文摘
Andrographolide(穿心莲内酯)、苦二萜内酯中发现穿心莲香(Burm.f)。需要雇,拥有几个生物效应,如抗氧化剂,抗炎,organo-protective效果。科学报告显示,它也有神经保护能力在各种测试系统。本文的目的是合成neuropharmacological穿心莲内酯的性质和突出作用的分子机制,强调这些活动。仔细搜索了在PubMed和谷歌学术搜索数据库中使用特定的关键词。研究结果表明,穿心莲内酯具有神经保护、镇痛和抗疲劳的效果。突出影响是neuro-inflammation表示,脑缺血,老年痴呆症和帕金森疾病,多发性硬化症,脑癌在小鼠和大鼠。此外,穿心莲内酯及其衍生物可以提高记忆和学习能力在实验动物(老鼠)不会导致任何毒性。因此,穿心莲内酯可能是其中一个最有前途的植物性开发新药物的药理学铅化合物。
1。介绍
神经障碍是非常普遍和重要的老年人的健康问题1,2]。炎症中扮演着关键角色在一些神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD)疾病和帕金森病(PD),多发性硬化症(MS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。氧化应激是许多慢性疾病的病理生理学的一个重要因素,如中枢系统疾病或癌症3,4]。因此,人们一直十分重视给神经系统药物的发现和开发从各种来源5,6]。
目前的证据表明,植物是一种很有前途的治疗各种疾病的植物化学物质来源(7- - - - - -9),因此,植物化学物质被认为是最受欢迎的世界各地健康维护的工具(10- - - - - -13]。二萜是明显的在他们的许多有前途的生物活性,包括神经保护能力(14,15]。
Andrographolide(穿心莲内酯,C20.H30.O5;图1),一个二环二萜内酯隔绝穿心莲香(Burm.f)。需要雇(家庭:爵床科),显示不同的生物活性(15- - - - - -18]。
穿心莲内酯具有神经生物学特性,如抗抑郁药(19],anti-Alzheimer [20.,21],anti-Parkinsonism [22),神经保护(23),抗氧化剂(24,抗癌25),和认知改善(26)的影响。它还显示了神经保护效应通过抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和interleukin-1β(il - 1β)生产和小胶质激活27,28]。此外,穿心莲内酯(0.25 8毫克/公斤)被施加疲劳实验动物的活动(29日]。此外,由已发现穿心莲内酯固体脂质纳米粒子改善交通运输工具通过BBB在健康大鼠(30.]。我们没有观察到严重的毒性作用在老鼠身上有两个穿心莲内酯衍生物,3,19-isopropylidenyl 3, 19-dipalmitoyl,高达100毫克/公斤31日]。
从这个意义上讲,目前的审查旨在关注穿心莲内酯的神经生物学效应。
2。搜索策略
搜索做了以下数据库:PubMed / Medline和谷歌学者使用下一个网格术语:“二萜”、“神经保护制剂”,“Andrographolide”、“动物”,“中枢神经系统/药物效应”,“二萜/药理学”、“二萜/治疗用途”、“人类”、“神经保护药物/药理学”,“神经保护药物/治疗使用”。
这项研究是根据研究者的共识声明活跃在民族药物学和特定的输入ConSEFS咨询集团(32),工厂的名称是根据PlantList验证(33]。没有语言的限令,手稿剂量/浓度进行评估,管理路线、测试系统、结果、讨论、结论,并提出了机制的行动。
以下入选标准被认为是:(1)研究开发在体外,体外,或在活的有机体内,人类和他们的组织和细胞(2)穿心莲内酯及其衍生物的研究(3)穿心莲内酯或其导数与其他化合物的共同影响(4)研究有或没有提出的行动机制
经过严格仔细的搜索和分析,38个报告(PubMed: 28日;谷歌学术搜索:10)被包括在内。穿心莲内酯的最重要机制对广告的影响,PD, MS,脑缺血,颅内出血,神经性疼痛,脑瘤,总结在表和抑郁1和图2。
3所示。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的神经生物学作用:分子机制和途径
3.1。Andrographolide和神经退行性疾病
