文摘
自噬是一个动态的过程,调节的选择性和非选择性降解细胞质组件,如受损的细胞器和蛋白质聚集在溶酶体保持组织内稳态。不同类型的自噬包括macroautophagy、microautophagy chaperon-mediated自噬(CMA)在内的各种病理条件下,如癌症、衰老、神经退化和发育障碍。此外,自噬的分子机制和生物功能已被广泛研究脊椎动物造血作用和人类血液恶性肿瘤。近年来,造血lineage-specific角色不同的autophagy-related (ATG)基因获得了更多的关注。的进化基因编辑技术和简单的访问造血干细胞(hsc)的性质、造血祖细胞,前体细胞有促进自噬的研究,以更好地理解ATG基因在造血系统功能。利用基因编辑平台,本文总结了不同的角色ATG年代在造血细胞层面,在造血作用失调,病理的后果。
1。自噬
自噬是细胞的标志蛋白质和细胞器间隙通过溶酶体降解和胞质材料的回收,如脂类、蛋白质和细胞器成更小的形式和释放氨基酸,核苷酸,脂肪酸维持细胞内稳态1]。各种压力刺激包括氧化应激、氧化还原压力,内质网(ER)压力,营养不足,线粒体损伤、缺氧诱导自噬(负责2]。自噬机械由autophagy-related策划(ATG)基因,直到现在,大约40岁ATG基因已经被鉴定酿酒酵母酵母。在酵母中,自噬是发起针对各种细胞内和细胞外的刺激因素,而ATG13锚unc-51像autophagy-activating激酶1 (ULK1)形成的杯状容器preautophagosomal结构(PAS) (3),随后,Atg蛋白质包括Atg2 Atg18得到局部启动自噬小体生物起源(4,5]。大部分的酵母ATG基因有哺乳动物相比,调节自噬通路的各个步骤(6]。哺乳动物的形成自噬起始与cup-like或omega-shaped(Ω)脂质双分子层膜,也被称为一个“omegasome”附近的内质网(ER)。Omegasomes进一步colocalize -磷酸磷脂酰肌醇(PI (3) P)和autophagosomal标记microtubule-associated轻链蛋白3 (MAP-LC3) [7]。因此,起始的PAS或omegasome phagophores增加规模和拉长成的杯状容器结构之前吞噬细胞材料。除了酵母和哺乳动物等亩骶,有线虫等秀丽隐杆线虫和昆虫等黑腹果蝇和家蚕,在那里ATG基因已经被鉴定(8- - - - - -10]。由于不同的监管职能ATG基因代谢体内平衡,自噬在维护细胞发展中扮演着重要的角色,和它的失调与哺乳动物衰老,发育缺陷,神经衰弱,癌症(11- - - - - -14]。
更有效地解释自噬,自噬流量测量是至关重要的,因为它表明自噬是否货物已经成功地退化的自噬过程。“自噬流量”这一术语指的是整个自噬过程,包括形成、成熟、融合、和自噬体与溶酶体解体以及释放大分子回收到胞质。然而,在营养丰富的情况下,自噬并不影响代谢通量(15]。通量可以定量地衡量LC3-II周转使用的存在和缺乏免疫印迹分析溶酶体抑制剂,如氯喹、bafilomycin A1和北半球4Cl (16]。此外,自噬流量报告系统已经开发,结合LC3耐酸mCherry和acid-sensitive GFP测量自噬小体的成熟和退化。在此系统中,与红色荧光mCherry LC3和绿色荧光GFP融合形成黄色puncta和自噬小体中发现17]。由于GFP酸溶酶体蛋白酶降解,绿色荧光自噬小体自噬体与溶酶体融合时丢失,导致LC3只发出红色荧光。这种动态开关指示一个活跃的自噬流量过程当黄色荧光转为红色。此外,p62积累可以作为自噬流量指示器(18]。
2。造血作用
造血作用的过程是多功能造血干细胞(hsc)引起所有血液细胞谱系,如骨髓细胞,白细胞,红细胞,血小板通过代祖细胞(19]。这些祖细胞进一步接受命运逐步限制和最终确认为成熟血细胞。生理上,所有这些血细胞驻留在骨髓微环境称为HSC利基(20.]。在哺乳动物中,造血发生顺序在四个不同领域包括卵黄囊,aorta-gonad中肾(AGM),胎儿肝脏和骨髓(19]。第一波卵黄囊内的血细胞的生产被称为“原始。“原始造血作用为组织氧化生成红细胞的胚胎生长迅速。造血作用的原始状态是短暂的,很快取代了成人型”的“造血作用。在胚胎发生、明确的造血作用与造血干细胞,多能祖细胞(hsc / mmp),后来成为成熟的血细胞和免疫细胞(21]。正常造血作用维护一个独特的平衡细胞分化,静止,造血干细胞和祖细胞的自我更新能力(公司)。
3所示。不同形式的自噬在造血作用
Macroautophagy,最彻底的自噬的研究形式,以下称为自噬是细胞通过溶酶体降解蛋白质和细胞器间隙机制。自噬被先前描述为非选择性或规范的养分循环现象不断发生在基础水平和对连续随机消费以及降解胞质细胞器,病原体,和聚合蛋白(1]。在非选择性macroautophagy,各种外部刺激包括病原体感染,营养不足,放射治疗增强等上调自噬调节自噬ATG3,ATG5,ATG12,ATG16L1(图1)。在hypoxia-mediated非选择性macroautophagy,低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)移植mitophagy标记BNIP3的表达(BCL2 /腺病毒E1B 19 kDa-interacting蛋白质3)(22]。一个详细的概述非选择性或规范macroautophagy叙述在图2。
不同在选择性自噬,自噬受体在调节细胞内稳态扮演关键角色通过促进蛋白质的营业额,骨料,细胞器,病原体通过溶酶体回收。作为造血细胞需要满足他们的特定的胞内周转需求,进化保守的选择性降解途径越来越被认可的重要性来编排大分子复合物和细胞器的细胞。ribophagy,核FMR1-interacting蛋白1 (NUFIP1)选择性地目标核糖体phagophore(图1(一))23),而xenophagy pathogen-containing液泡中断导致xenophagy,当病原体的目标泛素(乌兰巴托)连接,后自噬适配器蛋白质招聘包括核点52 kDa (NDP52),一个邻居的BRCA1基因1 (NBR1) optineurin (OPTN),和p62结合LC3在phagophore膜(图1(b))24- - - - - -27]。然而,生物功能和分子机制xenophagy和ribophagy造血细胞尚未阐明。另一个选择性自噬是lipophagy包括phagophore脂滴(图上形成和扩张1(c))28]。在饥饿和营养压力,lipophagy释放脂肪酸和其他脂质分子从脂滴和维护肝星状细胞和骨髓细胞生物学通过脂蛋白脂肪酶(LPL)介导的脂质分解代谢(29日,30.]。它已经表明,LPL活性调节明确的造血作用至关重要。当LPL活性废除,HSC标记Runx1和Cmyb,红细胞标记染色体定位和淋巴细胞标记Rag1表情已经减弱,这表明红血球生成的和lymphopoietic缺陷以及高脂血症(29日]。