文摘
老化有逐渐丧失的功能增加易受疾病、衰老和死亡。这些过程的机制都与长期失衡破坏和修复。损伤机制包括氧化应激、线粒体功能障碍,chronodisruption,炎症,和端粒磨损,以及遗传和表观遗传变化。一些内源性组织修复机制也减少。这些改变与年龄增长有关的影响整个有机体。最具破坏性的表现包括心血管系统和可能导致致命的心律失常。一起结构改造、电生理和细胞间通信期间改变老化引起心律不齐的事件。尽管知识在心血管系统修复机制,有效的延缓衰老的策略能够减少心律失常的风险仍然失踪。褪黑激素是一种很有前途的治疗候选人由于其多向性的行动。这吲哚胺调节生物钟学和内分泌生理学。 Of relevance, melatonin is an antiaging, antioxidant, antiapoptotic, antiarrhythmic, immunomodulatory, and antiproliferative molecule. This review focuses on the protective effects of melatonin on age-induced cardiac functional and structural alterations, potentially becoming a new fountain of youth for the heart.
1。介绍
心血管疾病是全球死亡的第一原因1,2),与老年人群的优势。许多不同的机制参与心血管疾病和衰老之间的关系,广泛的研究模型探索不同途径开发理解这些过程(3]。死亡的一个重要比例的病人患有心血管疾病与异常心律,所谓的心律失常。不仅在病变的患者还在健康的人群,年龄是一个重要的心律失常的危险因素的发展,导致发病率和死亡率的水平大幅增加(4,5]。由于广泛的心脏结构和功能重建组织老年人心律失常可以相对频繁发生在那些从未开发的任何心脏病。因此,有一个密集的努力理解age-induced心律失常的机制,从分子到器官水平,以及创建新的策略很感兴趣他们的预防老年人也可以改善心脏功能。
尽管存在个体差异和物种由于涉及遗传和环境变化的分子机制,损害引起的氧化应激是衰老过程背后的主要元素之一(6,7]。线粒体已被证明是最重要的一个监管机构的老化(8]。活性氧化物种(ROS)等氧化分子,与受损和年龄相关的心肌,在心脏生理学和病理生理学发挥着重要作用,如心房颤动(房颤)的情况下,最常见的诊断心律失常与老年人发病率特别高(9]。
不同的药物已进行过研究并用于药物治疗改善对抗衰老和心律失常10- - - - - -12]。虽然这些抗心律失常的药物必须小心使用,因为其潜在的副作用,其中一些已报告的积极成果(13- - - - - -15),包括分子的褪黑激素。由于其多效性的行动,褪黑激素仍被视为一个潜在的适合使用心律失常治疗和预防(16,17]。此外,它的抗氧化作用应该被认为是一个重要因素来理解它的好处与老化(18- - - - - -20.]。
在这篇文献回顾中,我们报告的概述在岁心中心律失常及其分子机制。考虑到褪黑激素的多效性的影响,我们我们的兴趣关注这个分子在心脏组织的作用。我们强调潜在的药物对抗氧化应激和抗心律失常的治疗年龄的心,这可能使褪黑激素潜在候选人成为心脏的青春之泉。
2。老化:身体和心脏节律
2.1。老化的心
老化是一个复杂的过程。随着人类的许多功能下降与年龄、疾病的发病率和患病率增加。然而,生活的明显周期推迟结束由于人类的干预措施。改善获得庇护、水和食物出生时的预期寿命在过去的一个世纪已经翻了一倍。尽管差距在社会支持或医疗保健基础不均匀寿命跨国家,老年人的比例一直在增加在全球范围内。这个人口老龄化与日益增长的成本与世界各地的老年人医疗保健(21]。
老化之间的关系和与年龄相关的疾病仍然是有争议的21- - - - - -23]。一些假定这样一个病态和非病理性衰老之间的区别不失效的基本内在的分子机制,可能会共享的两种情况。另一方面,其他人支持衰老和疾病之间有着明显的差别,声称衰老并不是疾病本身,而是导致更高的脆弱性,这意味着不同的分子通路将涉及在每种情况下。对于本文的目的,我们接受衰老的基本机制是长期失衡破坏和修复(24- - - - - -26]。
总的来说,有三大类生物的衰老的机制:(1)不足修复损伤,(2)细胞数量管制,和(3)氧化应激造成的损害27,28]。损伤修复失衡的基础因素的不同物种之间和同一物种不同个体之间的遗传过程和环境变化的影响。
