文摘
N6-Methyladenosine (m6)是最丰富的RNA修改在真核生物中,表观遗传调节RNA代谢(出口、稳定、翻译、和衰变)在细胞活动的变化作家,橡皮擦,和读者,最终影响人类生活或疾病过程。炎症反应在各种疾病感染和损伤,并因此吸引了大量关注。目前,大量的证据表明,m6在炎症中起着至关重要的作用。在本文中,我们专注于m的机制6在炎症性自身免疫性疾病,代谢紊乱,心脑血管疾病,癌症,和pathogen-induced炎症,以及它可能作为临床诊断和治疗的目标。
1。介绍
随着RNA修改映射技术,数以百计的修改中发现了RNA,综上所述,代表转录后的监管机制。负责调节基因RNA修改翻译精确和详细的时空的方式。其中,重要的注意力一直集中在甲基化改性。N6-Methyladenosine (m6)化学修改涉及增加额外的甲基腺苷酸6-position N原子(即在一个特定的序列。,RRACH),他们被广泛发现分布在mRNA和ncRNA1]。米6是最丰富的RNA修改在哺乳动物细胞(2- - - - - -4]。据估计,大约0.1% -0.4%的腺苷RNA携带一个m6修改,每个记录通常包含一至三米6修改后的网站(4]。此外,m的核苷酸片段产生的退化6修改后的RNA也有一定的信号效应,可以激活免疫反应(5]。以上,可以得出结论,m6在调节中扮演重要角色的所有细胞生物过程。此外,米6一个参与坏死、凋亡和自噬在细胞,最终可导致炎症的发展(6]。
炎症是一把双刃剑,在各种疾病很常见7,8];一方面,抗感染或炎症组织损伤(9,10),另一方面,它可能成为过度,导致自体损伤(11]。最近关于自身免疫性疾病的广泛研究,代谢疾病,心脑血管疾病,甚至癌症表明炎症对这些疾病(12- - - - - -15]。此外,米6有至关重要的作用在调节炎症(16- - - - - -19]。最近的研究探索m之间的关系6和炎症导致了小说的见解。在这次审查中,我们总结的机制6在一些炎性疾病,以及它可能的作用从表观遗传学的角度探索新的治疗方法。
2。N的概述6-Methyladenosine (m6一)
甲基化酶的参与(作家),demethylases(橡皮擦),和读者蛋白质(读者)是必需的6甲基化。甲基添加或删除的作家或橡皮擦来调节RNA甲基化。读者意识到在甲基化改变,然后在RNA稳定发挥监管职能,腐烂,翻译,和核输出(图1)。最后,米6影响细胞的生活和影响疾病的发生和发展。
2.1。作家
N6-Methyladenosine甲基化腺苷修改的高度保守的RNA甲基转移酶复合体,包括METTL3 METTL14, WTAP, RBM15, KIAA1429 METTL16, ZC3H13。METTL3和METTL14包含SAM-binding图案和形成稳定的形成3,20.]。METTL3作为催化亚基,而METTL14承认RNA基质(21]。同时,WTAP和KIAA1429负责复杂的形成,和RBM15参与最初的招聘的复杂目标站点的信使rna (22]。密集的研究m6进行了,更多的新颖的甲基化酶被发现,比如ZC3H13 METTL16。最近的研究表明,ZC3H13桥梁之间的差距寡核苷酸适配子RBM15和WTAP23],METTL16是一个活跃的m6甲基转移酶在人类细胞,主要混入甲基核内小rna和内含子站点在pre-mRNA [24]。此外,两个独立的研究发现rRNA也是m6一个修改。METTL5-TRMT112复杂负责人类18 s rRNA m6一个修改25),而ZCCHC4参与修改28 s rRNA [26]。
2.2。橡皮擦