神经退化发生在中枢神经系统和涉及神经结构和功能的丧失,引发的几个因素包括中枢神经系统炎症(34,35]。中枢神经系统变性是进步的慢性神经结构和功能的丧失,导致功能和精神神经系统缺陷(7,13]。
3.1.1。阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,通常有一个缓慢的发展随着时间的推移,逐渐恶化。这是60 - 70%的痴呆症病例的原因(36,37]。
目前的治疗方案不足以有效地防止广告体征和症状(38,39]。许多自然资源被发现在最近的几十年里,可以作为辅助疗法治疗广告。(8,40,41]。
在最近的一些研究中,穿心莲内酯管理局(2和4毫克/公斤i.p)抑制空间学习和记忆功能障碍Octodon八(42,穿心莲内酯的提议机制如下:(1)复苏的学习性能和空间记忆,(2)突触基底传输复苏,(3)突触蛋白的保护,和(4)降低淀粉样β蛋白(Aβ)总成熟和磷酸化τ蛋白(42]。
在另一项研究中,雄烯二酮(2毫克/公斤)被发现通过激活Wnt信号提高学习/记忆。Wnt信号通路,通过基因表达和/或提高葡萄糖代谢活动增强的己糖激酶、磷酸果糖激酶,活化蛋白激酶(AMPK) [20.,43]。
穿心莲内酯也减少了β水平和τ磷酸化和改变淀粉样斑块βPPswe / PS-1双转基因雄性老鼠(26]。因此,穿心莲内酯恢复突触蛋白,增加β连环蛋白水平,减少活性糖原合成酶激酶- (GSK) 3β水平,增加突触传递,并保护长期势差(LTP)同时抑制postsynaptic-density-protein 95 (psd - 95), GluA2, GluN2B,柄减少在海马体(26]。此外,核转录因子的激活红细胞2 -两个相关因素(Nrf2)介导的血红素加氧酶1 (HO)表达式,穿心莲内酯(1 - 10μM)也抑制β在小胶质细胞BV-2 42-overexpression44]。
在人类小神经胶质细胞,穿心莲内酯也抑制核转录因子- (NF)κ易位通过我κB磷酸化调制和减毒β(1-42)诱导小君n端激酶-(物)增殖蛋白激酶(MAPK) overactivation [45]。穿心莲内酯磺酸盐(2.5和5毫克/公斤,5个月)被发现抑制广告通过在APPswe / PSEN线粒体保护Δ9双转基因小鼠有广告(46]。
其他研究叙述,穿心莲内酯治疗在慢性脑灌注不足抑制星形胶质细胞激活支持减少胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的表达,增强脑源性神经营养因子(BDNF)和酪氨酸激酶受体B (TrkB)表达和调节TNF的表达——逆转α,il - 1β,caspase-3。因此,慢性脑低灌注大鼠模型,穿心莲内酯改善受损的空间学习和记忆(47]。
3.1.2。帕金森病
帕金森病(PD)被描述为中脑的逐渐丧失黑质多巴胺能神经元(48,49]。
一些研究人员已经表明,预处理与穿心莲内酯(0.5 - 5μ米)废除了脂多糖(LPS)诱导减少多巴胺(DA)吸收,但未能影响1-methyl-4-phenyl-pyridine——(MPP)诱导DA吸收减少。因此,穿心莲内酯(1 - 5米)降低了酪氨酸羟化酶(TH)免疫反应性的神经元损失和缩短TH-immunoreactive树突(22]。Microglia-derived有毒因素包括促炎介质如活性氧(ROS)、前列腺素E2 (PGE2)、肿瘤坏死因子-α,诱导一氧化氮合成酶(间接宾语),一氧化氮(NO),环氧酶2 (COX2) [50,51]。
焦虑和抑郁障碍是经常与PD(共病52]。因此,小鼠强迫游泳测试执行测量抑郁症状。穿心莲内酯后(5毫克/公斤)治疗,游泳时间明显增强显示抑郁症状的改善53]。耿et al。54)提供的证据表明,穿心莲内酯减毒DA神经元损失,氧化应激,也保留线粒体形态和减少线粒体故障,减少细胞死亡,并抑制1-methyl-4-phenyl-1 GTPase活性,2,3,6-tetrahydropyridine——注射(MPTP药物-)诱导帕金森病。触发PD凋亡也是一个重要因素。
穿心莲内酯减少Ca2 +涌入(55),细胞内活性氧的生产(56)和脂质过氧化作用。此外,穿心莲内酯调控bcl - 2,报价,伯灵顿,和凋亡诱导因子的水平。穿心莲内酯也抑制增殖作用的磷酸化蛋白激酶(p38、细胞外signal-regulated激酶(ERK)c物)[55]。