特别是在心血管系统,一个主要的问题在心里是心律失常的一代(29日]。尽管心律失常是最常与心脏疾病有关,他们也可以发生在nondiseased的心,随着年龄的增长发生概率成倍增加。心律失常的心房和心室,如房颤、心房扑动,过早心室收缩,室性心动过速或心室颤动(30.),在老年人患病率增加。伴随老化心脏结构和功能的变化,可能使老年人心脏心律不齐的风险增加已报告主要在动物模型中由于困难在评估老化的影响独立于疾病在人类的心。
2.2。结构、电气和自主心的变化
2.2.1。结构和自主的变化
心脏经历age-induced结构性变化。不同的研究已经证实,心房重构与大的心房大小和体积(31日]。在心室结构重构与左心室肥大有关增加壁厚[相关32]。也有一个心脏的心肌细胞坏死和凋亡细胞死亡与年龄(33]。细胞衰老的机制尚未完全了解的老化。有证据表明对房颤之间的联系和衰老标记的存在,其中一个被p16 (p16INK4a2、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)参与炎症。重要的是,老化的特征是明显增加纤维化由于越来越多的心脏成纤维细胞(34,35),细胞外基质的细胞主要负责生产的组件(比如胶原蛋白(36和蛋白聚糖37]。这些变化都伴随着改变相邻细胞之间的细胞间耦合,缝隙连接介导的变化分布和联接蛋白表达(38]。
老化是另外与自主神经系统(ANS)的变化,调节身体内部器官的活动像心脏,以及心脏自主刺激反应(39,40]。俺们的交感神经分支,减少对交感神经刺激响应性老年心房和心室岁已经证明,尽管一些研究认为发生这种情况通过不同的机制。而在老年人心房参与机制可能与降低了β肾上腺素的反应,在心室岁可能与神经变性(41,42]。其他研究已经描述了,年龄改变心脏肾上腺素的反应,是age-induced变化相关的密度的减少β-adrenoceptors和减少营地与异常G蛋白激酶活性。虽然这些变化之间的不同组织和物种之间43),心脏的能力妥善应对自主刺激通常记录减少了老化(44]。减少β肾上腺素能受体反应和受体密度已确定在老化的心肌43,45,46),生产减少加剧了营地。尚不完全清楚受损cAMP-dependent缓慢调节延迟整流钾电流(IKs次方)47)和l型钙电流(ICa-L) [48)转化为改变老年人的复极化储备。另一方面,减少老化的研究一直致力于调查影响心脏副交感神经刺激反应(49,50]。然而,现有研究表明减少副交感神经调节随着年龄的增长伴随着钝化反应心脏副交感撤军(51]。心房毒蕈碱的2型受体的密度和功能被认为随着年龄的增长而下降(42]。此外,一些研究专门报道时代如何改变的反应心脏组织之间的交互交感神经和副交感神经刺激,显示的作用β肾上腺素的刺激来对抗胆碱能作用下降老心房,这可能增加心律失常易感性(52]。
aged-induced结构重构和年龄的自主刺激受损的心,一起电气改造部分中描述2.2.2,所有有助于减少心脏适应性反应和心律失常的风险增加。
2.2.2。电生理变化
心脏收缩是由生物电子触发信号,称为动作电位(AP)。美联社的内部之间的电位差和细胞外空间,涉及到复杂的跨膜蛋白的打开和关闭称为离子通道,其他分子。美联社的一代和传播都是关键,以确保适当的心脏电功能导致最优心输出量(53,54]。
衰老与卓越的电变化导致心房和心室的重塑组织(55,56]。在心房心肌,矛盾的结果描述了年龄对离子电流的影响,一些研究表明有关钠电流的变化和其他研究显示无显著改变这些电流随着年龄的57,58]。随着年龄的增加和减少钾钙电流从老年心房细胞中观察到的动物。心室心肌,减少钾电流以及延迟失活和/或增加钙电流的大小,伴随着调整钙循环,已被证明有助于延长美联社与年龄(59,60]。
除了装修导致延迟和受损心脏冲动传导由于联接蛋白减少43 (Cx43)表达与衰老5,61年,62年),还有在窦房结电生理改变涉及抑郁症的活动,从而提高启动心脏电脉冲的其他细胞(63年]。动物研究表明,减少表达钾/钠hyperpolarization-activated循环nucleotide-gated通道2,ICa-L电流、衣架钙电流和电压门控钾(Kv)通道(Kv1.5渠道)也可以扮演一个角色64年- - - - - -66年]。
因此,与年龄有关的离子通道重构不同的心脏地区涉及到几个家庭的离子通道,改变和影响美联社(67年,68年]。这些渠道可能是潜在的目标来帮助维持心脏功能在岁的心56]。
2.3。机制在岁心中心律失常
尽管证据表明心脏衰老与心律失常发展增强的倾向,提高知识的机制与衰老增强的心律失常的发生率仍然是必要的。新的药理方法选择性目标所涉及的分子途径age-induced改变增加心律不齐的风险可能有助于预防心血管疾病和延缓与年龄相关的生理过程。