N6-Methyladenosine甲基化逆转被发现主要由两个demethylases, FTO ALKBH5。FTO最初发现与肥胖有关,是第一个6demethylase被发现在体外,在2011年初(27]。从力学上看,FTO首先氧化m6一个中间体N6-hydroxymethyladenosine(嗯6一个),然后转化为N6-formyladenosine (f6),最后,为腺苷酸(28]。然而,据报道,FTO不仅可以去除6甲基化也反向m6修改和更高的效率(29日]。这个角色的FTO确认后不久,第二个哺乳动物6demethylase ALKBH5,被确定(30.]。不像FTO, ALKBH5直接转换6腺苷逆反应和没有中间体(31日]。有趣的是,FTO和ALKBH5都是铁2 +和α-ketoglutarate-dependent加双氧酶,属于ALKBH家庭;有人建议,ALKBH家庭蛋白质或其他蛋白质具有类似结构参与脱甲基作用过程,导致更多的多样化意味着调控m6甲基化。随着结构生物学的发展,可能会有许多demethylases仍然等待被发现。
2.3。读者
m6读者蛋白质分子功能的一个主要参与者,主要包括从技术上说,云天化蛋白质的家人,IGF2BPs, eIF3 hnRNPs, Prrc2a。不同的读者蛋白质在细胞中分布在不同的位置。核米6一个读者包括YTHDC1和hnRNPs。胞质米6读者包括YTHDF1/2/3、YTHDC2 IGF2BP1/2/3。YTHDC1新兵剪接因子SRSF3调节mRNA的拼接32),以及影响核输出,具体记录的衰变(33),和非编码rna介导的基因沉默34]。hnRNPA2B1和hnRNPC也主要读者蛋白质在细胞核中。hnRNPA2B1监管pre-mRNA拼接和促进初级microrna的处理(35),而hnRNPC仅影响pre-mRNA拼接(36,37]。此外,有研究表明,hnRNPG也可能是读者m的蛋白质6(38),这需要进一步证实。YTHDC2主要影响信使核糖核酸的翻译效率(39]。YTHDF1提高翻译效率通过招募翻译起始因子在海拉细胞21,32]。然而,绑定YTHDF2信使rna信使rna降解加速(40]。YTHDF3调节的翻译或衰变mRNA取决于它与YTHDF1或YTHDF2 [21]。IGF2BPs增强mRNA稳定和翻译(41]。有趣的是,IGF2BPs还能与ncRNA [42),但监管机制需要进一步研究[35]。
此外,eIF3 [43]和Prrc2a [44)读者也非常重要。ELAVL1 [45]和G3BPs [46)被发现击退m的绑定6稳定的mRNA的腺苷,可能现在更有趣的竞争功能6一个阅读的过程。
3所示。炎症
炎症是人体和动物体内的各种生理和病理过程。通常情况下,炎症是autoadaptive反应引发的感染或组织损伤(47,48]。此外,新的跨学科的学科如“免疫代谢”已经出现。
3.1。炎症启动
根据起源的炎症,炎症物质可分为两类:外源抗病诱导剂和内源性诱导物。外源抗病诱导剂主要包括生物、物理和化学因素,而内生抗病诱导剂主要指自身抗体,从而诱导I-IV自身免疫,导致不同程度的炎症。这反过来会导致炎症介质的激活。
炎症介质是分子在炎症发挥重要的监管作用,他们主要是来自血管和细胞。Cytogenic炎症介质主要包括血管活性的胺,花生四烯酸代谢物,白细胞产品,细胞因子和血小板激活。Plasma-derived炎症介质主要包括细胞分裂素、补充、凝血系统。
一般来说,可以分为急性或慢性炎症的基础上的炎症。炎症的程度根据不同疾病阶段。例如,从一开始是慢性炎症在某些疾病如动脉粥样硬化(49,肥胖50),和癌症(51]。然而,急性和慢性炎症也可以共存,这意味着炎症不断重复和恢复是困难的,比如在类风湿性关节炎(RA)的情况下,多发性硬化症(MS),炎症性肠病(IBD)。不幸的是,这些疾病的机制尚不清楚(51),但炎症促进他们的发展。通过增加炎症的研究,人们试图解开其背后的分子机制。
3.2。典型的炎症信号通路
