文摘
下腰痛的发生率由腰椎椎间盘变性引起的高,这可能导致丧失工作能力和征收沉重的社会和经济负担。下腰痛的发病机制尚不清楚,也没有有效的治疗方法。随着年龄的增长,晚期糖化终产物中的沉积(年龄)的椎间盘(试管)逐渐增加,加速了糖尿病和high-AGEs饮食,导致纤维环的破坏(AF)、髓核(NP)和软骨终板(CEP)最后椎间盘变性(IDD)。减少年龄在试管的积累和阻塞引起的下游信号的传输对减轻IDD年龄有显著影响。在这次审查中,我们总结的机制年龄诱导IDD和潜在的治疗策略。
1。介绍
腰椎椎间盘退化被认为是下腰痛的主要原因(1]。腰痛是指腰椎的疼痛。如果脊髓或神经根被压缩,不适,如疼痛也可以影响到下肢。在严重的情况下,病人的流动性可能会受损。下腰痛是目前最常见的肌肉骨骼疾病,大约80%的世界人口经历低背部疼痛在在人生的某个阶段2,3),成年人看医生的主要原因4]。据估计,全世界有超过6亿的病人有下腰痛,施加相当大的社会和经济负担(4,5]。因此重要的是要明确椎间盘变性的机制(IDD)和开发有效的治疗方法。
椎间盘(试管)是椎体的纤维软骨组织连接的脊椎和由纤维环(AF)、髓核(NP)和软骨终板(CEP)。试管中扮演一个重要的角色在轴承体运动的影响,吸收冲击,和分发机械载荷沿脊柱(6,7]。环的房颤是由丰富的I型胶原蛋白,这是伤口在NP在一个高度有序的方式。胶原纤维排列在交替角度抵制周向应力的NP在弯曲和扭转身体,防止其侧向位移和崩溃8,9]。NP位于中心的试管和由约80%的水,由于蛋白多糖的渗透梯度。NP还包含一个安排框架由II型胶原蛋白和弹性蛋白纤维结合蛋白聚糖和传输压应力房颤和CEP [8,10]。CEP之间的界面分离试管和相邻椎体,主要由一个透明的透明软骨基质类似于关节软骨(11]。试管是nonvascular组织。运输营养物质和代谢废物取决于CEP的渗透能力。NP的细胞密度很低(~ 3000 /毫米3)[12,13]。试管的灌注不足和低细胞密度使它容易受到伤害,它限制了潜在的修复这些损伤,导致代谢废物积累(14]。
IDD被定义为退行性因素的积累导致不适当的细胞反应,加剧疾病发展并导致损失的生物结构支撑和功能(15]。因素如年龄、吸烟、感染、生物力学异常,和营养不良是涉及IDD [16,17]。IDD,分泌的促炎因子NP和房颤细胞,巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞(18- - - - - -20.)引发的一系列致病反应试管细胞,促进自噬,衰老和细胞凋亡17,21,22]。IDD的特点是生化成分的变化和由此产生的损失的生物力学属性(23,24),导致一系列的脊柱疾病(如椎间盘突出症和脊髓狭窄)。
高级糖化终端产品(年龄)代谢衍生物之间的非酶的反应发生的还原糖,自由胺(主要是蛋白质α- nh2或ε- nh2组)和氨基酸组(从脂质和核酸)[25]。年龄修改蛋白质发生结构性变化由于电荷的变化和交联的形成。这会影响酶活性和功能(26]。因此,形成不可逆转的时代积累的结果,特别是在长寿蛋白质的存在(例如,胶原蛋白、血清白蛋白和透镜水晶)(27),导致组织损伤和退化。年龄与糖尿病(28),心血管疾病(29日),肾脏疾病(30.),神经退行性疾病(27),和一些癌症31日]。在这里,我们审查的角色年龄在IDD,关注的分子机制和治疗的潜力。
2。高级糖化终端产品(年龄)
年龄是一组异构化合物形成的非酶的反应。它们形成的非酶的糖化的自由氨基酸组蛋白质,脂类和核酸,主要通过减少糖和反应性醛(32,33]。时代形成的中间步骤涉及一系列的重排和环化反应(34]。第一个是还原糖和氨基酸组的非酶的反应产生一个不稳定的席夫碱。这个反应是可逆的,直到达到平衡。席夫碱不稳定发生重排,形成一个更稳定的Amadori产品(35]。Amadori产品经过一系列反应,重组,和脱水生产高活性二羰基化合物,如甲基乙二醛(毫克),乙二醛(去),或deoxyglucone (1-deoxyglucone [1-DG]和3-deoxyglucone [3-DG]) (35- - - - - -37]。二羰基化合物的羰基应激是由连续积累(38]。这些二羰基化合物进行氧化、脱水和环合反应形成年龄(27,39,40)(图1)。