Age-induced主要离子电流的变化导致AP干扰,加上其他元素结构,电气、和自主装修的心,可以增加心律不齐的风险(69年,70年]。特别是增加的活动/钙换热器(NCX)可能引起钙超载,从而引发心律失常(71年]。ICa-L NCX的表达增加,延迟失活,降低一起SERCA的表达和相关蛋白质钙处理,所有导致受损的钙稳态和提供老年人心肌活动增加的触发机制(72年- - - - - -76年]。此外,纤维化积累和缝隙连接分布和联接蛋白表达的变化与衰老导致心脏慢传导组织,从而增加心律失常倾向(77年- - - - - -82年]。
功能障碍或心肌细胞的衰老已经观察到岁的心,与衰老心肌细胞表现出DNA损伤反应,内质网应激、线粒体功能障碍,收缩功能障碍,肥厚性增长,senescence-associated分泌表型(83年]。细胞衰老导致的损失函数和心脏组织的再生能力,虽然一个人的环境决定的程度可以是一个主要因素与衰老机体的功能下降,这些变化和基因组的损伤可诱导炎症,促进上述不良改造(84年,85年]。
氧化应激是一种主要的破坏过程潜在的老化。事实上,增加活性氧的生产已经被证明是一些描述age-induced心脏重构(图的元素1)。信号通路由ROS调节心脏的发展和成熟以及钙处理,兴奋收缩偶联,血管张力(86年,87年]。过多的活性氧产量可以增加阈值触发心脏保护,与描述结构,自主,以及电气改造,可以帮助解释损伤发病率的增加和随之而来的心律失常与老化倾向增加5),进一步描述的部分3。
3所示。心律失常的氧化机理和抗氧化剂抗心律失常的治疗
接触不同类型的损害随时间是高度个人特定的部分解释个体差异之间的老化速率(88年,89年]。许多因素导致衰老的身体,特别是心脏的,包括遗传学、表观遗传学、饮食、吸烟、体育活动,甚至机会(90年- - - - - -92年),在这里,我们将专注于氧化应激之间的关系和age-induced心律失常,我们将修改抗氧化治疗可以提供抗心律失常的好处。
3.1。氧化应激在老化心脏和心律不齐的风险的关系
虽然负责衰老和重塑的机制在心肌细胞和年龄的心还没有完全理解,线粒体已成为中央监管机构的衰老过程8,86年]。在老年人心肌线粒体功能受损各级包括活性氧的形成、动力学和代谢。ROS一起,被认为是衰老的主要决定因素之一(93年- - - - - -95年),超氧化物阴离子,氢氧自由基和过氧化氢与重要作用实际上是至关重要的分子通过各种信号通路(心脏生理学和病理生理学96年]。
氧化应激可以作为中介的房颤,高浓度的活性氧有与它(97年,98年),氧化应激和房颤是常见的在心里。prooxidant基因过表达和许多抗氧化基因表达下调在房颤。此外,衍生品的活性氧化代谢物和比率减少谷胱甘肽和半胱氨酸的氧化表现出高水平在房颤病人的血液99年]。ROS促进心室性心律失常,尤其是年龄和高血压老鼠的心脏,潜在机制涉及早期afterdepolarizations[的代One hundred.]。
ROS的各种可能的方法来促进心律失常中发展,改变离子电流已经被发现是一个重要因素7,101年- - - - - -103年]。离子改变由于ROS升高已经观察到的钠钾atp酶(Na / K-ATPase)泵、NCX, K+和钠+渠道(104年,105年]。此外,活性氧引起的心律失常的分子机制可能与过氧化氢(H2O2),导致氧化应激的主要因素,产生复杂的心脏的影响,可能涉及改变钙稳态(106年]。此外,有证据表明如何ROS可能作用于ICa-L电流产生泄漏的Ca2 +从肌浆网(SR)。此外,ROS降低峰值电流和钠SERCA-mediated SR Ca2 +吸收。ROS atp敏感性钾通道参与抑制(107年)和瞬时外向钾电流的减少(Ito) (108年)等(109年]。所有这些机制与细胞内钙的增加有关2 +水平,美联社延长,减少传导速度,便利化的触发活动和再入。同时,失调的l型钙通道和晚期钠的增加+目前可能导致心律失常(110年- - - - - -112年]。减少总Na+ROS升高引起的电流可能导致减少传导速度,并提供一个衬底对再入113年]。
的氧化应激导致离子通道的改变,心律失常,其潜在贡献损害细胞间通讯已经另外描述,与老化和各种病理状态。这种效应可能导致导电性能的变化。具体来说,ROS水平升高降低Cx43的表达和分布,缝隙连接通道的重要组成部分在心室和心房中的一个最重要的连接素(7,114年,115年]。这种损害传导通过缝隙连接和可能促进心律失常(116年,117年]。同时,活性氧自由基的影响心脏结构通过促进高水平的纤维化可能妨碍正常传播美联社的心。这种效果是由于心脏成纤维细胞的增殖转化生长因子β1的高水平(TGF -β1)增加活性氧引起的生产(118年]。