异常炎症反应被认为是人类疾病的关键因素。il - 6是一种多向性的促炎细胞因子,这是一个重要的模块从急性期过渡到炎症的慢性阶段。有趣的是,il - 6 / IL-6R gp130由hexameric复杂和激活三个基本包括MAPK信号通路,JAK / STAT3和PI3K [52)(图2)。这些通路与肿瘤密切相关,多发性硬化症、风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、阿尔茨海默氏症。在路线1中,木菠萝激活Ras /英国皇家空军,随后导致hyperphosphorylation MAPK。在路线2,木菠萝诱发本身和激活STAT3磷酸化。路线3是PI3K / PKB / AKT通路,导致NF -的激活κb .最后,多种炎症因素由靶细胞合成,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β,不,后卫,il - 6,拥堵的引发,9,53),导致严重的组织损伤。
4所示。米的作用6在炎症性疾病
N6-Methyladenosine调节炎症相关的mrna的表达以及ncRNA,从而最终调节炎性疾病。最近的研究表明,m6与炎症密切相关(表1)。
4.1。炎症性自身免疫性疾病
以下4.4.1。多发性硬化症
多发性硬化(MS)是一种慢性炎症的神经紊乱,包括脱髓鞘和神经退化。典型病理变化在涉及分散女士和分布式脱髓鞘斑块perivenular周围炎性损伤,伴有胶质纤维化和轴突损伤。有一个广泛的炎性浸润,主要包括T细胞(主要是MHC类1限制CD8 + T细胞)和B细胞和少突细胞和巨噬细胞周围病变的核心(54]。
最近,研究表明m的修改6脑脊液的甲基化,包括多发性硬化的发展。据报道,病人患有女士通常有更高的m6甲基化酶表达(55]。此外,m6和炎症相关的信使rna表达水平的患者复发汇款多发性硬化症(名RRMS)明显高于那些进展型多发性硬化症(PMS) [56]。探讨m的角色6一个神经细胞,徐et al。57]发现敲门的少突胶质细胞导致hypomethylation METTL14 mRNA转录因子,生长因子,组蛋白修饰符。这扰乱了正常的成熟和少突胶质细胞的分化,导致异常剪接大量的记录,大大丰富了在一些炎症信号通路,比如PI3K / AKT / mTOR ERK / MAPK、igf - 1,切口,WNT信号通路57)(图3(a))。
4.1.2。炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)的特点是过敏性慢性炎症,通常与多种因素有关,如食物、环境和遗传58),包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD) [59]。
许多研究表明m之间的关联6和粘膜免疫微环境(16];因此,学者们推测,m6炎症性肠病发挥了至关重要的作用。通过测试CRC的临床样本,研究人员发现,METTL3通过促进细胞增殖的抑制SOCS2 [60)和稳定CCNE1 m6依赖的方式(61年]。同时,METTL14是必不可少的结肠上皮细胞通过抑制细胞凋亡的NF -κB通路(62年]。缺乏METTL14 T细胞已被证明导致小鼠自发结肠炎和伴随着严重的炎性细胞浸润63年]。因此,细胞增殖异常、慢性炎症和凋亡过程发生在肠道细胞甲基化在哪里观察,这可能会进一步加剧炎症性肠病。此外,YTHDF1促进TRAF6[的表达64年],YTHDF1淘汰赛强烈抑制WNT-driven再生和肿瘤发生65年,66年]。
最近,一个全面的分析6在炎症性肠病。IGF2BP2、HNRNPA2B1 ZCCHC4, EIF3I显示显著不同的表达模式在IBD患者结肠活检样本(67年]。Sebastian-delaCruz et al。68年)预测,米6也调节与炎症性肠病相关的基因,如UBE2L3和克罗恩氏病和TCF19 SLC22A4 C6orf47, SNAPC4溃疡性结肠炎。高表达的6一个相关的表型的基因,如H2AFZ,往往伴随着更高的M1巨噬细胞丰度,M0巨噬细胞,天真的B细胞在炎症性肠病病人。本研究指导药物选择的方向6提供想法和改善反应anti-TNF治疗(16]。然而,实验证实的诊断意义或治疗价值6调节基因在IBD缺乏,仍需要进一步的研究(图3(b))。
