氧化医学和细胞寿命

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Exposomic指纹发展的疾病:自由基和Multi-Omics的角色

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体积2021年| 文章的ID9986299| https://doi.org/10.1155/2021/9986299

关键线粒体脂质变化伴随线粒体功能障碍和氧化应激在非酒精性脂肪肝

侬·杜兰,¹ 海洋Coue ,² 米凯尔Croyal,^1、3、4 托马斯Moyon ,² 安吉拉Tesse ,¹ Florian atg ,¹ 岩洞里Ouguerram ,² 和大卫·雅可比 ¹

学术编辑器: Gordana Kocic

收到了 2021年3月07

接受 2021年5月06

发表 2021年6月28日

文摘

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种dysmetabolic肝损伤的严重程度:简单的脂肪堆积(脂肪变性),非酒精性脂肪肝(NASH),肝纤维化。氧化应激被认为是生产肝细胞损伤的一个重要因素与非酒精性脂肪肝进展有关。研究还表明特定的肝脂质积累物种之间的联系,线粒体功能障碍,非酒精性脂肪肝的发展。然而,目前尚不清楚线粒体脂质修饰参与非酒精性脂肪肝进展。了解线粒体脂质之间的关系,通过不同阶段的非酒精性脂肪肝疾病进展,我们在小鼠肝脏表现lipidomic分析西方食源性NAFLD的不同阶段,有或没有肝纤维化。细胞器分离后,我们分别研究了线粒体和肝lipidomes“nonmitochondrial”。我们确定了719种脂质从16脂质家庭。值得注意的是,西方饮食触发线粒体lipidome时间变化,而“nonmitochondrial lipidome表现出小差别水平的肝脂肪变性或纤维化。在线粒体中,lipidome先于肝纤维化的变化。两个关键的磷脂,磷脂酸(PA)和双磷脂酰甘油(CL),显示相反的反应线粒体。 Decrease in CL and increase in PA were concurrent with an increase of coenzyme Q. Electron paramagnetic resonance spectroscopy superoxide spin trapping and Cu^{2 +}测量显示逐步增加肝脏氧化应激。总的来说,这些结果表明线粒体脂质修饰可以作为一个早期事件在线粒体功能障碍和非酒精性脂肪肝进展。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是达到流行病的程度,影响着世界上四分之一的成年人(1]。非酒精性脂肪肝始于细胞的积累脂肪(脂肪变性),发展到肝细胞损伤和炎症(非酒精性脂肪肝(NASH)),在肝纤维化的高潮,肝硬化和肝细胞癌的一个原因2]。当前机械的视图的简单的脂肪变性到纳什提出的发展超过了消除游离脂肪酸在肝细胞的能力有助于lipotoxic物种的形成,内质网(ER)压力,和不适应的反应,线粒体(线粒体功能障碍)3- - - - - -5]。

随着权力的肝细胞,线粒体氧化代谢中发挥重要作用,肝脏的正常功能。在非酒精性脂肪肝的早期阶段,即简单的脂肪变性,线粒体呼吸增加适应较高的底物可用性和ATP需求增加。没有观察到缺陷肝脏线粒体呼吸功能的分离ob / ob小鼠肝脂肪变性(6]。孤立肝线粒体氧化脂肪酸的能力甚至增加ob / ob老鼠(6]。人类使用简单的脂肪变性,肝胰岛素抵抗显示升高线粒体脂肪酸氧化和呼吸功能无创测量时代谢物标签在活的有机体内(7,8),甚至体外线粒体分离后从肝脏活组织检查9]。作为肝细胞储存更多的脂肪,达到完整的存储容量,自由脂肪酸acid-mediated毒性损害线粒体。过渡到纳什,线粒体呼吸减少和活性氧(ROS)增加。肝线粒体功能的适应人类简单的脂肪变性是迷失在肝病(7]。

线粒体膜的脂质成分是至关重要的维持线粒体结构和功能(10]。线粒体磷脂的距离称为心磷脂(CLs)电子传递链(等)提供了所需的亲脂性的环境氧化磷酸化(11]。CLs保持supercomplexes [12)和调节电子从复杂的运输我泛醌,辅酶Q的氧化状态(公鸡)13]。值得注意的是,在非酒精性脂肪肝,CL的变化(14和公鸡15,16)有助于改变呼吸链复合物的活性和氧化应激。积累在非酒精性脂肪肝患者肝CL和公鸡解释为早期的自适应机制来保护线粒体功能(17]。