的基础上描述了心律失常机制支撑氧化应激作为一个关键因素,进一步研究深入研究这些不同的路线可以帮助识别分子可以作为治疗靶点为氧化应激在老人的心里抗心律失常的好处。
3.2。氧化应激的标记:在抗心律失常的治疗作用
增加血清标记物的氧化应激可能是一个重要的指南在选择那些最有可能响应抗氧化治疗和可能受益于其可能的抗心律失常的影响(99年,119年]。研究探索新颖的分子机制ROS-induced心律失常导致的发现新的潜在抗心律失常的目标。
中提到的潜在机制,被认为是目标对通过氧化应激治疗心律失常,其中一个是心脏钠离子通道的异常剪接mRNA在心力衰竭。这是一个可能的机制减少钠电流范围与心脏性猝死,这表明该处理的中断可能会降低心律不齐的风险(113年,120年]。此外,钙2 +/ calmodulin-dependent激酶2 (CaMKII)可以激活ROS及其激活可能介导的几个报道ROS-induced arrhythmogenic效应(121年- - - - - -123年]。最近几项研究已经描述之间的联系使用CaMKII抑制剂和含有儿茶酚胺的多态室性心动过速的改善,有助于抑制无节奏的表型(124年]。作为额外的机制,可以代表一个潜在来源的新抗心律失常的目标,值得一提的是氧化应激的影响的活动增加阿诺定受体(RyRs)。蛋白激酶hyperphosphorylates心脏RyRs,结果老Ca的失调2 +在失败的心引发泄漏的钙,会引发致命性室性心律失常(10,125年- - - - - -132年]。
然而,ROS拾荒者的角色是受到活性氧自由基的能力与其他分子反应。一般的食腐动物通常可以中和一个或几个形式的ROS,但是其他形式的ROS仍然施加proarrhythmic的影响。临床试验表明使用一般抗氧化剂并没有预期的治疗结果。一个更有效的抗氧化治疗方法针对活性氧的来源可能更有利。在心脏来源的活性氧、线粒体和NADPH氧化酶似乎有前途的治疗房颤的管理目标,一种常见的心律失常在老年133年,134年]。因为线粒体发挥核心作用在ROS-induced活性氧释放,mitochondria-targeted抗氧化治疗可能是最有效的抗氧化剂治疗慢性房颤的管理(86年,135年- - - - - -137年]。
老化的自由基理论属性老化过程的积累造成的损害自由基物种。在不同物种参与衰老,我们应该提到一些抗氧化剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、金属硫蛋白(138年]。节4,我们将关注褪黑素的作用作为一种潜在的抗氧化剂防止衰老的分子。
4所示。褪黑激素是一个潜在的抗心律失常的治疗衰老
4.1。褪黑激素和心脏活动
即使在人类是需要进一步的研究,褪黑激素作为一个关键分子出现在心脏衰老。褪黑激素是一种两亲的多效性的分子,能够作用于多个目标在不同级别和细胞的位置(139年,140年]。褪黑激素在1950年代首次被发现Lerner et al。141年),它被认为是分子,因为它增加了水平在夜间在大多数动物物种。主要由松果体分泌褪黑激素(142年),其生产被认为是遵循一种有节奏的模式,使其分子参与生物每年季节性和节律的生物143年]。
褪黑激素在睡眠周期的双重作用。这个分子能够乘火车和转变的昼夜节律(chronobiotic函数),此外,发挥其作用在睡觉过程中,通过“催眠”功能帮助通过增加体内平衡驱动睡觉(144年]。在松果体、生产和释放褪黑激素遵循一个明确的生理模式,在峰值水平的合成在夜间(145年]。褪黑素已被报道在各种动物物种有心血管作用[146年]。事实上,增加褪黑激素在夜间与良好的心血管功能在不同的生物体。减少褪黑素水平相关疾病,老化,chronodisruption。
褪黑素具有明显的抗氧化功能,减缓衰老,和扩展了预期寿命,帮助推迟或避免不同衰老相关疾病(147年,148年]。这些过程的分子机制还没有完全阐明。褪黑素的作用作为一个心血管分子被建议的途径与心脏的抗氧化作用[149年]。然而,其他离子通道相互作用以及相关机制的积极影响线粒体定义其心血管行动。褪黑激素作用通过其受体的表达了整个身体,包括心脏组织(18]。这个分子在心脏组织的多效性的行动使褪黑素在预防治疗一个有趣的代理,尤其是与心律失常的关系。自1998年通过谭等人[150年),我们对褪黑素的理解作为一个抗心律失常的分子已明显增加,成为一个重要的和有前途的心血管分子的心。心律失常发生率已经记录在夜间时间减少,当褪黑激素水平增加30 - 70倍。特别是,危及生命的心律失常(室性心动过速、心室颤动和心脏性猝死)更有可能发生在早晨醒来后,当褪黑激素水平较低,甚至检测不到。