年龄可能源自外生的来源,如日常饮食和吸烟。大量的年龄在食品加工生产,特别是烤、油炸、烧烤,和一些在原始动物食品(41,42]。Nɛ-Carboxymethyllysine (CML)、pentosidine methylglyoxal-lysine二聚体(模具),年龄和吡咯烷是常见的食物(43]。年龄与一些与年龄相关的疾病(44]。饮食习惯是一个重要的变量,只有约10%的摄取年龄吸收和分布在组织(45,46]。超过70%的年龄逃脱吸收,因为交联使他们对酶或酸水解47]。吸烟者与不吸烟者相比,血清年龄水平的显著提高(48),和年龄形成从烟草glycotoxins只需要几个小时49]。
年龄是化学改性蛋白质、脂质、核酸和稳定的化学性质。年龄可能施加的影响如下:(1)糖基化的蛋白质作为配体激活细胞膜受体(如愤怒),导致氧化应激和炎症(50];(2)糖基化的蛋白质与其他蛋白质形成交叉连接,改变他们的活动和硬度51];和(3)糖化剂使糖化蛋白,影响其生物功能(32]。年龄也可以传播自由基反应,从而进一步损害蛋白质、脂质、核酸和/或(27]。
20多岁被发现在人类血液,组织,和食物52]。根据它们的化学结构和荧光,他们可以分为四类52):(1)荧光和交联,(2)nonfluorescent non-cross-linked, (3) nonfluorescent蛋白质交联,和(4)荧光non-cross-linked。表列出了几个时代的特点1。
3所示。年龄对试管的影响
3.1。髓核细胞(NP细胞)
NP细胞的主要功能是细胞的NP。年轻的、健康的人类试管包含脊索细胞,它源自胚胎脊索的空泡的细胞,和NP细胞。后者是小球形细胞具有独特的关节软骨细胞表型相似但表达特定的标记(例如,ovos2、CA12 CD24, HIF-1α,细胞角蛋白8/18/19)[53- - - - - -55]。NP的细胞密度很低(~ 3000 /毫米3)[12,13]。NP细胞合成和分泌细胞外基质(ECM)富含蛋白多糖、II型胶原蛋白,透明质酸(HA),维持渗透压,脊柱的生物力学特性,所以也(56]。
年龄积累在试管随着年龄的增加57]。年龄降低的可行性NP细胞通过多种机制,影响其增殖,促进其凋亡[58]。年龄在试管组织的积累影响内质网(ER)体内平衡(59]。ER-phagy是一种选择性自噬。一些ER碎片吞噬通过特定的受体和自噬体运送到溶酶体降解,恢复细胞能量和ER内稳态60]。年龄会引发活性氧的积累(ROS)在NP细胞,激活ER-phagy由FAM134B(哺乳动物ER-phagy受体)。FAM134B减轻活性氧积累的过度表达,细胞凋亡、衰老AGEs-treated NP细胞(59]。ER负责蛋白质合成,成熟,和质量控制。遗传和环境压力影响蛋白质折叠,导致展开/错误折叠蛋白质的积累,即。压力,呃。连续ER应激可以触发细胞自我毁灭(61年,62年]。年龄诱导胞质Ca的持续增加2 +([Ca2 +c)和损耗的ER腔Ca2 +([Ca2 +er)在NP细胞浓度和时间的方式,导致er应激(62年]。年龄改变ER Ca的活动2 +在NP细胞通道,包括1,4,5-triphosphate受体通道(IP3R)和阿诺定受体通道(RyR)和ER Ca2 +再吸收泵,如石棺/内质网2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的)63年- - - - - -65年]。