尽管有这些进展,目前还不清楚是否参与线粒体功能障碍非酒精性脂肪肝进展还是细胞压力或纤维化的结果。越来越多的非酒精性脂肪肝临床前模型评估“组学”特性的基础上,而不是单靠组织学(2]。肝线粒体lipidome访问(18),其生理变化可以评估19]。然而,肝线粒体lipidome改变在非酒精性脂肪肝进展是未知的。我们假设肝线粒体进行特定的改变在非酒精性脂肪肝进化可能是引起线粒体功能障碍的原因。在这方面,我们旨在研究肝脏线粒体lipidome和氧化应激的进化在食源性非酒精性脂肪肝小鼠模型。

2。材料和方法

2.1。动物

当地伦理委员会批准的保健和使用实验动物(支付de la卢瓦尔河,法国,项目APAFIS # 6697,符合欧盟指令2010/63 /)。我们研究有没有雄性C57Bl / 6 j小鼠喂食随意与控制食物的饮食(A04;安全饮食,法国:8.4%的能源来自脂肪,胆固醇)和西方饮食(WD) 8、16、25周。高脂肪饮食相关的WD (U8958v250安全饮食,法国:45%的能源来自脂肪和2%胆固醇)42 g / L果糖在饮用水从安全的饮食(61252)。老鼠住五每笼在12 h: 12 h:黑暗的条件。老鼠被放血在异氟烷麻醉使安乐死。

2.2。肝脂肪变性和纤维化量化

一片肝脏在4%多聚甲醛固定石蜡包埋前24小时。然后,5微米厚的部分是沾hematoxylin-eosin-saffron picrosirius红(他)或0.1%(脂肪变性和纤维化)解决方案。分析了整个染色标本自动阈值技术使用一个算法开发的HIFIH实验室(EA 3859、激怒、法国)如前所述[20.]。

2.3。隔离肝线粒体

对线粒体隔离,差速离心的方法是使用,如前所述[21),小的修改。所有的步骤都在冰或4°C。肝尾状叶(≈100毫克)洗净,切碎用剪刀,和均质Dounce组织磨床在1.5毫升线粒体隔离缓冲区(蔗糖70毫米,210毫米甘露醇,5毫米玫瑰,EGTA 1毫米,和0.2%的脂肪酸BSA, pH值7.2)。在800 g的匀浆是8分钟。上层清液过滤(70μM细胞过滤器)旋转8分钟8.000 g。由此产生的颗粒冲洗和旋转5分钟在8000 g。最后的颗粒mitochondria-enriched分数表示。第一个球是汇集的上层清液最后两个离心使“nonmitochondrial分数。”

2.4。Lipidome分析

2.4.1。准备样品

nonmitochondrial分数被蒸发干燥氮气流。mitochondrial-enriched和nonmitochondrial丸resuspended PBS。样本稀释10毫克/毫升的蛋白质。

2.4.2。不属预定目标的Lipidomic通过质谱分析

油脂与甲醇/氯仿提取方法(18]和MTBE [22)方法。甲醇/氯仿方法,30岁μL“解决方案”中提取混合连续与200年μL甲醇,400μL二氯甲烷,120μL的水。10分钟后在室温下孵化(RT),混合是10分钟10°C, 8000克和370年μL低阶段的抽样。对于MTBE, 50μL(“提取解决方案”是450年先后混合μ冰冷的甲基- L叔二丁醚(MTBE、Biosolve、荷兰),1500年μL的冰冷的甲醇(Biosolve、荷兰),和375年μL的水。混合是离心10分钟在4°C, 10000克和800年μL的上层清液取样。对于这两种方法,样本在氮气流干。终于在150年resuspended样品μL乙腈/异丙醇/水(65/30/5 )对液体chromatography-high-resolution质谱(LC-HRMS)。一个质量控制(QC)是由池20μL。和QC样品分析系统中加载SYNAPT组成的G2,8经Q-TOF质谱仪,配备了一个电喷雾电离(ESI)接口操作在积极的和消极的模式,和一个AQUITY UPLC h级系统(水公司,米尔福德,妈,美国)。5毫升的每个样本随机注入到反相CSH C18 ( ;1.7μ米列(水公司)如前所述23]。数据获取和规范化使用MassLynx和MarkerLynx软件,分别为(4.1版本,水域公司)。