总之,褪黑激素行动提出了不同的机制涉及受体激活离子通道调制,改善线粒体功能、抗氧化作用等。基于这些机制及其影响衰老过程,褪黑素被认为是抗衰老的关键元素通过一些途径(图2)。
4.2。褪黑素受体
褪黑激素受体具有广泛的位置。他们可以在细胞内的不同区域,找到相关的质膜位置与褪黑素分子的相互作用。可以发现褪黑素受体在神经系统等多个系统和器官,肾脏、肝脏、肠道、前列腺、子宫、皮肤、眼睛,以及心脏和心血管系统(151年]。这些受体,名叫MT1和是,也称为Mel1a Mel1b,发挥他们的作用在褪黑激素行动后生物通过细胞膜相互作用和途径涉及G蛋白(152年]。这褪黑激素与其受体交互水平的质膜发生分子之间的亲和力高的褪黑激素( )和每个MT1是(153年,154年]。
关于褪黑素受体的结构,是可以开发他们的角色和MT1单体和二聚体。的MT1为形式的3到4倍的比例高于是为和MT1 /异质二聚体。此外,有一个MT3受体,称为醌还原酶2,具有亲和力的摩尔范围(155年]。是抑制腺苷酸和MT1 cyclase-protein激酶A-CREB信号在靶细胞百日咳toxin-sensitive Gα我,β,γ和toxin-insensitive《Gq》,β,γ蛋白质(151年,156年]。MT1受体也增加增殖的磷酸化蛋白激酶(MAPK)和细胞外signal-regulated激酶1/2 1/2 (ERK)和增加钾电导通过整流(Kir3.x)渠道。对钾离子通道的影响可能是自Kir3相关心脏电生理学。x频道是心肌细胞中高度表达,通常与乙酰胆碱和腺苷膜受体(157年]。是褪黑素受体的情况下,其激活抑制forskolin-stimulated营地生产和cGMP形成,激活蛋白激酶C (PKC)在神经系统,并减少calcium-dependent视网膜多巴胺的释放。本机功能MT1 /是在鼠标杆光感受器调解褪黑素的形成,增强暗的光灵敏度通过磷脂酶C和PKC途径(158年]。不同的药物如Luzindole受体阻滞剂,一个重要的角色在心脏组织。Luzindole和4 p-pdot竞争性块MT1褪黑素受体(浓度高于300海里)和逆受体激动剂在系统结构上活跃MT1受体(148年- - - - - -155年,159年]。
褪黑激素能调节的钙含量由于其与细胞内钙调蛋白等蛋白质,calreticulin或微管蛋白(160年),所有这些通路可能与褪黑激素的作用在心血管系统直接或间接地(161年]。特别是,褪黑素的分子的作用线粒体通路被描述。褪黑素提供了一种有效的防止mitochondrial-mediated病变,发挥重要作用的生物能源生产(162年]。
4.3。褪黑素抗氧化的影响
缺乏从线粒体电子传递链生成活性氧和活性氮物种(ROS / RNS) (163年- - - - - -167年]。氧化应激减少呼吸系统复杂的活动,损害电子传递系统,打开线粒体渗透性转换孔导致细胞死亡(165年- - - - - -169年]。通过线粒体褪黑激素具有抗氧化作用,改善和保护的良好功能配合物我和III和预防的线粒体通透性转换孔(170年- - - - - -173年]。此外,褪黑素可以防止NADPH氧化酶的活性高,可与生产氧化物种除了线粒体,视为在氧化磷酸化(氧化物种的主要来源18,164年,174年]。
减少心脏的线粒体损伤可能与负调节血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)褪黑激素(13]。此外,sirtuin-1和sirtuin-3下游介质的褪黑激素的护心的行为。Sirtuin-3是一个家庭成员,主要位于线粒体和防止炎症和氧化应激相关疾病。褪黑激素提升sirtuin-3刺激超氧化物歧化酶活性,抑制线粒体氧化应激,通过sirtuin-1 sirtuin-3,它还可以防止isoproterenol-induced线粒体损伤(175年]。
前面描述的途径后,褪黑素被描述作为一种强抗氧化剂产生影响,与效力10倍维生素E (176年),对氧化物种相互作用有重要作用。自由基和nonradical活性物种已记录的一个主要分子参与衰老过程,和褪黑激素可以发挥作用163年,177年]。氧化还原生物学是研究ROS, RNS和活性硫物种以及它们在几个分子和组织的损伤作用。在生理条件下,ROS / RNS作为细胞内第二信使调节信号转导途径(164年]。一个好的平衡生产和自由基的清除是保持适当的浓度的关键这一物种的生物,从而避免损失。褪黑素可能起到至关重要的作用在保留这样一个良好的平衡。然而,当氧化剂高于健康水平,增加氧化应激和代表一个严重的风险发生的分子完整性的脂质,蛋白质和DNA。不同的分子,包括褪黑素,可以中和活性物种的食腐动物分子,产生一种化学物质的方式抵消氧化应激。特别是,和交互作用与线粒体可能是一个不错的战略点,因为这细胞器被认为是氧化的主要来源。然而,如前所述,还有许多其他途径发现,创建其他氧化剂物种,NADPH氧化酶等都源于不同的系统以外的线粒体。