aggrephagy,聚合蛋白成为自噬ubiquitin-binding自噬降解ubiquitinated和选择受体如p62 NBR1, OPTN NDP52, Tollip(图1(d))31日]。然而,aggrephagy造血和白血病的作用仍然知之甚少。已经有证据暗示aggrephagy自噬降解聚合的癌基因蛋白在急性白血病,如早幼粒细胞白血病(PML)视黄酸受体α(RARA)融合蛋白降解通过p62-mediated aggrephagy [32]。一种更普遍和广泛研究了选择性自噬是mitophagy。mitophagy期间,线粒体是选择性降解PTEN-induced激酶1 (PINK1)依赖途径和受体介导机制(33]。在PINK1-dependent mitophagy, PINK1磷酸化泛素,PRKN促进线粒体外膜蛋白泛素化(石)。Ubiquitinated然后与ubiquitin-binding自噬蛋白受体包括optineurin (OPTN)和随后与LC3-II p62,触发线粒体退化(图1(e))34]。大多数公司都处于静止状态在基准面骨髓(BM)干细胞利基和PINK1-dependent mitophagy扮演重要的角色在维持造血,以及静止、应激反应、自我更新的公司(35]。通过mitophagy HSC静止和具备干细胞也保持在老化,积极消除健康线粒体保护HSC再生能力(36]。小鼠条件删除Atg12显示活跃的线粒体质量,增加活性氧,静止和promyeloid分化,活跃在肝星状细胞氧化代谢。进一步治疗与自噬抑制剂bafilomycin A1 (BafA1)加剧了年龄在肝星状细胞的条件,表明一个Atg12autophagy-dependent线粒体在HSC体内平衡的作用36]。此外,mitophagy也是必不可少的肝星状细胞的自我更新和扩展37]。伊藤等人使用Tie2绿色荧光蛋白+肝星状细胞是肝星状细胞标记,而他们的基因表达数据显示更高的mitophagy-related基因的表达,包括Pink1,帕金(Park2),Map1lc3a(Lc3),Optineurin,p62 / Sqstm1在Tie2绿色荧光蛋白+肝星状细胞。另外,他们发现沉默mitophagy通过Park2或Pink1不仅抑制Tie2-GFP消除+细胞生长也抑制HSC电池维护,表明线粒体间隙具备干细胞维持至关重要HSC诱导mitophagosome形成(37]。大多数这些基因被激活PPAR-FAO进一步调节通路。然而,mitophagy扮演了一个矛盾的角色在AML细胞和正常的造血细胞。增加mitophagy水平已经被记载在AML细胞,而macroautophagy抑制剂,如氯喹(CQ), Lys05, bafilomycin A1,被认为降低mitophagy AML细胞,增加antileukemic影响下缺氧(38]。这项研究的结果打开一个新的治疗自噬抑制剂治疗AML的大道。过氧化物酶体的选择性降解pexophagy指。哺乳动物的一个关键组件pexophagy的泛素化酶蛋白质,这些蛋白质的识别SQSTM1和NBR139,40]。一些研究发现了过氧化物酶病生物起源因素5 (PEX5) monoubiquitination货物信号过氧物酶体降解[41,42]。在pexophagy PEX5磷酸化也诱发PEX2-PEX10-PEX12 E3 ligase-mediated泛素化和Ub-PEX5识别(图1(f))43]。Pexophagy可以调节在骨髓间充质干细胞衰老诱导PEX10和PEX14活动通过内皮不是domain-containing蛋白1 (Epas1)调节和抑制ROS水平[44]。Pexophagy可能也发挥了至关重要的作用在调节单核细胞生物学(45]。据Zhang et al ., PEX5过氧物酶体导入受体结合丝氨酸/苏氨酸激酶ataxia-telangiectasia突变(ATM)和定位过氧化物酶体。ATM激酶被激活的ROS进一步磷酸化PEX5随后monoubiquitinates (46]。有证据表明,一些广泛使用的DNA有害在AML的临床治疗,如阿霉素、米托蒽醌,和依托泊苷诱导DNA损伤反应和ATM激活,这表明这些药物可能引发pexophagy [47]。这还需要进一步的研究来确定pexophagy影响AML进展和治疗反应。Ferritinophagy中起关键作用的生产和维护红细胞和涉及iron-dependent铁蛋白(一种iron-storing蛋白质)崩溃。在ferritinophagy ubiquitinated核受体共激活剂4 (NCOA4)选择性地调节铁蛋白的降解针对铁蛋白LC3-II(图1(g))48]。利用斑马鱼模型和培养细胞,毫无等人表明,通过选择性货物受体ferritinophagy NCOA4调节红细胞生成(49]。最近,研究表明,老鼠NCOA4-mediated ferritinophagy在维持红细胞生成巨噬细胞扮演着重要角色50]。有选择性自噬称为crinophagy的另一种形式,而分泌颗粒直接与核内体末或溶酶体融合处理(51]。血液细胞分化包括分泌颗粒或可能引起局部组织损伤的囊泡,crinophagy可能发挥重要作用通过颗粒的吸收障碍限制这种损害细胞和监管基质细胞,同时保持血细胞内稳态。
在选择性macroautophagy phagophore的形状和大小是由货物本身和各种适配器蛋白质包括p62 optineurin (OPTN), NDP52, NBR1联系货物自噬机制(52]。大多数这些适配器蛋白质与造血细胞相关维护和血液恶性肿瘤如急性髓系白血病(AML)。AML是一种异构的疾病和急性白血病的常见类型生存和预后较差。它从异常造血细胞的变化结果,阻止骨髓细胞的分化并抑制造血作用[53]。选择性自噬受体p62是至关重要的造血细胞生长和mitophagy维持线粒体的完整性。阮等人建议,通过消耗p62,小鼠骨髓白血病发展和展览mitophagy受损54]。在血液恶性肿瘤,OPTN AML发展已被确定为一个预后的生物标志物和进展55]。此外,同时抑制自噬受体包括p62 OPTN, NDP52糖分会让AML细胞化疗药物阿糖胞苷(56]。在AML患者中,定量实时PCR分析表明选择性自噬的差别,对这些标记NBR1表达式以及其他自噬蛋白LC3等Beclin1, UVRAG,卢比孔河57]。
Microautophagy可以选择性和非选择性。非选择性microautophagy(一般指microautophagy)是由管胞内细胞器的随机吞没内陷或突起的溶酶体膜和胞质货物大部分的降解58]。这种microautophagy是经常发现在哺乳动物细胞。相反,选择性microautophagy包括基质的降解,包括脂滴(microlipophagy),过氧化物酶体(micropexophagy)和部分细胞核的方式称为原子核的零碎microautophagy(中性粒细胞)59]。这些形式的选择性microautophagy通常观察到酵母。然而,分子和功能细节microautophagy在造血细胞和白血病仍然未知。