药理ER Ca的封锁2 +释放由Ca2 +拮抗剂能改善Ca2 +不平衡、ER应激和凋亡在NP细胞,减少IDD的进展在活的有机体内(63年]。此外,间充质干细胞液(MSC-exos)可以防止NP细胞的凋亡诱导通过ER应激激活一种蛋白激酶和ERK信号通路63年]。年龄引起ER应激和激活的蛋白质反应(UPR)通过关键的跨膜蛋白在ER (66年,67年]。启动后UPR下游C / EBP同源蛋白质(切)转录激活和控制apoptosis-related基因的表达,从而诱导细胞凋亡在严重的ER应激(68年]。MSC-exos ER应激调节通过调节UPR和切表达(69年]。
因为它是最大的无血管组织,无氧糖酵解是能量代谢的主要途径的试管(14,70年]。NP是缺氧组织由于缺乏血管化(71年),所以NP细胞稳定表达低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)[72年]。HIF-1α与转录辅活化因子,包括p300 / CBP,上调基因如glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH),葡萄糖转运蛋白1(过剩),和GLUT-3,从而推动糖酵解代谢(73年- - - - - -75年]。HIF-1α表达是一种正常的NP细胞生物标志物(72年]。治疗年龄NP细胞受损HIF-1的稳定性α。年龄在治疗后,激活的受体C-kinase 1 (RACK1)与热休克蛋白90(一半)HIF-1绑定α,导致转译后的HIF-1α退化和RACK1-mediated蛋白酶体降解,独立于规范iron-dependent prolyl-hydroxylase域——(博士)介导的降解途径。在常氧条件下,促进HIF-1博士蛋白质α26 s蛋白酶体降解[76年,77年]。HIF-1退化α扰乱了NP细胞的生物学功能和促进国际直拨电话。
试管通过厌氧糖降解生成能量,与线粒体途径无关,但线粒体可能参与NP细胞的代谢过程的自适应变化(78年,79年]。线粒体通路调节细胞凋亡通过线粒体膜透性的变化和释放proapoptotic蛋白(80年]。年龄增加线粒体活性氧的生产,延长线粒体通透性转换孔的激活时间,增加线粒体伯灵顿的水平,减少bcl - 2水平,增加细胞间ROS水平,促进NP细胞的凋亡。这可能涉及到SIRT3 (NAD的功能障碍+端依赖脱乙酰酶的脱乙酰酶活性和维护线粒体氧化还原体内平衡和功能完整性)(58,81年,82年]。上述NP细胞由于年龄的变化可以获救烟酰胺单核苷酸(NMN能否)腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK) /过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂1α(PGC-1α)通路,恢复SIRT3函数(58]。年龄NP细胞的治疗会导致线粒体功能障碍,这可能涉及线粒体质量控制途径(83年];这需要进一步调查。
总之,ER应激/ phagy参与AGEs-induced凋亡和线粒体功能障碍是NP细胞(图2),和表观遗传修饰也可能涉及84年,85年]。因此,几个途径参与AGEs-mediated NP细胞受损。
3.2。ECM代谢
蛋白多糖和II型胶原蛋白是主要的组件的ECM试管,并且维护它的渗透压。事实上,他们的生物力学属性的物质基础是试管(56]。ECM分解代谢和合成代谢的动态平衡健康的试管。然而,在国际国内直拨电话,ECM分解代谢大于合成代谢(86年]。基质金属蛋白酶(MMPs)和disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白图案(ADAMTS)——包括MMP-2 MMP-3, MMP-9, MMP-13 ADAMTS-4, ADAMTS-5-are主要降解酶在NP (87年,88年]。合成和分解代谢的增加下降在ECM降解NP细胞是重要的。年龄积累随着年龄的增加(57),导致试管细胞分解代谢(89年]。