4.1.3。系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的多系统炎症性自身免疫性疾病(69年]。通常,狼疮肾炎(LN)是最常见的一种严重的器官系统性红斑狼疮的表现,这是与高死亡率(70年]。神经精神狼疮(NPSLE)发生在系统性红斑狼疮患者的40 - 90%,和小胶质细胞的损伤可能是主要的受损细胞(71年- - - - - -73年]。实际上,NPSLE是系统性红斑狼疮的发病人群主要来源,及其死亡率仅次于LN。
单细胞转录组分析表明小胶质细胞在小鼠表现出upregulation多种炎性基因,m6一个扮演重要的角色74年]。探讨m6系统性红斑狼疮细胞损伤机制,研究人员发现,METTL3是一位重要的作家,促进LPS-induced通过TRAF6 / NF -小胶质细胞炎症κB通路(75年]。此外,METTL3已经发现调节角膜细胞损伤的修复(76年),而METTL14加剧肾上皮细胞损伤的进展表达下调Sirt1 [77年]。米6系统性红斑狼疮的应该是保护因素。其他研究还证实,METTL3的表达水平,METTL14, WTAP, FTO, ALKBH5, YTHDF3系统性红斑狼疮患者显著下调(78年,79年]。Downregulation ALKBH5的外周血可能与系统性红斑狼疮的发病机制有关,科学家们观察到很强的相关性之间ALKBH5表达式和患者自身抗体水平以及临床特征(78年]。
研究表明,YTHDF1调节KCNH6 m6依赖的方式和影响从肺成纤维细胞转变为myofibroblasts [80年]。YTHDF2调节CircGARS-miR-19a-TNFAIP3轴通过海绵机制,介导免疫激活的NF -κB并最终促进系统性红斑狼疮发展(81年]。IGFBP3是一个重要的系统性红斑狼疮疾病的生物标记,它可能间接抑制免疫反应降低T细胞和B细胞活动的规定,从而达到治疗效果(82年]。有趣的是,这些研究可能提供初步证据以表观遗传的观点来看,在系统性红斑狼疮靶向治疗,但仍有迫切需要更详细的报告明确证据支持目标的m6在系统性红斑狼疮治疗(图3(c))。
4.1.4。类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种全身性疾病主要由滑膜炎症,导致滑膜炎、滑膜肥大,骨和软骨的破坏(83年]。最终疾病进展导致multiorgan炎性损伤,影响皮肤、肺、心脏、眼睛和/或(83年- - - - - -85年)病程的发展。然而,风湿性关节炎的机制仍不清楚,多数研究人员认为,这种自身免疫性疾病的表观遗传和遗传因素。
基于单细胞测序和机器学习方法,一些研究人员已经确定了neuropeptide-related分子在RA与关键监管活动,他们认为和差别METTL3对这些IGF2BP2 upregulation加剧RA通过GHR NPR2 [19]。METTL3击倒减少细胞凋亡的比例,通过NF -κB通路,炎症因子的表达在软骨细胞所诱导il - 1β(86年]。此外,最近的研究表明,减少ALKBH5 FTO, YTHDF2可能是关键风险因素的患者患有风湿性关节炎(87年]。此外,米6修改后的非编码RNA还可以调节软骨细胞的炎症反应,例如,lncRNA_AC008加速恶化的炎性损伤软骨细胞通过mir - 328 - 3 - p aqp1 / t形十字章轴FTO[的监管下88年]。另一个重要基因、BCL2调节软骨细胞的凋亡和自噬YTHDF1-dependent地(89年]。
有趣的是,Sarsasapogenin作为一个代表传统医学抗炎,作用于m6methylation-modified基因TGM2滑膜组织,免疫微环境的调节细胞周期,减少细胞凋亡,可有效缓解风湿性关节炎疾病的发展(90年]。然而,作为全球自身免疫性疾病,尚无明确的解释实际的类风湿性关节炎的机制。希望研究m6一个可以为我们提供新的研究这种疾病(图的方向3(d))。
4.2。炎症代谢紊乱