穿心莲内酯(0.1 -10μ米)被发现减少细胞凋亡和抑制[- 257]也许拮抗剂phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)刺激的活性氧产量(56]。
3.1.3。多发性硬化症
多发性硬化(MS)是一个著名的免疫介导性疾病,绝缘覆盖的脊髓和大脑的神经细胞受损在中枢神经系统58]。女士的发病机理,发现CD4细胞+T-cell-mediated自身免疫女士发病机理是至关重要的,主要是早期疾病的起始(59,60]。辅助1型(Th1)细胞,以干扰素(干扰素),γ生产、调解女士发病机理(61年,62年),但IL-17-expressing辅助细胞(Th17)也参与其中。CD8+,以及CD4细胞+T细胞,也同样immune-stained IL-17和IL-17生产活动领域的病变(女士63年]。
穿心莲内酯抑制树突状细胞能力并生成peptide-major T细胞激活所需组织相容性复合物。在LPS-treated树突细胞,穿心莲内酯减毒的upregulation成熟标记我b、CD40和CD86 (B7.2) [16]。此外,穿心莲内酯也抑制T细胞功能,干扰素-γ,生产[- 257]。这些影响可能导致雄烯二酮的治疗潜力,改善症状女士在自身免疫性脑脊髓炎老鼠通过抑制t细胞活化和抗体反应定向到髓鞘(16]。
3.2。Andrographolide和中风
3.2.1之上。缺血性中风
脑缺血时脑的代谢需求是不满意由于血流量不足48,64年]。这涉及到大脑缺氧导致死亡的脑组织(65年,66年]。脑缺血是morbimortality世界范围内的严重的原因之一。治疗方法对脑缺血/中风是有限的(67年]。
一些研究表明,穿心莲内酯(0.1和1毫克/公斤i.p)降低梗死体积和神经赤字和大幅减少小神经胶质细胞在大脑中动脉闭塞永久- (pMCAO)诱导大鼠模型(27]。另一方面,穿心莲内酯显示MCAO-induced老鼠的神经保护作用,减少炎症模型。穿心莲内酯废除神经炎症标记,如il - 1β和肿瘤坏死因子-α。穿心莲内酯也抑制NF -κB激活(27]。
另一项研究表明,活性氧产量和蛋白质亚硝基化,进气阀打开,gp91phox / NADPH氧化酶2 (NOX2), il - 1β,HIF-1α水平下降了穿心莲内酯(5和10μ克/公斤,注射)在脑缺血大鼠68年]。此外,NOX2和伊诺表达减少损害PI3K /蛋白激酶B - (AKT)依赖NF -κB和HIF-1α激活的脑缺血小鼠(24]。穿心莲内酯在大鼠海马文化,也抑制GSK-3β在non-ATP-competitive substrate-competitive方式(69年]。
在最近的一项研究中,穿心莲内酯(5 - 100μ克/公斤,i.p)增加Wnt /β连环蛋白信号增强的核就证明了这一点β连环蛋白表达和抑制GSK-3β(pSer9) [70年]。
3.2.2。出血性中风
脑出血(我)发生在大脑组织或心室(71年),是一个典型的中枢神经系统健康问题morbimortality率高的世界各地。到目前为止,不存在有效的策略来治疗这种疾病,和近20%的患者达到治疗效果72年]。有几个原因,包括神经炎症和小胶质激活。因此,预防和辅助治疗脑损伤对患者很重要我(23,73年]。
在一些研究中,穿心莲内酯(1和2毫克/公斤)能够减少神经行为损害,大脑中的含水量,减轻神经细胞死亡,变性ICH-induced印度国家银行大鼠(23]。进一步的实验分析表明,穿心莲内酯抑制影响CD11b + CD16 +小神经胶质细胞和减毒TNF -α和il - 6水平的NF -才会安静下来κ我通过反向的磷酸化信号通路κBα和p65我老鼠(23]。此外,在我的大脑,穿心莲内酯减少caspase-1-caspase-recruitment域(ASC)和NLRP3-ASC交互,从而抑制caspase-1 / gasdermin D乳沟和il - 1β生产(23]。此外,穿心莲内酯抑制NF -κB和NLPR3 inflammasome激活通过p65易位大会抑制NLRP3 ASC / caspase-1复杂(23我(后),可以减少印度国家银行15]。
3.3。Andrographolide和神经性疼痛