免疫组织化学证实年龄和受体的存在对于高级糖化终端产品(愤怒)退化试管的人类和牛尾。年龄与愤怒和抑制aggrecan分泌,可能与炎症有关的环境(89年,90年]。内生的形成年龄慢慢发生在正常老化和部分是由糖。在糖尿病,血糖将加速累积的年龄的增加(91年]。年龄的积累在NP发起MMP-2表达式ERK信号通路相关的增加和促进ECM分解(88年]。Bromodomain-containing蛋白4 (BRD4)通过MAPK和NF -κB信号并激活自噬通过上调MMP-13糖尿病试管。抑制BRD4阻止ECM降解在糖尿病大鼠(88年]。ADAMTS-5和MMP-13调节糖尿病老鼠,和抗炎(戊聚糖polysulfate)和年龄抑制剂(维生素b6)是有效的92年]。粘多糖(GAG)内容的试管糖尿病大鼠显著下降,这是终板硬化和年龄有关93年]。然而,其降解酶在ECM的表达关系尚不清楚。在试管中,年龄积累主要在长寿蛋白质(如aggrecan和胶原蛋白),这是化学改性,以防止他们的维修和更新57]。结果是upregulation矩阵的分解酶,促进ECM降解,加速长途(图3)。
3.3。纤维环(AF)
15 - 25的房颤是由0.14 - -0.52毫米厚层的纤维束排列在一个十字架94年]。房颤由20%的蛋白多糖和60%的胶原蛋白(95年),主要是I型胶原排列为同心圆。房颤可分为外部房颤,主要由I型胶原纤维抗拉强度高、内部房颤,外部房颤和NP之间的过渡区和低密度和小组织(96年]。房颤细胞mesenchymal-derived长纤维母细胞的特点(97年]。年龄抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的AF (98年]。不仅年龄显著调节proapoptotic伯灵顿房颤和bcl - 2表达下调凋亡的细胞,也促进了细胞色素c的释放(Cyto-c)线粒体和细胞质。这导致激活caspase-9 caspase-3,增加了活性氧(ROS)水平,并降低线粒体膜电位。这些效应逆转的氧化剂,N-acetyl-L-cysteine (NAC) [98年]。因此,线粒体通路参与房颤的age-induced凋亡细胞(图4)。
房颤的胶原纤维排列在交替角度抵制NP的周向应力和防止其侧向位移和崩溃8,9]。动物实验表明,high-AGEs饮食可导致显著年龄积累试管。双光子成像表明,胶原纤维环损伤是增加了high-AGEs饮食,和伤害也显著大于女性比男性(99年]。使用类似的方法的另一项研究表明,饮食年龄增加胶原纤维的破坏和减少总胶原蛋白水平RAGE-dependent方式,这是由分解代谢的过程除了交联(One hundred.]。然而,它是令人费解和有趣,后者研究不是性别基本上相似的研究条件下的依赖。研究人员认为,可能的原因如下:年龄可能涉及年龄与雌激素受体相互作用[99年];当地的年龄对房颤的影响胶原蛋白可能是性别独立,而其他脊髓组织和特点有年龄和sex-dependent效果One hundred.]。年龄对房颤的影响胶原蛋白是否性别依赖的是有争议的,需要进一步研究。总之,时代积累的试管损害AF胶原蛋白,促进胶原降解,因此卷入国际直拨电话。
3.4。软骨终板(CEP)
试管是连接相邻椎体通过软骨终板(cep)上下。试管是最大的无血管组织,其运输营养物质和代谢废物取决于渗透的CEP101年- - - - - -103年]。任何因素影响CEP的渗透可能引发试管,最终IDD。血糖的增加将加速累积的年龄(91年]。在糖尿病小鼠nonobese micro-X-ray计算机断层扫描显示,CEP厚度增加其孔隙度下降了41%和21%。CEP微体系结构的变化与呕吐显著相关内容,氧化应激和愤怒表达增加(93年]。激活的年龄/愤怒轴可能发挥作用在AGEs-mediated CEP硬化症。氧化应激水平增加了AGEs-induced病变在目标站点(例如,NP、房颤和CEP),暗示线粒体通路在致病性的影响。
