌;部分失败的极性和管腔形成导致cribiform病变;彻底的失败导致了坚实的小梁形成格里森年级4病变。

EMT不是前列腺癌标本中观察到通过直接的形态学评估或免疫组织化学分析的组织使用EMT的特定标记。如果EMT过程发生的疾病,它可能发生迟到现象很可能增长技巧的管状结构。最后,仔细分析分子的变化发生在这些管状的技巧的研究可能会产生重要的信息。理解分子网络入侵提示可能成为新的诊断生物标记来区分咄咄逼人的基石无痛性疾病和定制治疗治疗预防前列腺癌扩散。

确认

作者感谢的人员组织收购和分子分析核心服务(TACMASS)亚利桑那癌症中心的组织切片染色和生物医学通讯(亚利桑那州健康科学中心)图形艺术的支持。编辑威廉·l . Harryman援助是感激。这项工作是由美国国立卫生研究院的资助ca - 56666 (RBN和原子能委员会)和CA23074。

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