细胞蛋白与KFERQ-like主题通过CMA选择性降解的溶酶体。在这个过程中,KFERQ-like motif-bearing蛋白质识别和受胞质女伴叫热休克蛋白家族(Hsp70)成员8 (HSPA8)形成一个复杂易位(图1)。然后,复杂是运送到溶酶体膜,LAMP2A multimerization允许频道提供蛋白质进入溶酶体形成腔腔内女伴的热休克蛋白90(一半)。溶酶体水解酶分解蛋白质和氨基酸释放运入胞质(60]。CMA对HSC体内平衡至关重要。有人建议,静止的肝星状细胞来自年轻的老鼠有更高的基底CMA活动比来自老老鼠(61年]。相比之下,Lamp2a块CMA的删除,这表明CMA是至关重要的保存HSC活化肝星状细胞的功能和防止损耗。此外,细胞缺乏CMA由于Lamp2a消融产生更少的ATP,减少对静止肝星状细胞糖酵解和氧化磷酸化活动,产生更多的活性氧,积累蛋白质参与新陈代谢。骨髓增生异常综合征(MDS) AML患者表现出抗azacytidine和穷人生存的显著缺陷引起的CMA缺乏LAMP2表达式,以及溶酶体自噬抑制剂如CQ可以有效对AML细胞缺乏LAMP2 [62年]。CMA激活造血系统恶性肿瘤也涉及消除致癌基因TP53突变等(53)肿瘤蛋白质和MLLT11(骨髓/淋巴性白血病或mixed-lineage转移到1 q) (63年,64年]。同样,AML患者低LAMP2表达水平差总体存活率由于减少了CMA活动(65年]。在慢性淋巴细胞白血病(CLL), AKT抑制剂和mTOR (Torin-1)有效地恢复CMA活动而删除prooncogenic蛋白质参与白血病(发生和发展66年]。完全,CMA活动增加血液恶性肿瘤的治疗将是一个很好的治疗策略,结合时独自一人或与常规化疗。
虽然自噬作为质量控制过程中,自噬的货物可以独立的选择过程。中的自噬是一个很好的例子,利用macroautophagy机械的一些组件,而货物标识和隔离自噬发生自噬体形成的上游过程的溶酶体降解细胞外的货物(67年,68年]。例如,在LC3-associated吞噬作用(圈),LC3结合时间,调节免疫反应,抗原,LC3-associated内吞作用,和肿瘤免疫耐受69年- - - - - -72年]。圈功能吞噬体成熟和后续信号事件,虽然与公司相关的最上游的自噬球员等Beclin1,VPS34,VPS15(73年]。重要的是,腿上催化的形成一个膜LAPosome除了double-membraned自噬小体,而腿上专门利用紫外线辐射resistance-associated基因(UVRAG),包含第三类磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K复杂(图)1、较低的面板)[74年]。此外,卢比孔河(运行域蛋白质Beclin1-interacting和cysteine-rich-containing)已被确定为一个关键调制器的圈中的和独立ULK激酶(75年]。这是一个消极监管第三类PI3K复杂的蛋白质macroautophagy [76年)和定位是至关重要的-磷酸磷脂酰肌醇(PI (3) P)和稳定的活性NOX2 (NADPH氧化酶2)复杂的促进最佳ROS生成期间成功的大腿上(74年]。几个经典之中自噬被发现,比如ammonia-induced ULK1/2-independent自噬建议ammonia-induced自噬在哪里ULK1/2激酶但是需要独立的ATG5(77年]。最近,乙酰转移酶p300-dependent第三类磷酸肌醇3-kinase VPS34激活和脱乙酰作用已被证明是不在经典里的自噬的上游激酶VPS34如ULK1和AMPK可以绕过78年]。这个替代自噬强调规范自噬小体的参与生物起源和自噬调节病理的后果的可能性。
LC3-associated吞噬作用抑制AML骨髓巨噬细胞的发展。圈吞噬活动的增加导致的刺激激活干扰素基因(刺痛)通路,最终抑制AML细胞生长(79年]。此外,腿上促进髓系肿瘤细胞免疫,而RNA单细胞测序在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表明,腿上缺陷引发促炎基因表达和I型干扰素反应通过刺调制(72年]。
3.1。Macroautophagy在造血作用及其作用机制
自噬在饥饿条件下感应是通过不同的信号级联触发和病原体感染噬菌体的镇压,导致哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) [80年,81年]。反对,在营养丰富的条件下,mTOR开关,防止ULK1激活和扰乱了ULK1与腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK) [82年]。在低葡萄糖含量,激活AMPK和mTORC1受到抑制时,允许ULK1 AMPK磷酸化的相互作用,最终激活自噬(82年]。接下来,ULK1形成四聚物的复杂与FAK的家人kinase-interacting蛋白质的200 kDa (FIP200) ATG13, ATG101招募VPS34复杂phagophore隔离和自噬体初始化(83年,84年)(图2)。第三类PI3K催化亚基VPS34然后与ATG14 VPS15, Beclin1形成蛋白质复合体(PI3KC3)对自噬小体的起始和扩张至关重要85年]。此外,PI3KC3合成脂质-磷酸磷脂酰肌醇(PI (3) P),招募WD-repeat蛋白质相互作用磷酸肌醇(WIPI)蛋白质,随后,WIPIs招募Atg16L1轭合物的自噬小体标记microtubule-associated蛋白质1 a / b光链3 (LC3;哺乳动物的直接同源ATG8)通过Atg5/12/16L1复杂的招聘86年]。在自噬体成熟,LC3把从胞质隔离膜的半胱氨酸蛋白酶ATG4 pro-LC3生成LC3-I劈开。然后,LC3-I随后由ATG7转移到扩大phagophore LC3-I穿过Atg3膜,lipidated LC3-II,附着在autophagosomal膜(87年]。在平行,ATG5/12/16L复杂刺激LC3-I的接合磷脂酰乙醇胺(PE)形成lipidated LC3 (LC3-II)与受体分子结合中p62内外膜的自噬体88年)(图2)。此外,LC3-II还参与phagophore扩展和关闭在自噬小体的形成。下一步是成熟的融合与水解酶酶含有溶酶体自噬小体,称为autophagolysosome [89年]。