2.4.3。载脂蛋白E (ApoE)测量

ApoE测量了液体chromatography-tandem质谱(质/ MS)如前所述24]。

2.4.4。针对Lipidomic分析

数据点与零值或变异系数被排除在分析之外。使用LipidMaps(脂质标记提取的变量http://www.lipidmaps.org包含参考脂质标准)和一个内部数据库。脂质标记都是检查他们的确切的质荷比( ),他们的元素成分的质量误差±5 ppm,他们的保留时间(±30年代),和他们的分裂模式通过串联质谱(补充表S1)。

2.5。总RNA提取和RT-qPCR

的肝脏(≈50毫克)在750年被均质μL (NucleoZOL (Macherey-Nagel、德国)和旋转5分钟在12000 g。上层清液混合着300年μL RNase-free H₂O,孵化15分钟,15分钟在12000 g。相分离,3.75μL 4-bromoanisole添加到800年μL的上层清液中5分钟。在12000克,旋转10分钟后上层清液与异丙醇混合(1:1, ),孵化10分钟,10分钟12000 g。最后的颗粒与750年被洗两次μL 75%的乙醇和旋转3分钟10000 g。RNA颗粒和resuspended干水。

逆转录(高容量cDNA逆转录装备,应用生物系统公司、钙、美国),我们进行实时定量PCR (qPCR) PowerUp SYBR绿色主人混合(美国应用生物系统公司,CA) 7900 HT快速实时PCR系统(应用生物系统公司、钙、美国)。引物序列补充表中列出S2。信使rna表达水平提出了感兴趣的基因的比例和管家基因(glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH))。

2.6。电子顺磁共振(EPR)

件相同的肝脏叶被用于铜^{2 +}阿,₂^{- - - - - -}女士在微型示波器和半醌自由基检测,5000光谱仪(德国弗赖堡仪器)。

为铜^{2 +}测量,一个苍白的黄褐色乳白色的胶体铁(DETC)₂是通过分别溶解15毫米的Na-DETC FeSO (Sigma-Aldrich)和8毫米₄7小时₂0 (Sigma-Aldrich)在冰冷的Krebs-HEPES缓冲氮气泡沫立即和混合两种解决方案。组织孵化了45分钟在胶体Fe - 37°C (DETC)₂解决方案作为一个旋转的陷阱。然后,样本在液态氮冷冻谱(微波功率:10兆瓦,调幅:1吨,调制频率:100 kHz,扫描时间:150年代,3扫描)。相对应的光谱被用来检测峰值氧化铜矿(铜^{2 +})与DETC [25]。

我们测量啊₂^{- - - - - -}水平组织如前所述[26]。组织孵化了45分钟在37°C包含1-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2 Krebs-HEPES解决方案,2,5,5-tetramethylpyrrolidine (Noxygen而言不啻,500 mM;Denzlingen、德国)作为自旋探针、去铁胺(25毫米,Sigma-Aldrich)和二乙基二硫代氨基甲酸(DETC 5 mM, Sigma-Aldrich)。液态氮的样本进行了分析(微波功率:10兆瓦,调幅:0.4吨,调制频率:100 kHz,扫描时间:60年代,3扫描)。

对于半醌自由基检测,组织在液态氮冷冻和分析(微波功率:10兆瓦,调幅:0.7吨,调制频率:100 kHz,扫描时间:180年代,3扫描)(27]。

信号的振幅峰值量化基线校正后的光谱(ESR工作室软件,弗赖堡仪器,德国)。所有值都表达了在任意单位(a.u。) / CL (a.u)。

2.7。统计分析

首先,无人监督的分析,主成分分析(PCA),进行评估的分离实验。然后,监督偏最小二乘回归分析(PLS-DA)进行最大化群体的歧视。

多元分析都计算在R版本3.6.0 (R开发核心团队,基础统计计算,维也纳,奥地利;http://www.R-project.org),Factominer和请包进行多变量分析。