4.2.1。准备非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是慢性肝脏疾病最常见的原因之一,约25%的全球流行(91年]。机械,非酒精性脂肪肝通常是伴随着炎症和肝纤维化(92年),在严重的情况下发展到肝癌。
METTL3调节肝细胞倍性,全球hypomethylation METTL3淘汰的结果,从而导致一系列的病理特征与非酒精性脂肪肝(如肝细胞膨胀,microsteatosis,多态核,和DNA损伤)(93年]。击出METTL3可以有效地抑制mTOR和NF -κB信号通路,减轻小鼠的非酒精性脂肪肝和炎症(94年]。此外,METTL3和METTL14已经被证明能够影响甘油三酯和胆固醇生产和脂滴积累通过交流和SCD1体外(95年]。
由于非酒精性脂肪肝和脂质代谢息息相关,FTO在非酒精性脂肪肝的研究,也吸引了关注,减少线粒体丰富和促进肝细胞内脂肪堆积,这是hypomethylated [96年]。最近的研究探索通过FASN FTO-regulated肝脂质生产。击倒的FTO FASN的表达减少,抑制脂肪从头合成,从而导致缺乏脂质积累和诱导细胞凋亡97年]。Hypermethylated卢比孔河mRNA表达受YTHDF1,增加其稳定性,最终与自噬在肝脏被抑制,导致积累脂滴(98年]。YTHDF2结合PPARα,导致在昼夜节律改变,和mRNA稳定是介导调节脂质代谢99年)(图3(e))。
4.2.2。肥胖
维持体内平衡是至关重要的人体生命活动的正确操作,和广泛的炎症和压力扰动发生时,身体的新陈代谢。在肥胖,多余的脂肪组织可以分泌更多的发病,如瘦素和白介素。多余的白介素促进脂肪组织的免疫细胞的渗透,导致慢性低度炎症,促进胰岛素抵抗[One hundred.,101年]。
在最近的一项研究中,FTO的脱甲基活动被证明是必要的对preadipocyte分化(102年和脂肪代谢103年],FTO肥胖被确认为一个重要的桥梁和m6答:FTO减少脂肪细胞通过激活凋亡JAK2 / STAT3信号通路(104年]。Zfp217激活FTO通过与YTHDF2互动和保存脂肪分化(105年]。另一项研究表明,white-to-beige HIF1A脂肪转变促进由FTO[甲基化106年]。然而,一些研究人员报道,m6点,而不是m6是FTO的衬底。随着FTO表达增加,脂肪酸结合蛋白FABP2和FABP5失去了m6修改,他们的表达下调(107年]。最重要的是,描述FTO基因的作用大大有助于澄清m的机制6在肥胖。
更深入地研究肥胖,多米之间的关系6和肥胖已经被发现了。METTL3也被发现是一个重要的调节蛋白在肥胖108年]。最近的一项研究发现,通过JAK1 METTL3抑制脂肪细胞分化/ STAT5 / C / EBPβ通路(109年]。此外,WTAP和METTL14还发现了影响脂肪细胞的分化110年]。此外,两个snp METTL3被发现与身体质量指数(BMI),和两个snp在YTHDF3与基因表达有关17]。临床研究探讨姜黄素促进TRAF4 m6甲基化及其表达水平YTHDF1的调解下,最终促进PPARγ通过泛素蛋白酶降解途径,从而抑制脂肪生成(111年]。然而,复杂机制的细节6一个调节肥胖尚不清楚(图3(f))。
4.3。炎症心脑血管病
4.3.1。缺血性中风
缺血性中风(是)是其中最有害的心脑血管病。由于急性缺血脑组织、神经细胞hypoperfused,导致当地消耗氧气和葡萄糖的112年]。梗死区域经历死亡的神经细胞,在细胞凋亡和自噬的主要病理特征(113年- - - - - -115年]。