造血细胞在基底自噬相对较低,尤其是在丰富的营养物质和能源供应。基底的自噬水平会导致细胞内稳态和保护细胞免受有害的和功能失调的细胞器。不肥沃的条件下,正常的血液细胞发生自噬,为细胞提供能量和构建块体内平衡,分解蛋白质错误折叠和受损的细胞器90年]。在正常的造血作用,线粒体自噬清除ROS水平较低,具备干细胞保持HSC和基因组的稳定性。相反,在恶性造血作用,自噬会导致过度的细胞生存,葡萄糖消耗低,细胞增殖,进而诱发恶性入侵通过促进白血病细胞的分化。此外,自噬在造血作用受损可能导致受损的细胞器,蛋白质聚合,和过多的活性氧和线粒体质量积累,导致DNA损伤和基因变异在造血系统(图2)[91年,92年]。因此,自噬缺陷可能导致HSC障碍,异常myeloproliferation,严重贫血,恶性血液细胞,如AML细胞,表现出更高的增殖率、细胞凋亡、药品(化疗和放疗)电阻(93年]。有趣的是,研究也macroautophagy AML发展有关。在AML患者中,高表达水平的自噬关键基因等ATG7和Beclin1与贫穷相关的临床结果和缓解持续时间短94年,95年]。
相比之下,基因抑制小鼠Atg5和Atg7可延长白血病细胞生存和延迟消除leukemia-initiating [96年]。总之,这些数据表明,高度和缺乏自噬活动可能需要AML的恶性发展。目前,对于大多数从AML患者,主要和次要耐药性仍是一个大问题。因此,研究人员主要是探索开发下一代AML治疗和耐药机制设计组合方案的最终目标是消除所有积累AML的疾病和提高治愈率。总的来说,规范化autophagy-dependent和规范autophagy-independent(中的)的功能ATG年代一直在总结表1。
3.2。自噬在维护和肝星状细胞的生存
自噬是至关重要的,适当的发展、生存和维护肝星状细胞在急性代谢压力。肝星状细胞缺乏自噬展览受损的自我更新活动以及其他特征类似于衰老肝星状细胞,这表明自噬的至关重要的作用在调节HSC多能性和防止HSC老化(表2)。小鼠HSC-specific条件删除Atg12导致有缺陷的造血干细胞自我更新和新陈代谢,骨髓细胞扩张,血液和过早老化(36]。此外,MitoTracker绿色(MTG)标签,TOM20免疫荧光染色,高浓度的p62建议增加线粒体质量和耗尽大部分自噬Atg12缺乏肝星状细胞。这表明PINK1-dependent mitophagy在肝星状细胞激活。有条件的删除Atg7在成年小鼠肝星状细胞导致受损HSC活动,增强线粒体代谢,和严重myeloproliferation,这表明Atg7 -缺乏骨髓细胞只能够维持短期造血作用[165年,166年]。然而,Atg7 -缺乏新生儿肝星状细胞对造血作用或代谢状态的影响很小,因为他们显示长期再生功能类似于野生型新生儿肝星状细胞(166年]。同样,老鼠HSC-specific消融的Fip200和Atg5显示在肝星状细胞显著减少,增加活性氧和HSC增殖,减少HSC重构能力的骨髓,和生存的缺陷包括严重贫血和淋巴细胞减少167年,168年]。从力学上看,似乎autophagy-mediated受损线粒体间隙构成肝星状细胞的功能缺陷。除了维持正常造血,macroautophagy起着重要的作用在调节AML的白血病细胞生存和发展169年]。已经证明ATG7的失活或ATG5老鼠增加生存和功能白血病抑制肝星状细胞的AML发展的主要细胞类型(96年]。类似于小鼠AML模型,AML患者也表明增加了Notch信号和低水平的自噬在肝星状细胞(170年]。由于抑制Akt-mTOR通路可以引发自噬激活和控制肝星状细胞内稳态,因此这个网络是必不可少的对于自我更新,生存、分化、和防止肝星状细胞成为白血病干细胞(lsc) [171年]。总的来说,这些研究结果已经证明自噬在肝星状细胞生理的不可或缺的作用。
3.3。造血祖细胞自噬在维护
自噬在维护中扮演一个重要的角色在骨髓中造血祖细胞(BM)(图3)。老鼠Atg7缺乏公司舱导致显著降低常见的髓系祖细胞(cmp)和常见的淋巴祖细胞(CLPs后续),增加线粒体ROS, DNA损伤、细胞凋亡,从而诱发严重骨髓增殖导致AML [172年]。此外,组织学分析表明Atg7有缺陷的小鼠骨髓白血病发展和死亡BM失败的结果。在一起,这项研究表明,自噬在维护中扮演着关键角色成人公司和预防白血病的发展。使用流cytometry-based自噬泡量化,以及测量LC3-II p62水平,据报道,人类的公司有更高的基底自噬流量比分化的骨髓或红色的祖细胞(173年]。由于自噬抑制通过ATG5或ATG7降价导致公司降低频率,更高的自噬流量是至关重要的骨髓和红细胞祖细胞功能的维护173年]。然而,这样减少公司发生不受损的分化的结果,而是由于减少了细胞周期进展和增加细胞凋亡。另一个研究表明,的损失Atg5增加了线粒体氧化应激在新生儿公司(92年]。尽管p62在不成熟的骨髓细胞的积累Atg5缺乏的老鼠,p62删除不恢复肝星状细胞功能的缺陷,这表明p62不是必要的Atg5端依赖造血调节(92年]。自噬抑制mTOR的信号调节骨髓progenitor-derived巨噬细胞分化[174年]。在一起,这些数据表明细胞自噬在减少压力的重要性,促进生存,和管理公司。
3.4。自噬在淋巴细胞增殖
自噬呈现一个关键的角色在淋巴细胞分化和成熟。机械的见解使用实验小鼠模型表明,删除Atg5或Atg7t细胞和b细胞车厢内摄动的基本自噬过程和细胞更新,特异表达分化,在淋巴成熟(图和免疫细胞的功能3)。
3.4.1。自噬在B淋巴细胞的发展
在早期胚胎发生,B淋巴细胞的发展开始逐步的方式如pro-B细胞、不成熟前B细胞,B细胞在骨髓内肝星状细胞(175年- - - - - -178年]。之后,不成熟的B细胞迁移和分泌抗体二级淋巴器官,他们完全成熟了。B淋巴细胞分为B和B - 2淋巴细胞根据其细胞表面标记表达式的属性(179年]。成熟B细胞进一步分化成静止记忆B细胞或长寿antibody-secreting浆细胞(180年]。由于细胞凋亡,autophagy-defective浆细胞和记忆B细胞无法合成蛋白质不断,最终遇到错误折叠蛋白聚合(181年,182年]。第一个证据关于自噬在b细胞发育的必要性来自条件敲除的Atg5小鼠模型,而B lymphocyte-specificAtg5消融导致b细胞缺陷发展pro-B-cell pre-B-cell过渡阶段大幅减少b淋巴细胞在骨髓(183年]。b -淋巴细胞更容易接受细胞死亡,从而影响他们的人数超过周边b - 2细胞的影响。这表明,自噬在外围b - 1细胞可能是一个关键的过程。有条件的删除Atg5导致B细胞内质网压力和浆细胞内受损的抗体反应,损害浆细胞体内平衡和长期的体液免疫(184年- - - - - -186年]。此外,Atg5摘要骨髓外造血autophagy-deficient小鼠贫血和发展),最有可能由于缺乏促炎细胞因子(187年]。
3.4.2。自噬在静止和T淋巴细胞的发展