定量数据取决于饮食组和持续时间的饮食,我们使用一个双向方差分析(方差分析)测试随后Bonferroni事后考验,当方差相等测试失败,双向方差分析与随后的等级测试图基事后测试使用。所有统计分析与GraphPad棱镜实现6和4.0 SigmaStat软件。代表老鼠用于每个时间点的数量和条件; 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。代谢表型出现在西方饮食的老鼠

肥胖小鼠与WD发达,增加肝体重正常体重、肝脂肪变性、反卫星,ALAT和肝纤维化。值得注意的是,纤维化被推迟,只出现在25周而不是脂肪变性,目前从第八周(数字1(一)- - - - - -1 (f))。的关键转录因子mRNA的表达脂质合成、固醇调节元件结合转录因子1 (Srebf1)增加,同时,核受体的过氧物酶体proliferator-activated受体α(Pparα)降低。也增加了炎症通路基因的mRNA水平toll样受体9 (Tlr9识别)和肿瘤坏死因子(Tnf-α与脂肪变性(图)1 (g))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

图1

西方饮食方案下的代谢表型。CD:控制饮食;WD:西方饮食。(一)体重。(b)肝脏重量。(c)肝脂肪变性。(d)肝纤维化。ALAT (e)。(f)反卫星上。(g) mRNA在脂类代谢相关基因的表达(Srebf1,Pparα)和炎症(Tlr9识别,Tnf-α),从左到右。数据表示为 ;双向方差分析与后续Bonferroni事后测试或双向方差分析与等级图基事后测试; , ,和而控制饮食;^{$ $ $} 与周的饮食。老鼠每个时间点和条件。

CL 72: 8和70:7,用作参考CL家族,更比甲醇/氯仿提取使用MTBE方法方法(补充图1a)。因此,我们使用了MTBE的方法。我们证实,饮食类型或持续时间并不影响隔离的过程。基于CL检索,线粒体部分包含线粒体总数的70%以上。基于ApoE内容、胞质污染低于5%(补充图1b)。

3.2。非酒精性脂肪肝肝线粒体Lipidome改变了

完整的原始结果和相应的女士发现脂质物种补充表中给出1。我们确认719 16个不同的脂质家庭的脂质在肝脏样本(图2(一个))。五个家庭(磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE),甘油二酯(DAG)和三酰甘油(标签))代表超过80%的检测脂质物种的数量。对于所有分数,超过90%的脂质物种中发现积极的模式。

(一)

(b)

图2

西方饮食触发时间肝线粒体lipidome的变化。(a)的维恩图719种脂质检测mitochondria-enriched分数和nonmitochondrial分数。分析汇集了所有动物包括在这项研究。单独的物种被分组在16脂质家庭。(b)偏最小二乘回归分析脂质在肝脏。左面板:mitochondria-enriched分数的积极模式(505种脂质,前面板)和消极的模式(53脂质物种,下半部分)。右面板:non-mitochondria分数的积极模式(356种脂质,前面板)和消极的模式(59脂质物种,下半部分)。

PCA歧视CD和WD组和显示随时间进化mitochondria-enriched分数的WD条件(补充图2)。PLS-DA(监督方法,与PCA)歧视的CD和WD组线粒体和nonmitochondrial分数(图2 (b))。值得注意的是,线粒体的分数,PLS-DA显示随时间进化只有WD条件(图2 (b)),在积极的模式。这种模式是在nonmitochondrial分数(图未见2 (b)),这表明WD特别影响线粒体lipidome。

3.3。非酒精性脂肪肝特别减少线粒体心磷脂

我们执行semiquantification脂质家庭确定线粒体脂质在WD(图的进化3)。CLs、PEs和电脑随着时间的推移显著下降,而不是lysophosphatidylcholines (LPC)、脂肪酸(FA),熟练的技艺,和标签增加了。SM和PS下降时间点而神经酰胺(CER)增加在所有时间点。相比之下,磷脂酰肌醇(PI)被WD随时间不变。