缺血的第一个念头是唯一的因素导致组织损伤。然而,通过广泛的审查情况下缺血性疾病,如肾缺血性中风和肾功能衰竭,科学家们逐渐发现,缺血再灌注损伤会导致更严重的组织损伤。伤害的来源主要是自由基和炎症。静脉重组组织纤溶酶原激活物物(rt-PA)目前证明治疗中风,但他们只是一个有限的三个小时内有效的开始(116年]。因此,迫切需要探索新的治疗方向。在一个m6transcriptome-wide地图MCAO的小鼠模型,17 lncRNAs 22 mrna甲基化和5 mrna 3 lncRNAs hypomethylation被发现。这些改变的功能6一个记录被发现主要富集在炎症、细胞凋亡和脑损伤(117年]。他们发现,炎性细胞因子(il - 1的表达β、il - 6、TNF -α和地震)和炎症酶(TRAF6和NF -κB)是调节小胶质细胞炎症METTL3的表达增加。同时,过度TRAF6-NF METTL3促进活化的-κ在m B通路6依赖的方式,它能抑制炎症(75年]。另一项研究表明,在I / R模型中,m6甲基化水平调节,在METTL3有显著差异,FTO, ALKBH5 [118年,119年]。在最近的一项研究中,一个氧葡萄糖剥夺/复氧(OGD / R)模型建立成功诱导神经细胞损伤,和表达Lnc-D63785 METTL3-dependent减少甲基化方式,导致mir - 422 a的积累,导致细胞凋亡的主要鼠神经元(120年]。另一项研究还显示,推倒ALKBH5会加重神经元损伤和demethylases ALKBH5 / FTO coregulate m6A脱甲基,导致神经元凋亡由bcl - 2 (118年]。因此,推测demethylase也在I / R损伤具有保护作用,在预防再灌注损伤(117年]。这为m的临床应用奠定了基础6一个修改。mir - 421 - 3 - p专门针对YTHDF1 p65抑制翻译,建议一个可能的角色6一个是121年]。有一个复杂的监管网络精确调节我们的循环系统基于m的广泛作用6甲基化(图3(g))。
4.3.2。动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(AS)发生由于胆固醇在血管壁的积累,和最近的研究表明,慢性炎症可能的真正原因(122年]。动脉分为三层,最里面的内膜主要是由胶原纤维、弹性纤维和少量平滑肌细胞。在稳态条件下,单层内皮不吸引白细胞的聚集,导致免疫激活。当炎症细胞因子或其他心血管危险因素存在,内皮细胞促进免疫细胞的粘附和诱发炎症(123年]。
HSP60及低密度脂蛋白作为抗原在疾病的发展,导致细胞免疫和体液免疫124年),而CD4+处理这些T细胞抗原(125年]。研究显示,METTL14 mir-19a目标mir-19a和促进治疗的成熟,促进动脉粥样硬化血管内皮细胞的增殖和入侵(126年]。甲基化可能是炎症的加重的危险因素。
是目前已知的最广泛的心血管疾病,和调查表明,其他慢性炎症疾病患者有更高的概率发展(127年]。最近,一项研究表明,ZFAS1与甲基化的表达增加的监管下METTL14 [128年),激活下游ADAM10 / RAB22A途径以表观遗传修饰的方式,并最终参与炎症过程的血管内皮细胞(129年]。事实上,很多报道显示,是由m6修改,主要是基于对内皮细胞炎症模型(126年,130年),巨噬细胞(131年,132年],平滑肌细胞(133年,134年]。虽然这些研究旨在模拟患者会发生什么变化,他们不能真正反映条件的患者。需要更多的临床研究来解释的表观遗传机制为发病机制(图3(h))。
5。米的作用6在炎症癌症微环境
癌症一直是医学界的难题。大量研究表明,炎性微环境与癌症恶化或抑制135年- - - - - -139年),和m6一个为临床诊断和治疗提供了新思路。在全球范围内,肝癌是最常见的致命的恶性肿瘤(140年]。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,是中国最常诊断致命的肿瘤类型(141年]。
在人类肝癌,USP48的表达下调,减少SIRT6的稳定性,导致肝癌的发生。最近的研究表明,METTL14参与USP48的稳定,从而阻碍肝癌肿瘤的发生(142年]。YTHDF2,阅读作为一种重要的蛋白质,是肝癌细胞显著下调,导致严重的炎症,血管重建和癌症转移。删除YTHDF2 il - 1的原因mRNA衰变β和HIF-2α。在使用一个HIF-2α抑制剂,作者发现肝癌抑制(143年]。此外,FTO还可以抑制肿瘤的生长,减少TED2 mRNA稳定(144年)(图4(a))。