可以区分不同类型的抗氧化剂的(1)非酶的(褪黑激素、维生素、谷胱甘肽)和(2)的酶(SOD、过氧化氢酶、硫氧还蛋白,谷胱甘肽过氧化物酶)。值得提及的是褪黑素分子比谷胱甘肽5倍更有效,例如[167年,178年]。褪黑激素刺激抗氧化酶作用于细胞膜,细胞质、核受体(178年,179年]。褪黑素低浓度增加SOD的表达式或活动,过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(178年,180年]。此外,褪黑素可以防止氧化应激。亲电芳香吲哚环的褪黑激素减少和维修自由基作为电子供体。一个分子的褪黑激素可以中和10有毒试剂,包括活性氧,RNS和其他自由基。此外,一些代谢物褪黑激素时形成中和有害试剂也抗氧化剂,这表明一连串的反应增加褪黑素的功效。作为一个高度亲脂性的和亲水性化合物,褪黑激素跨越所有形态障碍和行为不仅在每一个细胞,还在每个亚细胞的隔间。此外,褪黑激素增加维生素E的功效,维生素C,谷胱甘肽。因此,消除自由基可以通过细胞内进行相互作用独立于任何受体(18]。
自氧化反应和自由基不断产生褪黑激素的生产通过人类寿命下降,外源性褪黑素可用于改善健康的老龄化,减少自由基损伤。
4.4。心血管效应的褪黑激素
褪黑素对健康的有益作用、疾病和衰老已经得到许多体内动物实验的支持。特别是,褪黑素的摄入量的潜力改善心脏功能,减少氧化应激已经证明(181年]。褪黑激素的抗心律失常的影响首先归因于其显著的抗氧化性能。褪黑激素是后来认为是适合心血管疾病和衰老由于其作用调制电生理学性质从细胞组织水平,氧化应激的关系,及其重要的行动修复和控制昼夜节律(182年]。损失的昼夜节律受褪黑激素诱发心脏心律失常,尤其是室性心动过速,由于传导障碍和复极化的变化(15]。因为在寿命(褪黑激素水平逐渐下降171年,183年],褪黑激素在老化可能导致损失逐渐倾向增加高血压和心律失常(18]。
褪黑素已被证明有心血管的作用,包括抗心律失常的作用,通过不同的途径。褪黑素可防止肾损害和arrhythmogenic心肌重构在单侧输尿管梗阻由于减少氧化应激,纤维化,减少细胞凋亡与AT1 Hsp70-VDR增加(13]。其他研究褪黑激素的合成报道低水平和低水平循环这个分子在冠心病患者以及患者的高血压和心力衰竭(184年- - - - - -190年]。心脏事件,如心律失常(191年)和其他(192年),更有可能发生在早晨当褪黑激素水平被认为是较低的(193年]。这个证据支持至关重要的内源性褪黑素在心血管疾病中的作用[194年]。褪黑激素可以具有一个相关的凋亡效应恢复Nrf2抗氧化能力(分子的一个主要负责检测氧化应激损伤),这种方式改善线粒体超微结构改变老化(195年]。此外,心脏保护褪黑素对氧化应激和心律失常可以被广泛解释为调制离子通道,美联社和Cx43表达(196年- - - - - -198年]。
开放Kir3褪黑激素的作用。x频道可以解释其膜电位的控制(199年]。在神经系统中,褪黑素的作用通过Kir.3x渠道和昼夜节律有关200年]。事实上,可以看到影响生理睡眠调节通过gaba ergic神经元的抑制褪黑激素的外侧下丘脑(清醒至关重要的函数)通过Kir3.1 / Kir3.2通道和通过MT1受体(199年]。这种交互通过hyperpolarization-activated循环nucleotide-gated渠道(MT1受体灭活201年]。由于其重要的作用在神经系统中,吉珥渠道也可以参与心率降低由自主神经系统的副交感神经分支(202年]。
对钠离子通道(Na+末),氧化应激可以增加钠电流直接Na+通道修改,延长美联社和促进代arrhythmogenic触发称为早期afterdepolarizations (EADs) [203年- - - - - -205年]。的钙通道(Ca2 +),一个氧化还原调控可以通过阿诺定受体,心肌细胞动作电位发生IP3受体和ICa-L [105年,206年]。不同的物种如ROS和RNS影响l型钙2 +通道Cav1.2通过半胱氨酸残基,可以改变分子的胞内钙水平2 +或修改特定的信号分子在平滑肌207年]。据报道如何低亲和力褪黑激素之间的相互作用和钙调蛋白对抗Ca的绑定2 +,参与其抗氧化作用和在电生理信号208年- - - - - -211年]。此外,褪黑激素强烈增加ICa-L小鸡心脏膜(212年),会使电压特异性钙通道在大鼠心脏213年]。