在T淋巴细胞内稳态自噬发挥着重要的作用。缺乏Atg5小鼠胚胎干细胞显示完整的T淋巴细胞成熟,但是外围T和B淋巴细胞和胸腺细胞总数减少(188年]。有针对性的删除Vps34和Atg16l1在老年小鼠的T细胞室模型会损害正常发展的先天自然杀伤(NK) T淋巴细胞(189年,190年]。在正常情况下,不变的自然杀伤T细胞(iNKT)显示调节mitophagy胸腺发育期间。然而,Atg7切除小鼠t细胞内舱iNKT扰乱细胞分化的细胞包括增强的易感性iNKT细胞凋亡和线粒体超氧化物物种的积累191年)、外围受损记忆CD8的生存+成熟T细胞,随后块iNKT细胞形成的外周淋巴器官(192年]。这种自噬缺陷导致细胞内线粒体活性氧的积累和细胞凋亡。同样,小鼠的T lymphocyte-specific删除Atg5或Atg7表明细胞自动深刻iNKT细胞数量的减少,增加了活性氧和线粒体内容,增加T细胞凋亡和生存缺陷(193年,194年]。在一起,这些研究结果突出的独特角色Atg5和Atg7静止和T淋巴细胞的发展。类似的场景也在观察小鼠Atg3缺乏T淋巴细胞(195年]。此外,T-cell-specific删除Atg5或Atg7导致自噬不足和缺陷T淋巴细胞生产(196年]。此外,有条件的消融Atg5或Atg7在外围血液CD8+T细胞(也称为细胞毒性T淋巴细胞)诱发自噬缺陷通量,病原体感染,和生存记忆T细胞缺陷(197年]。诱导基因敲除的Atg5在鼠标CD8+T细胞导致伴随激活p53,更高的ROS,细胞凋亡,在淋巴组织缺氧,对病毒感染的易感性增加(198年]。自噬细胞移植研究也是必不可少的Atg16l1缺乏导致了加剧了移植物抗宿主病(GVHD)小鼠模型的同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT),而Atg16l1缺乏allo-HSCT接受者由于GVHD显示增加t细胞增殖增加树突细胞(DC)的数字(199年]。总的来说,这些结果表明,T淋巴细胞自噬抑制细胞死亡和维护需要生存在病毒和病原体感染。
3.4.3。自噬在自然杀手细胞发展、成熟和功能
自然杀伤(NK)细胞是专门大淋巴细胞识别和清除病毒感染和发挥了关键作用靶向肿瘤细胞同时确保先天和适应性免疫反应对病毒感染和病原体的攻击(215年]。NK细胞是来源于CLPs后续,而它们的发展发生在骨髓,并分化成不成熟或天生的NK细胞(油墨),最终进入成熟NKs (mNKs) [215年- - - - - -218年]。除了他们的角色在抗肿瘤和抗病毒免疫反应,NK细胞还负责生产的促炎细胞因子和趋化因子,如干扰素(IFN -γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子(碳碳主题)配体3 (CCL3),亚兰,CCL5,调节组织和免疫内稳态219年]。
自噬起着至关重要的作用在调节NK细胞生存、发展,对感染的反应。老鼠骨骨髓来源墨水显示基底细胞自噬活动包括LC3 lipidation和p62退化可能归因于高度增殖的小鼠mNK细胞。据报道,规范自噬组件Atg5mNK细胞对适当的发展至关重要,而老鼠Atg5缺陷显示高病毒滴度由于数量急剧减少的外围mNK细胞(220年]。王等人建议小鼠NK特异性的消融Atg5显示严重减少油墨和mNKs在骨髓和脾脏内,导致活性氧的积累和受损的线粒体205年]。他们还表示,Atg7沉默会损害墨水老鼠的细胞自噬和功能性NK细胞发展。因此,自噬可能作用在不同阶段的NK细胞成熟和扩散在体内平衡。
自噬可能不需要在激活NK细胞增殖,但它是至关重要的在从效应过渡到长期记忆细胞,特别是当自噬小体机械组件Atg3缺席(204年]。此外,自噬调制器mTOR(机械的雷帕霉素靶),一个丝氨酸/苏氨酸激酶,在NK细胞的发展也起着至关重要的作用。研究还表明,mTOR及其相关复合物包括RPTOR (mTOR的监管相关蛋白质复杂的1)和RICTOR (RPTOR独立的同伴mTOR复杂2)参与NK细胞的发展。RPTOR或RICTOR耗尽时,两种截然不同的mTOR复合物(TORC1和MTORC2)不稳定,而雷帕霉素(mTOR抑制剂)政府损害NKP分化而不影响自噬(205年]。这意味着mTOR参与NK细胞自噬的发展但可能是独立的。然而,这些研究结果表明,自噬可能影响NK细胞生物学反应。
3.5。自噬在骨髓形成和粒细胞生成
骨髓形成是一个逐步分化和成熟的肝星状细胞,通过终端分化导致生产的单核细胞和粒细胞包括中性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞。这个过程分为monocytopoiesis和粒细胞生成221年]。然而,它仍然是难以捉摸的自噬如何介导单核细胞和粒细胞分化。
3.5.1。自噬中性粒细胞分化和脱粒
粒细胞生成的序列分化达到成为嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,嗜碱粒细胞和巨噬细胞在骨髓(221年]。粒细胞,也称为多形核白细胞(PMNL),白细胞,而嗜中性粒细胞是短暂的和广泛丰富的宿主免疫系统的细胞,和他们的功能障碍导致严重的免疫缺陷综合症(222年]。至少有四种类型的中性粒细胞的颗粒。内质网(ER)高尔基网络产生初级,二级和三级颗粒,而分泌囊泡是来自内吞作用的起源。嗜中性粒细胞脱颗粒是一个重要的过程中性粒细胞杀死病原体和调节感染的免疫反应,而其抑制能促进细菌生存和病原体感染。它已经表明,不仅吞噬作用杀死微生物,细胞外陷阱(ET)命名为嗜中性粒细胞胞外陷阱(网),中性粒细胞在细胞外空间也杀死微生物。网是由细胞外纤维、颗粒状蛋白,和脱氧核糖核酸(DNA),而网络的形成是由先天免疫系统对抗感染(223年]。因此,中性粒细胞在人体中扮演重要角色的先天免疫防御通过迁移到炎症部位和控制微生物感染通过吞噬作用、脱粒、成形网,和分泌抗菌物质。然而,没有结论性的证据表明,自噬是参与网络的形成。Germic等人表示,由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞胞外陷阱的形成不是依赖Atg5调控自噬,小鼠Atg5敲除嗜酸性粒细胞,中性粒细胞展览正常细胞外陷阱(ET)形成224年]。利用人类和小鼠中性粒细胞,进一步的调查表明,净形成明显阻塞与第三类预处理后PI3K抑制剂如3-methyladenine (3-MA)和渥曼青霉素。相反,bafilomycin A1和氯喹(CQ),所谓的自噬抑制剂,对净形成没有影响,这表明autophagy-independent作用Atg5净形成(224年]。综上所述,这幅画仍不清楚自噬是否确实是参与网络的形成。