最近,研究人员再次确认,il - 6的炎性微环境可以有效地构建体外肺腺癌肝转移,增加扩散转移,EMT肺腺癌的细胞(145年- - - - - -149年]。此外,作者发现全球RNA增加甲基化和METTL3激活YAP1 /而信号通路。另一项研究表明,高表达的YTHDF2和SUMO1经常显示肺腺癌的预后不良。Sumoylation YTHDF2可以增加其绑定到m的能力6修改后的mRNA表达下调目标基因的表达,最终诱发癌症(150年)(图4(b))。
癌症和炎症之间的关系并不是一个新概念,早在1863年,Verchow提出了假设癌症可能源自炎症(6]。研究已经证明,在炎症微环境(图4(c)),炎症因素如il - 1β和il - 6丰富(图4(d)),肿瘤细胞更容易扩散,转移和执行EMT (151年]。使用阿司匹林和非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)可以有效降低40 - 50%的几种类型的癌症风险,如结肠癌,这表明炎症在癌症进程的重要影响。对肿瘤免疫治疗炎性微环境对肿瘤有显著的疗效与激活的炎症通路,活跃的免疫细胞的渗透,以及缺乏矩阵组件(152年]。研究人员发现,作家和橡皮调节阅读protein-dependent方式恶性肿瘤,他们主要集中在炎症通路(152年,153年]。这为个性化治疗肿瘤提供了新的想法。例如,IFITM3,作为一种重要的先天免疫蛋白,可能与微生物群和m6答:与此同时,IFITM3与免疫调制剂呈正相关,肿瘤浸润免疫细胞(TIIC)和癌症免疫周期(154年]。
在诊所,化疗是一种常见的癌症治疗(图4(e))。无菌性炎症引起的化疗是一种严重的负面影响,而ALKBH5影响无菌性炎症的进展通过表皮的修改155年]。最重要的是,米6不仅扮演着一个重要的角色在癌症的发展也在控制的负面影响化疗。米6在癌症可能是一个重要的机制,并进一步表观遗传学研究癌症可能导致癌症治疗取得进一步的突破。此外,大量的临床前研究表明,m6针对治疗同步anti-PD1治疗已经显示出巨大的潜力。
6。米的作用6在Pathogen-Induced炎症
大量研究表明,m6一个在pathogen-induced炎症中扮演多种角色。METTL3吸引了越来越多的关注。过度的METTL3可以显著降低LPS-induced炎症巨噬细胞(156年]。METTL3损耗抑制YTHDF1——和YTHDF2-mediated退化NOD1 RIPK2,后来促进LPS-induced炎症反应(157年]。另一个研究表明LPS刺激导致upregulation YTHDF2,和击倒YTHDF2 MAP2K4的稳定性,提高了MAP4K4激活MAPK和NF -κB信号通路(131年]。
在鼠伤寒沙门氏菌感染,YTHDF2损耗提升H3K27me3脱甲基多种炎性细胞因子在MAPK和NF -κB信号通路,如il - 6和IL-12B,随后增强其转录(158年]。此外,细胞损伤引起的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌也已被证明是与m6差异表达基因改造,主要富集在炎症、细胞凋亡和自噬47,159年]。
米的作用6修改也发现fungi-induced炎症。腐皮镰孢霉菌全身的角膜炎增加全球m6的表达水平和METTL3在角膜基质细胞和老鼠,最终激活NF -κB信号通路(160年]。
最近,研究人员表明,METTL3损耗在宿主细胞中同时降低了m6主机和SARS-CoV-2水平。全球hypomethylation SARS-CoV-2增加rig - i和增强先天免疫信号通路和炎症基因的表达同理(161年]。这可能表明SARS-CoV-2经历m6通过修改主机m6机械和调节自己的活动(162年]。