慢性(18个月断奶)非糖尿病的老鼠high-AGEs饮食开发异位钙化的CEP和NP肥大细胞(COL-X表达的增加)104年]。在尸体标本,异位钙化的CEP试管中发现了不同阶段的退化,并与methylglyoxalhydroimidazolone-1——(MG-H1)阳性细胞。MG-H1也与胶原蛋白10 (COL10)和骨桥蛋白(OPN) [105年]。这其中牵扯到的人年龄在CEP钙化和NP细胞的成骨分化。类似的结果中发现了牛尾和尸体NP细胞,和年龄/愤怒轴可能参与AGEs-induced肥大和NP细胞的成骨分化105年]。因此,愤怒有潜力作为治疗目标。
CEP的主要通道是试管和身体之间的物质交换。CEP钙化导致细胞损失和腔隙梗塞,限制营养物质和代谢废物的扩散14]。这将导致减少葡萄糖浓度和代谢废物在试管的增加14),诱导退行性变化。CEP硬化限制药物和生物制剂进入血液的试管,影响IVD-related疾病。年龄促进CEP增厚、钙化(93年]。减少年龄试管和阻止相关信号通路中的沉积可以改善CEP钙化,减少代谢废物在试管的水平。在一个在体外尸体腰椎CEP的实验中,MMP-8治疗减少了硫酸呕吐和当地的胶原蛋白水平和改变胶原蛋白结构,从而提高小溶质的扩散(376 Da)。此外,MMP-8是负面的影响与年龄相关的内容(106年]。有明显的区别在体外尸体实验和在活的有机体内环境。细胞电活动和组织需要考虑之间的渗透压。
3.5。炎症
痛苦的IDD处于慢性炎症状态,和促炎细胞因子调节IDD症状(107年- - - - - -109年]。年龄、吸烟、感染、生物力学异常,和营养不良可能导致异常试管细胞和细胞因子的生产和分解代谢的因素(17,109年- - - - - -112年]。虽然这些因素的重要性还不清楚,他们减少水试管的t2加权MRI信号,称为黑盘,以及炎症以及突出的NP (109年]。然而,年龄积累也是增加炎症(113年]。年龄积累在试管导致促炎因子TNF的表达——增加α(92年),与椎间盘突出和神经刺激和向内成长114年,115年]。Intradiscal注入小鼠年龄增加IL-23表达和减少抗炎细胞因子il - 10的水平(84年]。这其中牵扯到的年龄发展的intradiscal炎症。高机动组框1 (HMGB1)和il - 1β调节炎症因子的释放的退化试管通过愤怒。因为它是一个multiligand受体(116年),它是不确定的愤怒与年龄有关。细胞因子是重要的球员在IDD [109年),进一步研究应该关注他们的监管IDD的年龄。
3.6。Discogenic和神经根疼痛
Discogenic低背部疼痛和神经根引起的疼痛IDD常见的肌肉骨骼疾病的发病机理不明,没有有效的治疗方法。血清丙酮醛(MG)在腰椎间盘突出症患者(LDH)与疼痛是高于无痛或正常志愿者和与视觉模拟量表评分(117年]。在一个NP移植动物模型,模拟腰椎椎间盘突出增加血清镁水平和背根神经节(DRG),导致机械疼痛和DRG神经元活动增加。这是伴随着乙二醛酶的活性下降1(催化毫克水解)。MG清道夫氨基胍可以减少MG积累的DRG、改善机械疼痛引起的NP植入和增强DRG神经元活动(117年]。同时,激活LDH-induced愤怒/ STAT3通路是关键的持久的疼痛,所以可能是治疗目标(118年]。糖尿病小鼠显示长期神经根疼痛反应行为,可能与长期的炎症和神经再生有关糖尿病条件下(118年]。
年龄累积破坏的正常结构试管(92年),导致椎间盘突出症等疾病。CD68椎间盘突出+中性粒细胞,巨噬细胞和T细胞(CD4细胞+和CD8+)迁移到盘由于灶血管(119年,120年];神经纤维的DRG也入侵试管组织(121年,122年]。试管的刺激神经纤维的组件可能会导致discogenic和/或神经根疼痛。虽然年龄摧毁试管结构的完整性,或许不仅仅是discogenic和神经根疼痛的启动因素,也可能是一个潜在的治疗目标而言,它对DRG的兴奋性的影响。