在嗜中性粒细胞生成和脱粒,自噬中性粒细胞颗粒分泌中起着重要的作用,而且其脱粒(图3)[225年]。例如,Atg5有缺陷的小鼠显示从中小颗粒最小脱粒。测试是否Atg5具有autophagy-independent作用在中性粒细胞脱粒,巴塔查里亚等人的生成Atg5从骨髓细胞缺乏的小鼠模型,导致减少了初级的脱粒,二级和三级颗粒从骨髓中性粒细胞(bmn) [225年]。尽管myeloid-specific自噬缺陷导致循环中性粒细胞数量增加和炎症后续招聘网站,这些中性粒细胞无法有效地调节炎症由于减少效应函数。与许多生物现象,还有很多东西要学习抑制自噬中性粒细胞脱颗粒的后果。Atg5删除从小鼠骨髓细胞加速了中性粒细胞分化过程和骨髓内中性粒细胞前体细胞的增殖,最终导致中性粒细胞的积累在骨髓、血液、脾和淋巴结226年]。此外,Atg7 -有缺陷的小鼠表现出受损的线粒体呼吸,过多的糖酵解,ATP生产,减少和缺陷lipophagy在中性粒细胞分化。然而,确切的途径lipophagy定向到自噬的机器需要进一步调查。
3.5.2。自噬在嗜酸性粒细胞生源论
类似于中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞也源自骨髓粒细胞,但发生在相对较低的数字在人类外周血。应对炎症引起嗜酸性粒细胞的成熟骨髓,然后导致发炎组织的迁移和活化。与中性粒细胞,它基本上仍未知的自噬调节嗜酸性粒细胞造血作用和功能,因为嗜酸性粒细胞是罕见的和缺乏研究。在先天免疫反应,没有缺陷的形成嗜酸性粒细胞胞外陷阱(缺钱)观察Atg5基因敲除小鼠嗜酸性粒细胞或autophagy-deficient人类嗜酸性粒细胞(图3)[224年]。然而,雷帕霉素有效抑制嗜酸性粒细胞分化通过阻断mTORC1和显著减少嗜酸性粒细胞计数外周血和骨髓(227年]。令人惊讶的是,一个嗜酸性粒细胞数量的增加lineage-committed祖细胞观察雷帕霉素抑制后的骨髓嗜酸性粒细胞分化。同一组还发现嗜酸性粒细胞增加lineage-committed在小鼠骨髓祖细胞特异性删除mTOR [228年]。
然而,他们LysM-cre老鼠老鼠是有问题的,因为这个团队使用应变抑制mTOR表达式中嗜酸性粒细胞,通常用于确定中性粒细胞,巨噬细胞、树突细胞数量,但不是嗜酸性粒细胞。总的来说,这两项研究表明,mTOR调节嗜酸性粒细胞分化以不同的方式,可能是因为mTORC1 mTORC2可能具有不同的功能。到目前为止,自噬还没有被报道参与嗜碱细胞造血作用。
3.5.3。自噬在肥大细胞功能和脱粒
肥大细胞(mc) granule-containing免疫细胞中发现几乎所有的血管组织和促进抗感染保护先天免疫的一代。此外,激活MCs调节适应性免疫反应通过影响淋巴结组成(229年]。尽管如此,很少有人了解如何自噬对MC的功能。据报道,在充足的营养供给,骨骨髓来源肥大细胞(BMMCs)展览自噬流量,和发现LC3-II分泌颗粒(230年]。当Atg7从BMMCs删除,脱粒已经严重受损,但细胞因子的生产不受影响,这表明自噬可能不是必不可少的肥大细胞分化,但关键的脱粒。
3.5.4。自噬在单核细胞和巨噬细胞分化
单核细胞是来源于白细胞的骨头或白细胞,血液循环,并从血液中迁移到组织,单核细胞终末分化成巨噬细胞和树突细胞(231年]。这种免疫细胞参与各种细胞因子诱导和抗原表达而赋予先天免疫和组织内稳态232年),而巨噬细胞是多方面的先天免疫吞噬细胞,作为一线主机防御细胞内病原体入侵安装通过吞噬作用促炎反应,释放细胞因子,修复受损组织233年]。一项研究报道,集落刺激因子- 1 (CSF-1)或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)诱发自噬是至关重要的,适当的人类和小鼠单核细胞(巨噬细胞分化234年]。此外,微分信号阻止ATG5乳沟和激活c-Jun n端激酶(物)释放Beclin1 bcl - 2,这两个自噬起始的至关重要。自从Beclin1击倒和自噬抑制剂包括3-MA和CQ引起细胞凋亡通过激活半胱天冬酶和防止分化和细胞因子的生产,因此,自噬是至关重要的过渡从单核细胞凋亡分化(图3)。2020年,王等人报道,小鼠骨髓特异性删除beclin1和Fip200诱导缺陷淋巴和骨髓细胞内稳态和受损的巨噬细胞分化206年]。相反,切除其他核心包括自噬基因Atg5,Atg7,Atg14,Atg16l1从小鼠巨噬细胞显示中度到重度的水平易受病原体感染和细菌的负担。确定所有这些基因的自噬活动,退化p62蛋白质和lipidation LC3的测量。集体,似乎某些自噬基因,但不是全部,有一个关键的角色在维持免疫tissue-resident巨噬细胞内静止。循环单核细胞来源于CMPs可以生成巨噬细胞和树突细胞在组织通过细胞分化[235年]。然而,详细的研究和分子事件尚未阐明。相比之下,小鼠单核细胞和巨噬细胞缺乏Atg5更有可能感染细胞内病原体,这表明Atg5表达这样的吞噬细胞支持细胞内病原体耐药性(236年]。然而,在这项研究中,经典的自噬小体在溶酶体融合时间和失踪Atg5端依赖细胞内病原体,这表明一个古典autophagy-independent作用Atg5在细胞内的膜动力学。同样,骨髓lineage-specificAtg7缺陷小鼠的巨噬细胞显示增加细菌感染时吸收积累p62水平结核分枝杆菌(237年]。是自噬可能有的扮演类似的角色在单核细胞/巨噬细胞和粒细胞起源于造血,虽然在血液单核细胞和巨噬细胞自噬的直接机械的见解仍知之甚少。
3.5.5。自噬在树突状细胞的免疫反应
树突状细胞(dc)是一种特殊的抗原呈递细胞,来源于肝星状细胞,进而分化成CMPs CLPs后续。DCs通过捕获抗原的外围组织,然后转移到淋巴器官免疫力。另一方面,DCs源自CLP起源和存在于淋巴结T细胞和胸腺髓质发起免疫耐受和T细胞免疫(238年]。如前所述,自噬机械是用来交付致病性细胞器与溶酶体,自噬体及其后续融合相信货物交付给T辅助细胞溶酶体降解的主要组织相容性复合体(MHC)二类分子调节适应性免疫反应(239年]。李等人表明,小鼠Atg5缺乏DCs展出CD4受损+t细胞启动和快速病毒感染(240年]。Atg5还缺乏DCs显示突出的缺陷在吞噬抗原MHC ii级分子和phagosome-to-lysosome融合处理。以前,它一直表示,胞质受体可能被病原体激活,然后引发自噬。因此,Atg16l1自噬诱导细菌激活的传感器被称为nucleotide-binding寡聚化域1 (NOD1)和NOD2 [241年]。库尼等人证明了DCs与克罗恩病表达NOD2或个人Atg16l1风险变异在自噬诱导显示异常,抗原的演讲中,贩卖和细菌(242年]。自噬激活激酶Ulk1在线粒体质量控制中起着至关重要的作用在骨骨髓来源DCs (BMDCs)。老鼠缺乏Ulk1在BMDCs增加了受损的线粒体质量积累并通过caspase-1激活细胞死亡(243年]。此外,BMDC细胞因子反应是依赖Beclin1自噬。BMDCs感染了甲型H1N1流感,缺乏Beclin1检测到较低水平的炎症细胞因子反应(244年]。因此,能够促进DC免疫原性诱导自噬是一种新型的疫苗接种战略。