完全,人们普遍认为m6修改在pathogen-induced炎症中扮演重要角色。
7所示。临床治疗潜在的
综上所述,米6有临床治疗炎性疾病的潜在治疗。最近,有研究发现高效的目标化合物,m6一个修改163年- - - - - -165年]。例如,meclofenamic酸(MA)直接确定为特定抑制剂的FTO通过筛选166年]。天然化合物radicicol被证明是一个强有力的FTO抑制剂(167年]。STM2457是高度有效的和选择性first-in-class催化METTL3抑制剂,可减少急性髓系白血病(AML)的增长(164年]。此外,传统药物也被发现是重要的6一个调节器168年- - - - - -171年]。白藜芦醇和姜黄素是天然酚类化合物,提高YTHDF2水平保持肠道粘膜的完整性,具有潜在的治疗炎症性肠病(111年,172年,173年]。茶儿茶素是一种黄酮类,产生很强的抗炎效应主要是通过抑制FTO表达式和增强YTHDF2表达式(174年]。Saikosaponin Bupleuri的提取,还具有抗炎活性,抑制FTO表达式(175年]。随着现代医学的发展,使光敏化化合物被创造性地构造,如笼分子METTL3/14活化剂,photocaging substituent-linked MPCH [176年]。这种药物可以快速发布的外生光和函数体内,它被认为是一个突破6有针对性的药物,虽然它的副作用仍需严格监控。
8。未来前景
最近,许多研究表明,m6与炎症密切相关,因此,可以认为治疗的目标。表观遗传修饰在各种rna, m6在ncRNA可以代表一个更精确的目标比用于传统医学。随着高通量测序技术的发展和MeRIP-seq,用于结合GWAS和SNP分析,它可能会获得更多的生物信息6一个修改。m的综合研究6有利于提高我们的理解炎症。
此外,它是更有效的发展6受体激动剂或抑制剂治疗炎症通过描述m6概要文件在不同的疾病,可以取代一些传统的药物,有着广泛的副作用,如糖皮质激素。总之,米6有潜力成为未来的目标治疗炎症,但仍然需要进一步确认。
缩写
| 米6答: | N6-Methyladenosine |
| 女士: | 多发性硬化症 |
| 名RRMS: | Relapsed-remission多发性硬化症 |
| 项目经理: | 进展型多发性硬化症 |
| 炎症性肠病: | 炎症性肠病 |
| 加州大学: | 溃疡性结肠炎 |
| CD: | 克罗恩氏病 |
| 系统性红斑狼疮: | 系统性红斑狼疮 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| MeRIP-seq: | 甲基化RNA免疫沉淀反应测序 |
| GWAS: | 全基因组关联研究 |
| SNP: | 单核苷酸多态性 |
| LN: | 狼疮肾炎 |
| NPSLE: | 神经精神狼疮 |
| 马: | Meclofenamic酸 |
| AML: | 急性髓系白血病(aml)。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Haojun徐、林仓颉和杨Jinghan负责writing-review和编辑。习Chen Yingyu陈,陈建国,郭Aizhen,胡昌珉一起接受负责项目管理和资金收购。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
我们感谢华中农业大学农业微生物学国家重点实验室提供一个平台来进行这个研究。我们感谢Figdraw (http://www.figdraw.com)的支持。这项研究是由中国国家自然科学基金(号。32273087,31972758,31101874)。这项工作得到了湖北省的关键研究和发展项目(# 2020 bba055)和中国农业研究系统(牛肉/牦牛)财政部和马拉(CARS-37)。