3.7。椎间盘生物力学
年龄在试管随着年龄的增加逐渐积累。high-AGEs饮食导致年龄积累在试管,试管抗压刚度增加,扭矩范围,和扭矩失败;这些影响在女性更明显,归因于显著增加房颤的年龄交联(98年]。年龄积累也会导致胶原蛋白的破坏,但并不影响其生物力学特性和诱发椎间盘变性(99年]。高脂肪饮食会造成结构性损伤脊柱,和性别不同的损害的程度123年]。因此性别依赖的特点几个因素在脊髓损伤的影响,但机制尚不清楚。
由于高血糖(糖尿病加速年龄积累91年]。在糖尿病小鼠,年龄积累导致盘硬度增加97% (93年]。在尸体标本,年龄试管硬度和AF机械刚度增加,改变的生物力学属性试管(124年]。年龄减少房颤的含水量和NP,力学性能相关的试管,剂量依赖性的方式(125年]。虽然在糖尿病高血糖会导致试管年龄积累和破坏,在糖尿病的早期阶段,尤其是在年轻患者中,高血糖可能会先于年龄和导致试管的结构变化。这些变化可以解释IDD的发展晚期糖尿病患者(126年]。一般而言,随着年龄的增加,年龄在试管内积聚,促进胶原蛋白交联结构变化,降低新陈代谢,分解代谢增加,破坏正常的结构,降低试管的生物力学特性。
4所示。结论和观点
试管的完整性是其生物力学特性的必要基础。任何因素导致结构性变化将干扰试管的正常功能。年龄在试管的积累造成广泛的损害试管的各种结构,包括NP,房颤,CEP,导致发生IDD的基础,成为脊柱退行性疾病,如椎间盘突出和脊髓狭窄。年龄来源于内源性和外源性途径(如日常饮食和吸烟)可以在试管中沉积通过CEP和发挥致病作用通过线粒体途径,途径,AGEs-RAGE轴,等5月试管high-AGEs饮食的影响依赖于性别,和对女性的影响更明显,但它是有争议的。年龄抑制剂治疗有一个相对清晰的影响提高病变。然而,政府必须考虑的路线。体外和体内试验的可操作性是不同的,和口服可能更受欢迎。然而,CEP硬化可能不利于药物的吸收和生物制剂。很少有研究在提高渗透率在终板硬化患者,目前没有有效的治疗方法。有许多因素导致IDD,它目前还不清楚这是相对重要的。 Existing studies show that AGEs have a wide impact on IVD and may be one of the important factors. Although we have a certain understanding of its pathogenic mechanism, there are still few studies on the whole, and some of them are controversial. There may be interference between different mechanisms. The underlying mechanism still needs to be further revealed to find potential molecular targets for effective treatment.
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的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
风光,大学朱Zhaoheng Wang Yingping妈,和黄Liangzeng贡献同样工作,所有作者造成了修订和批准提交的版本。
确认
这项工作是支持的甘肃省卫生行业科研项目(没有。gswsky - 2019 - 48)和甘肃青年科技基金项目、中国(第21号jr11ra198)。