3.5.6。自噬在维护Megakaryopoiesis和血栓形成
一些人类疾病与缺乏自噬相关,而他们最近才在血小板功能的探讨。Thrombocytes或血小板无色,小,细胞碎片在血液中流动,产生的巨核细胞祖细胞(MPs),立即回应血管损伤,形成凝血,防止出血,和帮助止血245年]。据报道,人类和小鼠血小板休息展览范围广泛的自噬蛋白包括ULK1 FIP200, ATG3, ATG5, Beclin1, ATG7, LC3-II, ATG12, ATG14, VPS15, VPS34, UVRAG [246年]。自噬在休息血小板持续活跃,而血小板激活引发自噬,自噬流量,就是明证agonist-induced失去自噬标记LC3-II [247年]。巨核细胞和thrombocyte-specific消融Atg7表示LC3-II水平显著下降,有缺陷的血小板聚集,废除颗粒货物包装、受损的止血和血栓形成。同样,造血细胞缺乏Atg7表明缺乏LC3-II形成由于中断LC3 lipidation,这表明自噬的缺失。这导致线粒体质量积累检测线粒体超氧化物产量的增加和细胞周期紊乱Atg7−−/骨髓林−细胞,最终破坏megakaryopoiesis、巨核细胞分化和血栓形成,导致异常的血小板生产,长期出血,和阻碍止血(248年]。在另一项研究中,老鼠的巨核细胞/ platelet-lineage-specific消融Atg5导致受损的线粒体质量控制和扩大thrombocytes内线粒体质量和阻塞mitophagy [249年]。使用VPS34 -(空泡的蛋白分类34)缺陷小鼠,刘等人进一步表明VPS34- / -老鼠表现出受损mTOR信号和动脉血栓形成,显著降低血栓形成,改变基底的自噬水平休息血小板(213年]。总的来说,这些数据表明,血小板自噬,尤其是血小板mitophagy,对止血和血栓形成是至关重要的。
自噬也一直在研究无脊椎动物造血作用较小。果蝇的造血系统是一个很好的研究无脊椎动物造血作用的遗传模型。据报道,纯合子Atg6损失导致黑变病的血液细胞的质量果蝇,而无处不在的表达Atg6完全拯救血液肿瘤细胞的表型(250年]。黑变病的血细胞群众也观察到Atg7和Atg13突变果蝇。免疫组织化学分析用GFP抗体标记表明,纯合子Atg6突变体幼虫有作品中黑变病的质量确认造血细胞的来源,这些群众。
4所示。蛋白质表达谱的ATG造血细胞和aml
动态自噬的异化的本质使细胞维持自我更新能力,在压力条件下细胞内稳态,和生存。在人类中,ATG蛋白质表达差异在正常造血作用(图4)。Autophagy-activating激酶ULK1和其他核心ATG蛋白质如ATG6 ATG7, ATG13, FIP200自噬因素,和自噬受体蛋白质NBR1高度表达的多形核白细胞和很少表达mmp,通过欧洲议会议员和gmp。相反,自噬蛋白核心ATG5主要是表现在通过议员,单核细胞。自吞噬受体蛋白质SQMST1和肿瘤抑制以及一个重要macroautophagy调节器UVRAG明显表现在中性粒细胞,单核细胞,gmp和通过。然而,所有自噬蛋白在肝星状细胞的基底的水平都相对较低。
自噬的作用在各种类型的癌症已经进行了广泛的研究。然而,自噬和造血系统恶性肿瘤之间的关系仍然是有争议的。Autophagy-related蛋白质如ULK1 ATG3、ATG5 ATG13, ATG14明显表达各种急性髓系白血病时比较明显的表达芯片分析ATG蛋白质从人类AML样本与人类正常的造血作用。然而,ATG蛋白质表达谱的AML样品是矛盾的。例如,金等人报道ULK1人类AML细胞株的表达较低(251年),而黄等人表明显著更高层次的ULK1 FLT3-ITD-mutated AML细胞FLT3-wild-type AML细胞相比,最终表明,抑制ULK1 - itd AML细胞可能是一个有前途的治疗方法对FLT3-ITD-mutated AML [252年]。类似于后来的研究中,它已被证明Atg7可拆卸的AML患者的样本在化疗后延长总生存(95年]。因此,化学敏感性增加减少Atg7可能是一个潜在的策略来改善治疗AML的结果。金等人也发现显著降低ATG5表达水平在AML样本。相比之下,最近的一项研究发现,一个埃及队列与新诊断急性淋巴细胞白血病(ALL) ATG5表达水平明显增加(253年]。此外,刘等人建议Atg5端依赖自噬可能导致引起的小鼠AML MLL-AF9融合发展的致癌基因,造成t(9。11)(第22位;q23处)易位254年]。
然而,研究人员提出了一个Beclin1 autophagy-dependent但ATG5 autophagy-independent作用小鼠慢性粒细胞白血病(CML)模型,而Beclin1击倒,但不是Atg5消融,导致减少白血病负担和更高的存活率有针对性的老鼠255年]。总的来说,自噬扮演双重角色根据血液恶性肿瘤。然而,还需要更多的研究来阐明自噬和血液恶性肿瘤之间的关系。
5。当前的挑战和未来的观点
自噬中扮演着一个关键的角色在造血系统通过调节肝星状细胞的自我更新、分化、和发展淋巴和髓系祖细胞及其前体细胞在细胞因子信号(256年- - - - - -258年]。几项研究表明,删除atg FIP200等ATG5, ATG7减少肝星状细胞的数量和减少正常肝星状细胞的重组能力(167年,259年]。此外,ATG7或FIP200 HSC不足导致骨髓异常扩张,伴随着活性氧积累和基因组不稳定,造成发展的积极的表型在造血系统类似于贫血,淋巴细胞减少,脾肿大。此外,无处不在的核心自噬基因的删除(s)在活的有机体内小鼠模型导致embryonically和新生地致命的表型(260年- - - - - -263年]。为了避免这种胚胎生殖系和新生儿死亡率,克服与改变相关的副作用在无处不在的基因敲除、基因功能的其他组织的修复基因中断策略开发研究特定基因的功能。研究特定造血细胞中自噬类型或lineage-specific方式将使我们能够确定不同的实际功能ATG在造血系统。然而,这样的策略可能是很难适用于人类由于自噬调控基因的分子复杂性和伦理问题。因此,先前的研究已经完成使用细胞株和动物模型平台。作为一种替代方法,骨髓移植策略已经利用生成造血特异性基因敲除的动物。到目前为止,Atg5,Atg7,Beclin1自噬基因是研究最多的关于血液生理和病理学,而其他核心自噬基因等Ulk1,Atg3,Atg9,Atg10,Atg12,Atg13,Atg18,Atg101需要进一步调查。此外,自噬受损之间的直接机械的见解,ROS,和线粒体质量部分缺乏积累,可能由于广泛使用的非透明的性质在活的有机体内小鼠模型。为了克服小鼠模型的非透明的性质,引入的在活的有机体内斑马鱼模型的光学透明度,高生育率,商用亚细胞的荧光染料,和无处不在的修复GFP: Lc3-expressing转基因线延时在活的有机体内live-imaging技术已经极大地缓解技术垮台和齿轮传动的实验结果监控动态自噬在造血发育,分化,和血液恶性肿瘤。