图3

非酒精性脂肪肝改变线粒体脂质物种。LC-HRMS semiquantification分析脂质提取mitochondria-enriched分数的肝脏。识别个人的脂质签名后,脂质被分组在家庭通过添加个人峰地区。括号之间的脂质物种的数量表示。峰面积值是任意的。CL:心磷脂;体育:磷脂酰乙醇胺;PC:磷脂酰胆碱;SM:鞘磷脂;PS:磷脂酰丝氨酸; PA: phosphatidic acid; LPE: lysophosphoethanolamine; LPC: lysophosphatidylcholine; CER: ceramide; PI: phosphatidylinositol; FA: fatty acids; DAG: diacylglycerol; TAG: triacylglycerol. (a, b) Data are expressed as ;双向方差分析与后续Bonferroni或双向方差分析与图基进行排名事后测试; , ,和而控制饮食;^美元 , ^{$ $} ,和^{$ $ $} 与周的饮食。老鼠每个时间点和条件。

3.4。肝脂肪变性增加肝脏氧化应激

调查是否线粒体脂质与氧化应激密切相关的变更,我们分析了ROS水平EPR在整个肝脏。免费的铜^{2 +}和O₂^{- - - - - -}在第八周组水平相似。铜^{2 +}(图4(一))和阿₂^{- - - - - -}(图4 (b))增加WD小组周16和25比控制。对啊₂^{- - - - - -}在老鼠,有一个随着时间增加CD 8和每周25之间翻了两番。O的增加₂^{- - - - - -}明显高于在WD的老鼠。

(一)

(b)

图4

西方饮食逐渐增加在肝脏氧化应激。电子顺磁共振应用于一块肝脏的检测(a)铜(铜的氧化状态^{2 +})和(b)过氧化物离子。所有值都表达了在任意单位(a.u。) / a.u。心磷脂。数据表示为 ;双向方差分析(b)随后Bonferroni或双向方差分析在排名(a)图基事后测试; 和而控制饮食;^美元和^{$ $ $} 与周的饮食。老鼠每个时间点和条件。

3.5。肝脂肪变性增加半醌和泛醌在线粒体水平

确定脂肪变性对线粒体功能的后果,我们执行一个semiquantification半醌的EPR和泛醌LC-HRMS(图5)。半醌之间的中间分子完全氧化(辅酶Q)和完全的州(泛醌)辅酶Q和参与调节活性氧产量在电子流量复合物I和II复杂III的等28]。EPR分析显示显著增加后25周的WD半醌(图5(一个))。相比它的中间形式,泛醌大幅增加已经从第八周的WD(图5 (b))。

(一)

(b)

图5

西方饮食增加半醌和泛醌在线粒体水平。(一)半醌EPR谱应用于肝脏。(b)质泛醌semiquantification分析进行肝脏的脂质提取mitochondria-enriched分数。峰面积值是任意的。数据表示为(a, b) ;双向方差分析在等级图基事后测试; , ,和而控制饮食;^{$ $} 和^{$ $ $} 与周的饮食。老鼠每时间点的状态。

4所示。讨论

我们使用小鼠膳食的非酒精性脂肪肝模型首次展示特定的存在肝线粒体进化lipidome在非酒精性脂肪肝进展。最著名的修改是一个渐进的减少CL,体育,电脑和进步提高PA和公鸡(辅酶q和半醌)。这些改变伴随脂肪变性和氧化应激,但肝纤维化之前。

WD诱发脂肪变性的短时间8周(29日]。C57BL / 6小鼠应变迅速发展肝脂肪变性(30.]。然而,进一步的非酒精性脂肪肝与高脂肪饮食不触发阶段(HFD)和果糖饮用水中补充是必要的(31日]。我们不属预定目标的LC-HRMS与Q-TOF质谱仪分析方法确定了719种来自16个不同的脂质家庭。以前lipidomic研究使用LTQ-Orbitrap肝脏线粒体的质谱鉴定217种小鼠喂养2周(19和381种喂养8周大鼠18]。

线粒体膜是由80%的体育和电脑,以及10 - 15%的CL,组件独有线粒体。老鼠的WD 6到24周(45%的脂肪和饮用水中果糖)显示线粒体的改变lipidome与单不饱和脂肪酸(32]。