电压门控钾(Kv)通道导致心肌复极化敏感氧化应激(135年,214年]。特别是,次磺酸,保守的半胱氨酸残基Kv1.5渠道,能在长时间的氧化应激诱发心律失常(18,214年,215年]。褪黑素的作用可能取决于时间和剂量的政府,碰巧通过接触某些渠道如Kv1.3在心肌细胞(淋巴细胞或其他机制216年]。褪黑素的作用存在剂量依赖的相关性的一个例子是通过线粒体途径诱导的交互。褪黑激素的预防措施渗透过渡孔在这个通道被描述为其神经保护作用的一个重要组成部分(217年]。它的作用与线粒体功能障碍被描述在心肌组织(170年- - - - - -173年]。然而,效果在心肌组织atp敏感性钾通道开放在高浓度的褪黑激素可以proarrhythmic [218年,219年]。
上的重要作用的褪黑激素的调制器离子通道特性,它也一个至关重要的和积极的影响在心脏传导组织由于其与Cx43互动,最丰富的联接蛋白在心脏220年]。联接蛋白蛋白质组装成细胞间缝隙连接通道。最大的连接素积累发生在专业结构的心肌细胞称为插入光盘。横向边界缝隙连接细胞通常显示变量数量的根据年龄和疾病。褪黑激素受体激活已被证明能够防止低potassium-induced心室纤维性颤动通过缩短美联社,保护心室电激活,防止急性Cx43分布的变化(221年]。褪黑素已被证明,以防止心肌异常产生结构性变化和修改联接蛋白定位和改善心脏传导198年]。此外,褪黑素已被证明能够防止心律失常通过增加心肌Cx43 PKC在高血压大鼠(198年]。
尽管大多数研究褪黑激素行动在关注其抗心律失常的保护与它的抗氧化性(222年- - - - - -228年),新的抗心律失常的效果与其他心脏氧化stress-independent行动相关属性,如心室激活(197年),从而打开了研究路线附加属性的有前途的治疗剂。一些研究已经证实,褪黑激素的抗心律失常的作用在孤立的雌性老鼠的心管理不断从舞台上出现心肌缺血前(196年]。同时,褪黑素减少心律失常时再灌注期间管理。具体来说,褪黑素显示有一个保护行动当为孤立的高血压大鼠的心14]。这些动物NADPH氧化酶的表现得更为活跃,这是产生自由基的主要系统之一,而且,因此,更高水平的氧化应激,参与早期和延迟的一代afterdepolarizations [229年]。褪黑素在急性管理低灌注降低心室纤维性颤动的发生率和提高钾的恢复窦性心律。保护被激活介导的褪黑激素受体和预防脱磷酸作用和Cx43的偏侧性221年]。
4.5。药理学考虑关于褪黑激素
褪黑素是一种安全分子没有严重副作用在浓度范围广泛的口服或静脉注射时(230年- - - - - -234年]。用于抗心律失常的目的,应该考虑两种主要的方法:首先,急性管理上下文中的高proarrhythmic条件或治疗的心律失常,第二,慢性病预防的情况下增加心律失常的风险。
静脉注射褪黑素的生物利用度是100%丸后政府和衰变biexponentially半衰期为2分钟,20分钟内(235年]。口服达到峰浓度与生物利用度约45分钟从3到33%,根据不同的报告。由于水电,亲脂性的属性,褪黑激素可以很容易地到达细胞膜和细胞器内。因此,潜在的急性场景中作为抗心律失常的行为显然是可用的。然而,仍然是主要的证据基础(14,198年,221年,229年,236年]。在缺血/再灌注,同时静脉内和政府一直被证明是电生理安全。配方的褪黑激素在聚乙二醇或生理盐水从14岁到50毫克剂量并不影响心肌的电生理反应缺血/再灌注条件下(237年,238年]。不幸的是,临床研究未能证明褪黑素的保护作用与梗塞大小。研究没有设计评估严重再灌注心律失常持续室性心动过速、心室颤动。
急性心脏场景中口服剂量范围从3毫克到25毫克,显示一个安全的电生理概要尽管混合心脏保护的结果。保守的方法3毫克的褪黑素,开始主要经皮冠状动脉介入后的晚上,继续每天在住院治疗期间,对酶心肌梗塞大小不同的结果(239年]。预处理与褪黑激素在五天前冠状动脉旁路移植手术减少心肌损伤、心率、氧化应激、炎症标志物相比安慰剂(240年]。另一方面,25 mg褪黑激素管理12周后急性冠脉综合征可能加重内皮功能障碍(241年]。有趣的是,50毫克的心脏保护患者接受静脉注射和10毫克口服显示腹主动脉瘤修复,减少风险的心血管病发病率的25%,包括术后心房纤颤(242年]。