疼痛感痛觉受器检测到发生在组织损伤(74年]。穿心莲内酯(25、50、100毫克/公斤)是通过减少扭动反射起到镇痛作用明显(75年]。穿心莲内酯及其衍生物14-deoxy-11, 12-didehydroandrographolide、14-acetyl-3 19-isopropylidenyl -和3,19-dipalmitoyl-derivatives(4毫克/公斤)对小鼠热板镇痛效应和翻滚测试(31日]。
穿心莲内酯也明显起到镇痛作用在查尔斯·福斯特男性白化大鼠(76年]。穿心莲内酯(25毫克/ 20毫升)也减毒机械和热痛觉过敏和表达下调P2X7受体的表达。除此之外,穿心莲内酯降低TNF -α和il - 1β表情,il - 10的表达增加,抑制ERK信号通路的激活,也降低了coexpression GFAP和P2X7受体(77年),从而减少艾滋病毒的老鼠模型中神经性疼痛。
3.4。Andrographolide和脑部肿瘤
神经胶质瘤是一种肿瘤发生在大脑的神经胶质细胞或脊柱78年),包括大约30%的脑部肿瘤和80%的恶性脑瘤在中枢神经系统79年]。癌症靶向治疗是治疗肿瘤的一个迅速发展的领域,和天然产品已经成为研究人员的最佳选择([80年),Sharifi-Rad et al ., 2021 b)。
穿心莲内酯显示抗癌潜力在一些癌症细胞类型(25,81年]。穿心莲内酯(15μΜ)诱导细胞死亡的胶质母细胞瘤(C6)细胞通过诱导细胞凋亡ROS-extracellular受体激酶(ERK) p53-caspase 7 -和PARP-pathways鼠标胶质母细胞瘤(C6)细胞。穿心莲内酯会增加细胞凋亡通过磷酸化p53和p53的激活。因为雄烯二酮增加神经细胞p53水平(55),研究结果表明,穿心莲内酯能促进p53蛋白的激活,激活下游的半胱天冬酶7-PARP级联(82年),是由ERK (83年]。在最近的一项研究中,穿心莲内酯加速RSC96细胞增殖(84年]。
3.5。Andrographolide和抑郁
世界上最常见的一种神经障碍是抑郁症85年- - - - - -87年]。以各种症状和体征,抗抑郁药物已经被越来越多地用于抑郁症治疗在日常生活中,但他们的多重副作用和高水平的失败引发了研究者的兴趣找到更有效和安全的治疗策略(88年]。穿心莲内酯(5毫克/公斤)政府可以改善则行为,以及减弱炎性介质和细胞因子的表达,包括不,进气阀打开,cox - 2, il - 1β、il - 6和TNF -αNF -κB信号(p-p65》κBα),NLRP3 inflammasome大会NLRP3、ASC和caspase-1)在前额叶皮层。此外,穿心莲内酯(5毫克/公斤)增加Beclin1表达和废除磷酸化mTORC1 (p-mTOR),揭示自噬活动慢性不可预知的温和应激小鼠的前额叶皮层54]。Beclin1刺激的初始阶段自噬,p-mTOR抑制自噬通过ATG13 ULK1/2磷酸化(89年]。ANDRO-generated自噬可以减弱则症状,抑制炎症,并显示抗抑郁的影响(54]。
在另一项研究在老鼠,穿心莲内酯(20 - 50毫克/公斤)激活海马脑源性神经营养因子系统,因此显示抗抑郁作用[19,90年]。同时,穿心莲内酯抑制长期萧条浓度,显示β连环蛋白积累和减少GSK-3β活动状态(91年- - - - - -93年]。
4所示。结论
穿心莲内酯的抗氧化和抗炎作用和它的一些衍生品是众所周知的。也广泛认识到,物质与这些类型的属性是cytoprotective和可以保护动物的器官。本文给出见解对穿心莲内酯及其衍生物的神经影响几个测试系统。根据这些数据,穿心莲内酯可以被认为是最重要的一个艾植物化学物质,可以被看作是一个辅助治疗神经退行性疾病,如广告、PD,和女士还需要进一步的研究来找到解决方案,比如人们,提高穿心莲内酯的生物利用度,以穿过血脑屏障等制药配方中加入纳米粒子。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
所有作者的工作报告,做出了巨大的贡献,是否在概念、研究设计、执行、数据采集、分析、解释,在所有这些领域,修改或批判性回顾文章,给予最后批准的版本发布,同意在《华尔街日报》的文章已经提交,并确认负责所有方面的工作。
确认
这项工作是支持的CONICYT PIA / APOYO CCTE AFB170007。