Dietary-induced肥胖对老鼠的研究显示肝脂质成分的变化,增加标签,FA、LPC的PE(减少33]。CER通常增加,与非酒精性脂肪肝与炎症的致病性34]。DAG [35],CER [36,37],LPC (38,39候选人在NAFLD lipotoxic物种。

我们表明,活性氧的增加与lipidome蚀变有关。活性氧的增加在非酒精性脂肪肝是参与纤维化发展(15]。有趣的是,免费的铜也增加。铜的氧化(铜^{2 +})协助组织氧化损伤通过免费radical-mediated通路(40]。在这种背景下,铜^{2 +}也可能参与CL减少催化分裂了的Atp7b^{- / -}威尔逊氏病的小鼠模型41]。ROS将加重线粒体功能障碍本身有害的脂质和呼吸链复合物(42]。在这里,一个恶性循环发展中活性氧和线粒体lipidome变化是可能的。氧化磷酸化过程的变更是病态的活性氧产量的关键因素28]。线粒体lipidome的修改,此外,在多种因素参与增加脂肪变性,是强调作为一个因素改变的线粒体呼吸链的结构和复杂的我(32]。

磷脂,如体育和CL有特定的角色在呼吸链复合物的组装和活动,特别是复合物III和IV, supercomplex形成(43]。改性膜脂质导致呼吸道复杂蛋白质的缺乏导致氧化应激,线粒体损伤,和胰岛素抵抗44]。在脂肪变性恶化的背景下,我们发现了一个显著增加氧化应激,减少相关CL和体育。变更的可能性是磷脂性质,特别是CL,可能是由于生产过剩的活性氧。这表明了研究线粒体功能异常在非酒精性脂肪肝显示复杂的我和III改变(45和脂肪堆积46]。我们还观察到的减少CL与泛醌的增加有关,这可能反映了呼吸链的改变。CL和泛醌之间的密切联系是为了促进电子运输链的效率(13]。在人类对非酒精性脂肪肝的一项研究中,增加了CL和泛醌被解释为一个补偿机制17),我们的研究结果表明,可能更复杂的关系,根据疾病的阶段。

5。结论

我们的结果显示一个特定的进化肝线粒体lipidome说明了非酒精性脂肪肝自然历史。变化如心磷脂和公鸡抗氧化功能障碍之前纤维化,提高因果关系的可能性与非酒精性脂肪肝进展。这个特定的脂质签名允许识别新脂质候选人在非酒精性脂肪肝的线粒体功能障碍的成因。它可以为协会与氧化应激的研究铺平道路,甚至治疗干预措施推迟线粒体功能障碍。探索特定的线粒体组成改变可能会提供新的干预点治疗非酒精性脂肪肝。

数据可用性

lipidomic数据用于支持本研究的结果中包括文件的补充信息。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

侬·杜兰和海洋Coue贡献同样这项工作。

确认

侬·杜兰INSERM的奖学金和法国支持区域委员会支付de la卢瓦尔河(2017 - 08542)。Florian atg支持奖学金”2018年分配de矫揉造作的陕西林业局另一幅作品《年轻chercheur法语“从法国法语du糖尿病。这项工作是由赠款INSERM ATIP-Avenir (R16067NS-RSE17002NSA)(大卫·雅可比)和法国地区委员会支付de la卢瓦尔河(2017 - 02946/02947)(大卫·雅可比)和Genavie基金会(大卫·雅可比)。所提供的额外的财政支持Biogenouest海盗裤核心设施。我们感谢莱昂内尔Fizanne、朱利安Chaigneau和杰罗姆Boursier (EA 3859、hemodynamique交互,fibrose l 'invasivite tumorale hepatique消化,激怒,法国)帮助组织学研究。

补充材料

补充表1:内部数据库的细节脂质在积极的和消极的模式识别。补充表2:RT-qPCR的引物列表。补充表3:原始质谱数据。理论 ,实验 ,保留时间,生脂质配方,和脂质物种的名字。补充图1:质量控制线粒体的浓缩。补充图2:主成分分析(PCA)的脂质在肝脏。(补充材料)

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