安全的一些研究显示,缺乏褪黑素在慢性的严重的副作用和持续管理(243年- - - - - -245年]。关于心律失常,一份报告的两个病人频繁过早心室收缩声称心律不齐的事件解决后停止褪黑激素1毫克的安眠药[246年]。另一方面,一些研究验证了褪黑素安全性在长期的监督副作用评价。没有进行前瞻性临床研究评估褪黑素作为抗心律失常的。一些临床前研究假设褪黑激素作为预防剂对室性心律失常(13,15,197年,198年,247年,248年]。褪黑激素的proarrhythmic和抗心律失常的效果值得进一步转化和临床研究。
5。预防观点:青春之泉的心
我们给褪黑激素和积极影响的概述我们的注意力集中在其作为未来可能的治疗旨在减少心律失常的风险岁的心。如本文所述,伴随老化的结构和功能重建增加对心房和心室心律失常在人类和动物模型。氧化应激与衰老的增加与年龄有关的重塑中起着重要作用。当抗氧化防御系统,减少老化,无法对抗氧化应激水平升高,心律失常可以有更高的概率。在此基础上,我们把这里的总结各种各样的积极作用的褪黑激素。这个分子可能是一个新钥匙寻找青春之泉对不良老年性心脏重构(图3)。一些药物已经被描述为小说,潜在的抗心律失常的药物主要为老年人房颤的管理。然而,更多的研究将导致新策略在老年人预防或治疗心律失常,包括室性心律失常。
先前的研究描述了褪黑素的保护作用对自噬和凋亡心肌细胞通过调节线粒体解偶联蛋白2 (UCP2),生产一种机制防止脂多糖(LPS) [249年]。然而,褪黑素的保护机制远远超出这一行动,涉及不同的角色在神经系统250年- - - - - -252年),心肌重构(17和抗氧化性能162年),所有这些因素通常参与其受体介导行动与抗心律失常的属性。这科褪黑激素分子变成一个值得进一步探索在临床应用中使用。高架在心脏传导和美联社复极化异构性问题,这可能发生在与衰老和其他心脏疾病,可以减少褪黑激素通过其行动心肌Cx43的调制(198年)和离子通道,改善心肌细胞生理、和APs的生成和传导,最终防止arrhythmogenesis [18,56]。
此外,褪黑素同步中央还外围振荡器像心脏,允许时间组织生物功能的昼夜节律和提高个人适应内部和外部环境,因此工作作为一个良好的抗老化剂(182年]。此外,许多研究已经证实抗心律失常的保护相关的褪黑激素,其卓越的抗氧化特性的生化反应时间和剂量依赖性。这些事实为例,研究高血压老鼠的心脏,它有更高的NADPH氧化酶的活性与氧化应激和现在心律不齐的风险高,表明褪黑激素治疗有积极的效果,避免心律失常持续室性心动过速或心室颤动(18,198年,229年]。
基于主要的褪黑激素的数量和多样性的好处,还有一个角度测量褪黑激素不仅作为失败的可能的治疗心血管疾病,也作为生物标志物检测,控制,和后续的某些障碍。褪黑素可能成为必不可少的临床预防和治疗应用于新生儿,成人和儿童,根据其生理调节作用[182年]。然而,考虑是至关重要的,它的作用可以时间,以避免可能的副作用存在剂量依赖的相关性(246年,253年]。此外,考虑到松果体产生褪黑激素的能力受损老化期间,晚上和血液中褪黑素含量逐渐减少,褪黑素的潜在用途的早期生物标志物指示性不良age-induced重构与心律不齐的风险预期183年]。
列表中潜在的抗心律失常的分子和基于抗氧化作用和多效性的影响褪黑激素的生物,它被描述为一个潜在的抗氧化剂在心脏组织目标(226年]。褪黑激素浓度及其相关的影响可以从一个人到另一个高度变化以及与衰老或慢性疾病。在众多影响,褪黑激素已显示出重要的作用作为脂质过氧化作用的抑制剂。由于这种效果,褪黑激素起着至关重要的作用在稳定细胞和细胞器膜,保护他们的最终目标。此外,褪黑素可以作为直接的自由基清除剂,也间接的抗氧化剂。此外,其代谢物是有效的清除活性氧和活性氮物种。褪黑激素也起到了有效的行动相关的线粒体稳态(165年]。基于细胞能量损伤、细胞凋亡和生产过剩的活性氧致病机制老化褪黑素可能在抵消有害的衰老起到至关重要的作用[135年,137年),影响心血管系统,特别是考虑到它的抗氧化作用。总之,褪黑激素是一种分子代表一个新的目标需要进一步进行临床试验扩大其应用程序超出了睡眠问题或几个已经探索了障碍。剂量反应关系未来的研究将是至关重要的扩展使用褪黑激素在临床实践中,对治疗和预防,尤其是心律失常的岁的心。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作得到了以下资助:一个由欧洲心脏病学会ESC研究拨款,ERC-StG 638284年由欧洲研究委员会资助,项目pid2019 - 105674 - rb - i00由Ministerio de Ciencia e Innovacion(西班牙),并参照群体T39-20R和项目LMP124-18由“德阿拉贡和菲德尔2014 - 2020年“欧洲建筑从阿拉贡。”