自噬参与复杂的分子信号通路;尽管大量研究表明,自噬促进细胞存活率和细胞死亡,这些研究还无法回答关于自噬的两个函数的基本问题。此外,自噬在分子水平上了解甚少,肿瘤遗传学、组织类型、影响其特定功能和疾病状态。进一步的研究应该针对了解自噬在细胞的生存和死亡中的作用和地位,明确自噬是否直接导致细胞死亡和细胞生存还是这样的自噬细胞微环境的变化是次要的。因此,它也需要确定自噬的结果或导致细胞代谢过程的变化。更有可能是耐药可能发生由于白血病细胞中自噬激活药物引起的细胞凋亡如果自噬作为次要的变化。
免疫细胞的活化和分化也受到自噬,而这些免疫细胞的功能是由他们的新陈代谢。因此,它将有利于研究肿瘤免疫细胞代谢和主机自噬发展小说anti-AML疗法。我们知道,自噬回收对生存至关重要,新陈代谢,AML细胞和正常运转,但同样适用于其他白血病吗?自噬在主机负责促进白血病细胞增长,如果是这样的话,它是如何工作的呢?如何测量人体组织的自噬流量吗?哪些步骤应该有针对性的在自噬通路抑制剂的发展吗?然而,药物调节自噬正在研究治疗白血病。靶向治疗的一个关键特性是选择性诱导白血病细胞的自噬。在这种情况下,一个更好的起点是研究自噬在缺氧条件下。也是AML爆炸形成的挑战,以确定哪些阶段需要保护肿瘤细胞自噬和澄清在AML的不同阶段如何自噬功能。 Therefore, it is necessary to investigate specific pathways that activate autophagy in AMLs and other associated cellular processes including apoptosis and cell differentiation to identify targeted treatments and reverse AML cell growth. Recent advances have led to the development of more potent and specific lysosome inhibitors than chloroquine to develop a wide combination of different therapies, such as concanamycin A, which prevents the acidification of lysosomes and endosomes by inhibiting V-ATPase; pepstatin A, which inhibits cathepsins D and E; and E64d, which inhibits cathepsins B, H, and L [264年]。然而,自噬体形成和预防货物封存不受影响的自噬小体降解溶酶体抑制剂。例如,Mitophagy移除受损的线粒体,防止氧化应激和细胞凋亡的激活。溶酶体抑制剂,尽管如此,可能不会有效地降低线粒体的速度由自噬小体隔离,这可能会限制对AML影响药物的疗效是依赖mitophagy。因此,就可以选择何种水平的自噬通路抑制仍然是一个悬而未决的问题。如果后面的步骤,如溶酶体,就会受到抑制,其他代谢清除途径也可能被阻塞,也被证明是对肿瘤细胞的新陈代谢和成长至关重要。也有可能为肿瘤细胞成为有毒的聚合改用自噬小体的后期自噬途径是有针对性的。另外,抑制自噬在早期阶段,如噬菌体参与自噬小体生物起源,将导致受损的线粒体和有毒蛋白质总量的增加,这将不再包含由自噬小体,导致肿瘤细胞持续的接触到这些有毒的侮辱。然而,可以取得更好的结果在这种情况下药物阻断自噬的初始阶段,如ULK1抑制剂(MRT68921)和VPS34抑制剂(PIK-III或SAR405) (265年- - - - - -267年]。此外,重要的是要确定具体的自噬通路是否可以目标或者目标一般macroautophagy通路就足够了。它可能会提高治疗效果,减少毒性选择性自噬的针对特定货物适配器。因此,开发更多的选择性和强大的自噬/溶酶体途径抑制剂在不同级别将促进临床验证研究。总的来说,一个具体的知识和完全理解复杂的自噬网络将帮助我们更好地开发更精确autophagy-modulating治疗和评估患者将受益于这样的治疗。
基底的孤立肝星状细胞自噬可以监控AML患者的血。然而,是极具挑战性的研究自噬在生物体,尤其是在病人,尽管体外研究自噬流量的方法。因此,还需要进一步的研究来开发可靠和新方法来量化患者样本中自噬流量调整治疗自噬通路和更好的目标。病人细胞的转录组和蛋白质组分析可以提供宝贵的见解如何治疗影响自噬基因表达和表达如何预测病人的存活率。利用RNA序列,一个创新的转录组分析方法,它有可能预测这些细胞是否发生自噬激活。仍有可能在未来发展新的治疗方法通过调查货物受体和选择性自噬。越来越多的证据表明,自噬抑制正常组织没有司机致癌基因突变不会引起白血病进展完全入侵AML等阶段。由于这些以前的忧虑,自噬抑制研究只关注AML;然而,新的发现表明,自噬抑制可能是至关重要的早期血液癌症,转移的预防或白血病的预防最初来自发展中。相信针对肿瘤或主机AML自噬是一个重要的治疗策略,因为两者都参与了疾病的发展。 While autophagy plays an important role in AML, there is still a need to fully understand its mechanisms across AML subtypes and treatment options.
6。结束语
自噬在造血作用已成为一个有趣的话题和相关AML等恶性肿瘤。在整个审查中,我们总结了不同形式的自噬和讨论了hematopoietic-lineage-specific角色不同的监管机构自噬。自血祖细胞和体细胞来源于肝星状细胞,针对治疗AML肝星状细胞可能是一个更好的方法。此外,自噬抑制剂在临床的设置也可以成功地用于治疗AML患者通过使用新开发的药物输送系统。然而,在AML治疗应考虑引入自噬调节器的他们可能导致的潜在毒性肝星状细胞,即使在恶性表型的进展。为了克服这种潜在的毒性,自噬调节器需要进一步研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
本研究的基础和实验研究是由香港理工大学,香港。已经出版的手稿包含部分Kazi Md Mahmudul哈桑的博士论文题为“Ulk1b-Regulated自噬在斑马鱼的造血的作用”,在国际会议”等11所示th2020年欧洲斑马鱼会议”、“梯形eSymposia自噬:机制和疾病2020”,和“细胞生物2020 Virtual-A虚拟ASCB / EMBO会议”。